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Fisiopatología de la
Diabetes
INDIRA CARREÓN SOLANO
Insulina
FISIOLOGÍA
Islotes de Langerhans
Secreción de insulina
La insulina es sintetizada en el RER
Se traslada al aparato de Golgi en donde se forman los granulos B
Fusión de los granulos con la membrana celular
Liberación de insulina por exocitosis
Atraviesa MB y el endotelio fenestrado del capilar
Ingreso a la corriente sanguinea
secretagogos
Amiloide
V1/2=6min
Receptor de insulina
La insulina se une a la subunidad alfa
Autofosforilacion de la subunidad beta
Se activa la enzima tirocina
Fosforilacion de las enzimas que participan en el
metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas
Los transportadores de glucosa se desplazan a la
membrana celular
Transporte de glucosa a través de la
membrana celular
Proteínas de membrana
Transportadores de glucosa acoplados a sodio (SGLT)
Proteínas facilitadoras del transporte de glucosa (GLUT)
SGLT  se expresan en epitelios que se encargan de absorber y reabsorber
nutrientes
SGLT 1-3 Diferencias
1. Afinidad por la glucosa y el sodio
2. Grado de inhibición frente a la florizina
3. Capacidad para transportar glucosa o galactosa
4. Ubicación tisular
SGLT 1 SGLT 2 SGLT 3
Transporta 2 Na x 1
glucosa
Se expresa en i.delgado y
nefrona proximal
Transporta 1 Na x 1
Glucosa
Se expresa en riñon
Transporta 2 Na x 1
glucosa
Fisiopatología de la diabetes
Fisiopatología de la diabetes
GLUT
Fisiopatología de la diabetes
Transportadores
de glucosa
Fisiopatología de la diabetes
Fisiopatología de la diabetes
Fases de secreción de insulina por cel β
Secreción de
insulina fisiologica
Secreción basal
Pulsatil c/- min y
90-150min
0.75-1.5 U/hra
Secreción
estimulada
Hasta 6U/hra
50% insulina en 24 hrs
Secreción estimulada
La primera fase o FASETEMPRANA
• se inicia al primer minuto posterior a la estimulación por glucosa
• su pico máximo es entre 3 a 5 minutos
• tiene una duración máxima de 10 minutos
• representa la insulina almacenada en los gránulos de la célula beta.
La segunda fase o FASETARDÍA
• inicia en forma lenta (a los 10 minutos)
• duración de 4 horas (o mientras persista la hiperglucemia)
• producción continua en forma de meseta con descenso lento
• representa la insulina de nueva síntesis y producció.
Fisiopatología de la diabetes
Si el período de ayuno se prolonga, la insulinemia
desciende aun más, permitiendo la lipólisis en el
adipocito y cetogénesis en el hígado.
inhibir la
producción
hepática de
glucosa
minimizar las
excursiones
glucémicas
posprandiales.
Principales acciones de la insulina
Rápidas (segundos)
• Transporte aumentado de glucosa,AA y K+
Intermedias (minutos)
• Estimulación de la síntesis proteica
• Activacion de la glucógeno sintasa y enzimas de la glucolisis
• Inhibición de las fosforilasas y enzimas gluconeogenicas
Retardadas (horas)
• Incremento del ARNm para enzimas lipogénicas
Efectos específicos de la insulina
Teido adiposo
Incrementa la entrada de glucosa
Aumenta la síntesis de fosfatos de glicerol
Aumenta el deposito de grasas comoTG
(lipogenesis)
Activa la lipoproteinlipasa
Inhibe la lipasa sensible a hormonas (se
inhibe la lipolisis)
Aumenta la captación de K+
Músculo
Aumenta la entrada de glucosa
Aumenta la glucogénesis
Aumento de la síntesis proteica
Higado
Aumenta la glucogénesis
Aumento de la lipogenesis
Disminución de la cetogenesis
Cipriani-Thorne, E., & Quintanilla, A. (2010). Diabetes mellitus tipo 2 y resistencia a la insulina. Revista Medica Herediana, 21(3), 160-171.
Arranz Calzado, C., González Suárez, R. M., Álvarez Álvarez, A., Rodríguez Pendás, B., & Reyes Durán, A. (2010). Criterios de referencia para los
indicadores de secreción de insulina y de los parámetros lipídicos en una población mixta hospitalaria. Revista Cubana de Endocrinología, 21(1), 1-12.
Fisiopatología de la diabetes
Glucagón
Holst, J. J. (2007). The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiological
reviews, 87(4), 1409-1439.
Glucagón
Hormona de estrés
Estimula procesos catabólicos e inhibe anabólicos
Efecto hiperglucemiante en hígado  Glucogenolitico
Activación de la glucógeno fosforilasa e inactivación de la glucógeno sintassa
Desactiva piruvato kinasa | piruvato  fosfenolpiruvato  Inhibición glucolisis
Estimula captación aa  ^^Producción de glucosa
Efecto cetogenico
Holst, J. J. (2007). The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiological reviews, 87(4), 1409-1439.
Efectos
• Induce catabolismo del glucógeno hepático
• Induce aumento de gluconeogénesis  cetogenesisMetabólicos
• Efecto beta: Inotropico y cronotropico positivo
• Estimulo similar beta adrenérgicoCardiacos
• Relajación intestinal agudaMúsculo liso
• Induca aumento de catecolaminas
• Induce liberación de insulinaOtros
Holst, J. J. (2007). The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiological reviews, 87(4), 1409-1439.
Holst, J. J. (2007). The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiological reviews, 87(4), 1409-1439.
Glucógeno
Generalidades
Forma de almacenamiento de glucosa fácilmente movilizable
Se moviliza cuando surge una necesidad: actividad muscular, entre comidas
Se almacena principalmente: Hígado y musculo esquelético
Suministra glucosa para la actividad muscular vigorosa
Hígado: aprox. Un 7-10%
de su peso (100-150 g) en
adultos.
Músculo: aprox. 1% de su
masa
Holst, J. J. (2007). The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiological
reviews, 87(4), 1409-1439.
Fisiopatología de la diabetes
2 ATP
2 NADH
2Piruvatos
4 ATP
2 GTP
2 NADH
1 GlucosaPérdida
Glucogenogenesis
Holst, J. J. (2007). The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiological reviews, 87(4), 1409-
1439.
Holst, J. J. (2007). The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiological reviews, 87(4), 1409-1439.
Fisiopatología de la diabetes
Diabetes
DM1
DM2
GESTACIONAL
OTRAS
Polis –uria, fagia y dipsia-
Glucemia sobrepasa el nivel renal de eliminación
Condiciona eliminación de glucosa por la orina
 poliuria
Pérdida de agua
 Polidipsia
Utilización insuficiente de glucosa por los tejidos
Se consumen reservas lipídicas y proteicas
 Polifagia
Neoglucogenia
Utilización de proteínas
tisulares e ingeridas
• Blance nitrogenado
negativo
• Debilitamiento muscular,
asteniam fatiga
Diabetes mellitus tipo 1
DEFINICION
“ La diabetes 1 es el resultado de un largo
proceso inmunológico que determina la
destrucción selectiva de las células beta
pancreáticas,
en individuos genéticamente predispuestos”
Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
McCarty & Zimmet. 1994
Pacientes(millones)
0
50
100
150
200
250
1994 2000 2010
Tipo 1 Tipo 2
DIABETES MELLITUSTIPO - 1
Trastorno metabólico caracterizado por:
destrucción selectiva de las células Beta
en sujetos genéticamente predispuestos
deficiencia absoluta de insulina
tendencia a la cetoacidosis
necesidad de tratamiento con insulina para vivir
(insulinodependientes)
Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
DM autoinmune:
con marcadores positivos en 85-95%
se asocia con antígenos HLA
= DR3 -DR4 -DQA - DBQ
1. . antic. anti-islotes (ICA)
2. . antic. anti-decarboxilasa del ac. Glutámico (anti GAD)
3. . antic. anti-tirosina fosfatasas (IA2 e IA2 β)
4. . antic. anti-insulina (IAA)
DM Idiopática:
igual comportamiento metabólico,
pero no asociación con marcadores de autoinmunidad
ni de HLA
Clasificación
Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
Herencia:
• Susceptibilidad genética
• Antígenos HLA
DIABETES tipo- 1
Factores ambientales
gatillantes:
endógenos ó exógenos
+
Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
Factores ambientales en DM-1
• Coxsackie B4
• Rubeóla Congénita
• Citomegalovirus
Infecciones
Virales
Aspectos nutricionales
PéptidoABBOS presente en albúmina de leche de vaca. Con > título de Ac anti
BSA
• falta de contacto con patógenos
en infancia
• Aumento de enfermedades
autoinmunes en animales
Teoría
de la
Higiene
• Tasa de crecimiento acelerado en < 3 años con > crecimiento y
obeso
• Mayor requerimiento de insulina generaría
Apoptosis de célula B
Hipótesis
aceleradora
Stress
Yeung, W. C. G., Rawlinson, W. D., & Craig, M. E. (2011). Enterovirus infection and type 1 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of
observational molecular studies. Bmj, 342.
HERENCIA CONCORDANCIA 50%
EN GEMELOS HOMOCIGOTOS
Regiones cromosomales asociadas a genes de susceptibilidad DM1
 Los más importantes son los locus IDDM1 correspondientes a antígenos del complejo mayor de
histocompatibilidad (HLA), responsables de:
- la respuesta inmunológica
- la presentación antigénica
Los genes predisponentes están localizados en HLA : DQ y DR
Los antígenos de superficie DR3 y DR4 se presentan en
- mas del 90% de los DM-1 caucásicos
- 40% de población sana
 otro importante locus de susceptibilidad es el IDMM2
El alelo I en VNTR confiere protección a la enfermedad, en cambio el
alelo III si se hereda por línea paterna tiene una fuerte predisposición a DM-1
Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
1. Susceptibilidad genética
2. Factor gatillante ambiental
3. Actividad autoinmune
4. Pérdida de masa de células beta
5. Diabetes inicial
Insulinopenia severa DM tipo 1
Evolución Natural
Se presenta la enfermedad cuando
el 90% de las células beta han sido destruidas
Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
EVOLUCION NATURAL DE DIABETES - 1
Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
Predisposición Genética
Genes ligados al locus HLA
Respuesta Inmune a
células beta normales o alteradas
Ataque Autoinmune
DESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA
Diabetes del Tipo I
Factores Ambientales
Infección Viral
y/o
Daño directo a células beta
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1
Mecanismo destrucción
de las células beta
Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed.
Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
Combinación
susceptible
Combinación
susceptible (>)
Combinación
protectora
Modelo auto-inmunológico basado en la expresión en la superficie de la célula Beta de la
molécula HLA-DQ, cuyas cadenas alfa y beta se pueden unir al autoantígeno para ser
presentada al linfocitoT, al activarse da la respuesta inmune
diabetogénico
Diabetes mellitus 2
Fisiopatología de la diabetes
Fisiopatología de la diabetes
Fisiopatología de la diabetes
Fisiopatología de la diabetes
Microvasculatura
• Oftalmopatía
• Nefropatía
• Neuropatía
Macrovasculatura
• Ateroesclerosis de
medianos vasos
Fisiopatología de la diabetes
Fisiopatología de la diabetes
Fisiopatología de la diabetes
Fisiopatología de la diabetes
Fisiopatología de la diabetes
Fisiopatología de la diabetes
Fisiopatología de la diabetes
Octeto
ominoso
2008
1) serán requeridos múltiples medicamentos utilizados en combinación
para corregir los múltiples defectos patofisiológicos
2) el tratamiento deberá ser basado en revertir las anormalidades
patogénicas conocidas y no simplemente en reducir la hemoglobina
glucosilada (hemoglobinaA1c, HbA1c, A1C, Hb1c o HbA1c)
3) la terapia debe comenzar temprano para prevenir/hacer más lenta
la falla progresiva de las células β ya establecida en los sujetos con
IGT.
Tx en relación
dieta y ejercicio
• Metformina
(que mejora la sensibilidad a la insulina y tiene efectos antiaterogénicos)
• tiazolidinediona
que mejora la sensibilidad a la insulina, preserva la función de las células β y ejerce efectos
antiaterogénicos
• Exenatida
preserva la función de las células β y promueve la pérdida de peso
Fisiopatología de la diabetes
Fisiopatología de la diabetes
Fisiopatología de la diabetes
Fisiopatología de la diabetes
Resistencia a la
insulina
translocación del
substrato receptor
de insulina 1 a MP
Activación
Fisiopatología de la diabetes
Fisiopatología de la diabetes
Fisiopatología de la diabetes
Hígado
Cerebro 50%
utilización de
glucosa basal
Demanda cubierta
primariamente por
producción de
glucosa en hígado
<Riñones Ayuno nocturno
Individuos sanos
Glucosa
2mg/Kg/min
Higado
Individuos
diabéticos
2.5mg/kg/min
Humano 80 kg 25-
30g extra de
glucosa c/noche
presencia de niveles de
insulina plasmática en ayuno
que están incrementados 2.5-
3 veces
resistencia severa al efecto supresor de insulina en HGP
Higado
El incremento en HGP basal se explica enteramente por un incremento en la gluconeogénesis
niveles incrementados de glucagón en circulación y mejor sensibilidad hepática al glucagón
lipotoxicidad que lleva a un incremento en la expresión y an; ctividad de fosfoenolpiruvato-
carboxiquinasa y piruvato-carboxilasa, las enzimas limitantes de tasa en la gluconeogénesis
glucotoxicidad que lleva a un incremento en la expresión y actividad de glucosa-6-fosfatasa, la
enzima limitante de tasa para la salida de glucosa del hígado
Músculo
los individuos diabéticos delgados son severamente resistentes a la insulina
la resistencia muscular a la insulina 85%-90% del deterioro en la disposición corporal total de glucosa en
los sujetos diabéticos tipo 2
deterioro en el transporte y fosforilación de glucosa
reducción en la síntesis de glucógeno
disminución en la oxidación de glucosa
Defectos en el sistema de transducción de señal de insulina
Obesidad
Se asocia con una dismiución del 29% en la secreción de insulina
Tolerancia a la glucosa permanece normal
Incremento compensatorio en la secreción de insulina
Eventualmente desarrollaron intolerancia a la glucosa por la reducción
adicional del 28% en la sensibilidad a insulina
Microbiota
Estilo alimentario consumo de fibra, presencia de azucares, cereales y grasas saturadas
Dif Obesos y delgados
Firmicutes y bacteroidetes +predominantes
Inflamación
Resistencia
periférica de
insulina
Deposición
incrementada de
grasa corporal y
visceral
Exceso de peso
Microbiota
Produce moléculas pro-inflamatorias
Lipopolisacaridos y peptidoglicanos
Pueden producir afecciones en el metabolismo del anfitrion
“La cx metabolica influye en la comunicación
metabolica microbiota-host”
Fisiopatología de la diabetes
La disminución en la tolerancia a la
glucosa está asociada con una
marcada disminución en la
secreción de insulina sin cambio
adicional en la sensibilidad a la
insulina.
el estándar dorado para medir la
función de la célula β es la secreción
de insulina / resistencia a la insulina
((∆I/∆G)/IR), o el llamado índice de
disposición
Glucosa en plasma a las 2 horas Post IO
<140mg/dlTolerancia normal
180-199 mg/dl pérdida de 80-85% de su función de cél. B
>riesgo de complicaciones microvasculares
Test de tolerancia oral a la glucosa
Patogenesis de la falla
en cel. β
Edad
Incidencia de
diabetes se aumenta
con la edad
Falla progresiva de
las células B
pancreaticas
Genes
Disfunción cel. B
 familiar
Suceptibilidad en
el cromosoma 12
Factor de
transcripción
TCF72L aleloT
Secreción
deteriorada de
insulina
Sensibilidad
reducida al
péptido tipo
glucagón
TCF7L2  Involucrado en
señalización Wnt  regulación en
proliferación de cel B  secreción
de insulina
Resistencia a la insulina
Incremento en demada cel B p/ hipersecretar insulina
Falla progresiva de cel.B
Lipotoxicidad  Hígado  Exceso en la deposición de grasa  ceramida, diacilglicerol
 secreción deteriorada de insulina - falla en cel B
Secreción de amiloide  insulina 1:1  falla progresiva de cel B
Glucotoxicidad
Niveles elevados
crónicamente
Exposición crónica
deteriora deteriora
secreción de insulina
Concentración diaria
aumenta 16mg/dl
Inhibición de la
secreción de insulina
pancreatica estimulada
por glucosa
el control glicémico estricto es esencial no solo
para prevenir las complicaciones
microvasculares de la diabetes sino también
para revertir el efecto glucotóxico de la
hiperglucemia crónica en las células β, así como
en la resistencia a la insulina hepática y en
músculo.
Luego de la infusión de somatostatina, los niveles plasmáticos
de glucagón disminuyen un 44% en asociación con una
disminución del 58% en el HGP basal.
Polipeptido amiloide de la isleta
humana (IAPP)
Hipersecreción IAPP y deposición de amiloide pancreática
cuando el área amiloide relativa de las isletas pancreáticas se
incrementó de < 5.5% a > 51%, hubo una disminución
progresiva en el registro de HOMA-β
TZDs/metformina/perdida de peso Mejoran sensibilidad a
insulina  “preserva función de cel. B en cierto grado a largo
plazo”
Índice HOMA
Modelo homeostático de evaluación de la
resistencia en insulina
Cerebro
◦ Hiperinsuliemia  apetito
◦ Obesos y diabéticos
◦ Ingesta aumentada de alimentos
◦ 2 áreas hipotalámicas con inhibición consistente
◦ Hipotalamo posterior superior e inferior
◦ retraso en al tiempo tomado para alcanzar la
máxima respuesta inhibidora
◦ Cerebro resisrente a insulina
Incretinas
Incretinas
Las incretinas son una serie de hormonas que se producen en el intestino en
respuesta a la ingesta de alimentos.
Las dos incretinas principales son el polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y el
péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1)
En la diabetes tipo 2, hay una deficiencia
de GLP-1 y resistencia a la acción de GIP
los niveles plasmáticos de GIP están
elevados. aunque los niveles de insulina
plasmáticos en circulación son
reducidos
Secreción GLP 1 por cel. L del intestino  deficiente
Secreción GIP por células K intestino proximal  incrementada
Resisencia al efecto estimulador de GIP en la secreción de insulina
GLP 1
Inhibidor
secreción
glucagón
deficiente respuesta de GLP-1 contribuye a la elevación
paradójica en la secreción plasmática de glucagón y a la
supresión deteriorada de HGP
Como la deficiencia de GLP-1 ocurre temprano en la historia natural de la diabetes tipo 2, la
terapia de reemplazo de GLP-1 en una elección lógica para restaurar la respuesta deficiencia de
insulina, que es característica de la condición diabética.
Adipocito
Lipotoxicidad
Niveles elevados de
acidos grasos libres
Deterioran secreción
de insulina
Lipotoxicidad
48 Hrs individuos
predispuestos
Rosiglitazona
Agonista del receptor
PPARr
Evitalos efectos
deteriorantes
Pérdida de peso y
TZDs prevenir
lipotoxicidad y
preservación de cel. B
1) las células grasas son resistentes al efecto antilipolítico de la
insulina (^concentración plasmática de acidos grasos libres)
2) niveles crónicamente elevados de acidos grasos libres en el
plasma estimulan gluconeogénesis
3)Células grasas disfuncionales producen adipocinas 
inductoras de resistencia a la insulina, inflamatorias,
aterosclerosis
4) adipocitos hipertróficos son resistentes a la insulina y
capacidad disminuida para almacenar grasas
Capacidad de
almacenamien
to del
adipocito es
excedida
Lipidos
rebosan hacia
musculo,
hígado y
células B
Causa resistencia
a la insulina en
musculo, hígado
y deterioro en la
secreción de
insulina
Pueden rebosar
lípidos hacia
células lisas
vasculares de las
arterias
Aceleración de
ateroesclerosis
Efecto antilipolitico de la insulina
Deteriorado en sujetos delgados diabéticos 2 y obesos no diabéticos
Habilidad para suprimir concentración plasmática de acidos grasos deteriorado
A.grasos
A-coAs
grasos
diacilglicerol
ceramida
TG
Los acil-CoA grasos inhibir la
señalización de insulina
pioglitazona
fosforilación oxidante mitocondrial
Hemoglobina
glucosilada
Neuropeptidos
Neuropeptido Y
El neuropéptidoY es un
neurotrasmisor de 36
aminoácidos localizado en el
hipotálamo, especialmente en el
núcleo arcuato, recibe este
nombre por tener un residuo
terminal de tirosina
Este neuropéptido también se
localiza en células propias del
duodeno y el colon.
La síntesis y liberación del
neuropéptidoY es estimulada
por la insulina y los
glucocorticoides, e inhibida por
la leptina y los estrógenos.
Neuropeptido Y
Estimula la ingesta de
nutrientes (con alto contenido
energético, ricos en
carbohidratos y grasas).
Antagonista de la leptina.
Estimula la secreción de
insulina.
Estimula la actividad
lipoproteinlipasa del tejido
adiposo
Su exceso a nivel hipotalámico
condiciona hiperfagia,
hiperinsulinemia, resistencia
del tejido muscular a la
insulina, disminución del
consumo energético.
Potente actividad
vasoconstrictora.
Es liberado por los nervios
esplénicos y modifica la
liberación de noradrenalina y
acetilcolina in vitro.
(facilita el anabolismo
y la repleción de los
depósitos energéticos
de glucógeno
hepático y muscular, y
de triglicéridos en el
adiposito).
Leptina
El nombre de leptina deriva de la raíz griega leptos que significa delgado, lo que se debe a su evidente
función en el control del peso corporal mediante la regulación del apetito.
La leptina a nivel del estómago es liberada por las células principales y por gránulos de una célula
específica con función endocrina situada en la parte basal de la mucosa delfundus gástrico.
Los principales factores determinantes de los niveles de leptina en sangre son la edad, el sexo, la
pubertad y la ingesta calórica.
Funciones de la leptina
Estómago.
a) Aumenta la secreción de bicarbonato y ejerce efecto citoprotector sobre la mucosa gástrica.
Páncreas.
a) Regula la homeostasis de la glucosa.
b) Inhibe la secreción de insulina y aumenta la de somatostatina.
Hígado.
a) Antagoniza la acción de la insulina, estimula la gluconeogénesis, la glucogenólisis, la lipólisis e
lipogénesis.
Sistema nervioso central.
a) Regulación de los mecanismos del apetito y la saciedad.
b) Regulación de diversos procesos metabólicos y funciones neuroendocrinas.
c) Inhibe al neuropéptido Y.
a) Incrementa la actividad física y el
calor corporal.
b) Regula el inicio de la pubertad y
la reproducción.
c) Controla el balance energético.
d) Favorece el crecimiento fetal y el
peso en la etapa posnatal o adulta.
e) Estimula la angiogénesis en las
células endoteliales.
f) Regula la presión arterial.
g) Interviene en la respuesta
inflamatoria estimulando la
liberación de algunas citoquinas y
la proliferación de linfocitos
TCD4 en el sistema inmunológico.
h) Incrementa los niveles
plasmáticos de la hormona
luteinizante, del folículo
estimulante y la testosterona.
i) En el riñón favorece la natriuresis.
j) En el tiroides disminuye la
secreción de tiroxina y modula su
acción termogénica.
k) Inhibe la secreción de hormona
corticocotropina y cortisol.
l) En el endotelio vascular favorece
la producción de oxido nítrico.
Orexina
Periféricas.
• a)Transmite al complejo dorsovagal del cerebro las excitaciones mecánicas y humorales del intestino.
• b) Modula la motilidad gástrica.
• c) Modula la secreción de insulina en el páncreas.
• d) Acción integradora del eje cerebrointestinal por el cual controla el apetito.
Cerebrales.
• a) Activa el estado de vigilia con excitación motora.
• b) Estimula el apetito.
• c) Mantiene el equilibrio sueño-vigilia.
• d) Controla la homeostasis del balance energético.
Neuropeptido YY
Estómago.
1. Inhibe la secreción de pepsina y ácido clorhídrico y retarda el vaciamiento gástrico.
Intestino delgado y colon.
1. Inhibe la actividad muscular del yeyuno y del colon.
2. Produce vasoconstricción de los vasos intestinales.
Páncreas.
1. Inhibe la secreción exocrina.
2. Estimula la liberación de secretina y colecistoquinina.
Sistema nervioso central.
1. Regula la secreción vagal de insulina mediada por la glucosa.
Amilina
Controla la entrada de
nutrientes a la sangre.
Inhibe la ingestión de
alimentos (anoréxica).
Inhibe el vaciamiento gástrico.
Inhibe la secreción de
glucagón.
Importante regulador del
metabolismo de los
carbohidratos.
La amilina es sintetizada por las células â del
páncreas, almacenada en gránulos secretores y
liberada por acción de la insulina al espacio
sinusoidal en respuesta a la digestión de
alimentos.
Diabetes
gestacional
Diabetes gestacional (DG) es una alteración en el
metabolismo de los hidratos de carbono que se
detecta por primera vez durante el embarazo,
traduce una insuficiente adaptación a la
insulinoresistencia que se produce en la gestante.
ADA
Diabetes Care, Vol. 26, Ene 2003
Fisiopatología
Durante el primer trimestre y las etapas iniciales del segundo se
eleva la sensibilidad a la insulina.
A partir de las 24 a 28 semanas de gestación aumenta
paulatinamente la resistencia a la insulina, que puede alcanzar
los niveles que se observan en pacientes diabéticos tipo 2.
“Combinación de adiposidad materna y los efectos desensibilizadores de varias sustancias
producidas por la placenta”.
Fisiopatología
• PrimerTrimestre: Hay hiperplasia de las células beta
del páncreas y mayor sensibilidad de estas a la
glucosa, por efecto de estrógenos y progesterona
• Aumento de sensibilidad a la acción de insulina a
nivel periférico
• Consecuencia: Disminución de la glicemia de ayuno
y postprandial alejada
Fisiopatología
Med Int Mex 2008;24(2):148-56
Segundo yTercerTrimestre: Hay un incremento de hormonas de contra
regulación (20-22sems.) que inducen resistencia insulínica a nivel
postreceptor.
El pasaje de glucosa y aminoácidos es continuo hacia el feto, causando
disminución de gluconeogénesis y tendencia a la cetogénesis materna.
Consecuencia:Tendencia a la cetogénesis en ayuno y normoglicemia
postprandial.
Fisiopatología
Med Int Mex 2008;24(2):148-56
La insulinemia materna
y fetal dependen de la
glicemia materna
El crecimento fetal no
depende de la hormona
de crecimiento, sino de
la insulinemia.
La insulina es la principal
hormona anabólica del
feto
Fisiopatología
Med Int Mex 2008;24(2):148-56
Fisiopatología de la diabetes
Aparición en II trimestre en
general después de las 22
semanas. Con
normoglicemia en ayunas e
hiperglicemia postprandial.
Fisiopatología
Med Int Mex 2008;24(2):148-56
Un embarazo normal se caracteriza
por aproximadamente un 50% de
disminución en la disponibilidad de
glucosa mediada por insulina.
Barbour señala un incremento en la
secreción de insulina hasta de 200%
para tratar de mantener euglucémica
a la madre.
Fisiopatología
Med Int Mex 2008;24(2):148-56
Sustancias implicadas en la resistencia a la
insulina
Lactógeno placentario
Hormona placentaria de crecimiento
Prolactina
Hormona liberadora de corticotropina-cortisol
Insulinasa
Factor de necrosis tumoral a
Adipocitocinas (leptina, resistina, visfatina, adiponectina)
Med Int Mex 2008;24(2):148-56

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Fisiopatología de la diabetes

  • 4. Secreción de insulina La insulina es sintetizada en el RER Se traslada al aparato de Golgi en donde se forman los granulos B Fusión de los granulos con la membrana celular Liberación de insulina por exocitosis Atraviesa MB y el endotelio fenestrado del capilar Ingreso a la corriente sanguinea secretagogos Amiloide V1/2=6min
  • 5. Receptor de insulina La insulina se une a la subunidad alfa Autofosforilacion de la subunidad beta Se activa la enzima tirocina Fosforilacion de las enzimas que participan en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas Los transportadores de glucosa se desplazan a la membrana celular
  • 6. Transporte de glucosa a través de la membrana celular Proteínas de membrana Transportadores de glucosa acoplados a sodio (SGLT) Proteínas facilitadoras del transporte de glucosa (GLUT) SGLT  se expresan en epitelios que se encargan de absorber y reabsorber nutrientes
  • 7. SGLT 1-3 Diferencias 1. Afinidad por la glucosa y el sodio 2. Grado de inhibición frente a la florizina 3. Capacidad para transportar glucosa o galactosa 4. Ubicación tisular SGLT 1 SGLT 2 SGLT 3 Transporta 2 Na x 1 glucosa Se expresa en i.delgado y nefrona proximal Transporta 1 Na x 1 Glucosa Se expresa en riñon Transporta 2 Na x 1 glucosa
  • 10. GLUT
  • 15. Fases de secreción de insulina por cel β Secreción de insulina fisiologica Secreción basal Pulsatil c/- min y 90-150min 0.75-1.5 U/hra Secreción estimulada Hasta 6U/hra 50% insulina en 24 hrs
  • 16. Secreción estimulada La primera fase o FASETEMPRANA • se inicia al primer minuto posterior a la estimulación por glucosa • su pico máximo es entre 3 a 5 minutos • tiene una duración máxima de 10 minutos • representa la insulina almacenada en los gránulos de la célula beta. La segunda fase o FASETARDÍA • inicia en forma lenta (a los 10 minutos) • duración de 4 horas (o mientras persista la hiperglucemia) • producción continua en forma de meseta con descenso lento • representa la insulina de nueva síntesis y producció.
  • 18. Si el período de ayuno se prolonga, la insulinemia desciende aun más, permitiendo la lipólisis en el adipocito y cetogénesis en el hígado. inhibir la producción hepática de glucosa minimizar las excursiones glucémicas posprandiales.
  • 19. Principales acciones de la insulina Rápidas (segundos) • Transporte aumentado de glucosa,AA y K+ Intermedias (minutos) • Estimulación de la síntesis proteica • Activacion de la glucógeno sintasa y enzimas de la glucolisis • Inhibición de las fosforilasas y enzimas gluconeogenicas Retardadas (horas) • Incremento del ARNm para enzimas lipogénicas
  • 20. Efectos específicos de la insulina Teido adiposo Incrementa la entrada de glucosa Aumenta la síntesis de fosfatos de glicerol Aumenta el deposito de grasas comoTG (lipogenesis) Activa la lipoproteinlipasa Inhibe la lipasa sensible a hormonas (se inhibe la lipolisis) Aumenta la captación de K+ Músculo Aumenta la entrada de glucosa Aumenta la glucogénesis Aumento de la síntesis proteica Higado Aumenta la glucogénesis Aumento de la lipogenesis Disminución de la cetogenesis Cipriani-Thorne, E., & Quintanilla, A. (2010). Diabetes mellitus tipo 2 y resistencia a la insulina. Revista Medica Herediana, 21(3), 160-171.
  • 21. Arranz Calzado, C., González Suárez, R. M., Álvarez Álvarez, A., Rodríguez Pendás, B., & Reyes Durán, A. (2010). Criterios de referencia para los indicadores de secreción de insulina y de los parámetros lipídicos en una población mixta hospitalaria. Revista Cubana de Endocrinología, 21(1), 1-12.
  • 24. Holst, J. J. (2007). The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiological reviews, 87(4), 1409-1439.
  • 25. Glucagón Hormona de estrés Estimula procesos catabólicos e inhibe anabólicos Efecto hiperglucemiante en hígado  Glucogenolitico Activación de la glucógeno fosforilasa e inactivación de la glucógeno sintassa Desactiva piruvato kinasa | piruvato  fosfenolpiruvato  Inhibición glucolisis Estimula captación aa  ^^Producción de glucosa Efecto cetogenico Holst, J. J. (2007). The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiological reviews, 87(4), 1409-1439.
  • 26. Efectos • Induce catabolismo del glucógeno hepático • Induce aumento de gluconeogénesis  cetogenesisMetabólicos • Efecto beta: Inotropico y cronotropico positivo • Estimulo similar beta adrenérgicoCardiacos • Relajación intestinal agudaMúsculo liso • Induca aumento de catecolaminas • Induce liberación de insulinaOtros Holst, J. J. (2007). The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiological reviews, 87(4), 1409-1439.
  • 27. Holst, J. J. (2007). The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiological reviews, 87(4), 1409-1439.
  • 29. Generalidades Forma de almacenamiento de glucosa fácilmente movilizable Se moviliza cuando surge una necesidad: actividad muscular, entre comidas Se almacena principalmente: Hígado y musculo esquelético Suministra glucosa para la actividad muscular vigorosa Hígado: aprox. Un 7-10% de su peso (100-150 g) en adultos. Músculo: aprox. 1% de su masa Holst, J. J. (2007). The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiological reviews, 87(4), 1409-1439.
  • 31. 2 ATP 2 NADH 2Piruvatos 4 ATP 2 GTP 2 NADH 1 GlucosaPérdida Glucogenogenesis
  • 32. Holst, J. J. (2007). The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiological reviews, 87(4), 1409- 1439.
  • 33. Holst, J. J. (2007). The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiological reviews, 87(4), 1409-1439.
  • 36. Polis –uria, fagia y dipsia- Glucemia sobrepasa el nivel renal de eliminación Condiciona eliminación de glucosa por la orina  poliuria Pérdida de agua  Polidipsia Utilización insuficiente de glucosa por los tejidos Se consumen reservas lipídicas y proteicas  Polifagia Neoglucogenia Utilización de proteínas tisulares e ingeridas • Blance nitrogenado negativo • Debilitamiento muscular, asteniam fatiga
  • 38. DEFINICION “ La diabetes 1 es el resultado de un largo proceso inmunológico que determina la destrucción selectiva de las células beta pancreáticas, en individuos genéticamente predispuestos” Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
  • 39. McCarty & Zimmet. 1994 Pacientes(millones) 0 50 100 150 200 250 1994 2000 2010 Tipo 1 Tipo 2
  • 40. DIABETES MELLITUSTIPO - 1 Trastorno metabólico caracterizado por: destrucción selectiva de las células Beta en sujetos genéticamente predispuestos deficiencia absoluta de insulina tendencia a la cetoacidosis necesidad de tratamiento con insulina para vivir (insulinodependientes) Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
  • 41. DM autoinmune: con marcadores positivos en 85-95% se asocia con antígenos HLA = DR3 -DR4 -DQA - DBQ 1. . antic. anti-islotes (ICA) 2. . antic. anti-decarboxilasa del ac. Glutámico (anti GAD) 3. . antic. anti-tirosina fosfatasas (IA2 e IA2 β) 4. . antic. anti-insulina (IAA) DM Idiopática: igual comportamiento metabólico, pero no asociación con marcadores de autoinmunidad ni de HLA Clasificación Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
  • 42. Herencia: • Susceptibilidad genética • Antígenos HLA DIABETES tipo- 1 Factores ambientales gatillantes: endógenos ó exógenos + Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
  • 43. Factores ambientales en DM-1 • Coxsackie B4 • Rubeóla Congénita • Citomegalovirus Infecciones Virales Aspectos nutricionales PéptidoABBOS presente en albúmina de leche de vaca. Con > título de Ac anti BSA • falta de contacto con patógenos en infancia • Aumento de enfermedades autoinmunes en animales Teoría de la Higiene • Tasa de crecimiento acelerado en < 3 años con > crecimiento y obeso • Mayor requerimiento de insulina generaría Apoptosis de célula B Hipótesis aceleradora Stress Yeung, W. C. G., Rawlinson, W. D., & Craig, M. E. (2011). Enterovirus infection and type 1 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of observational molecular studies. Bmj, 342.
  • 44. HERENCIA CONCORDANCIA 50% EN GEMELOS HOMOCIGOTOS Regiones cromosomales asociadas a genes de susceptibilidad DM1  Los más importantes son los locus IDDM1 correspondientes a antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA), responsables de: - la respuesta inmunológica - la presentación antigénica Los genes predisponentes están localizados en HLA : DQ y DR Los antígenos de superficie DR3 y DR4 se presentan en - mas del 90% de los DM-1 caucásicos - 40% de población sana  otro importante locus de susceptibilidad es el IDMM2 El alelo I en VNTR confiere protección a la enfermedad, en cambio el alelo III si se hereda por línea paterna tiene una fuerte predisposición a DM-1 Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
  • 45. Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
  • 46. 1. Susceptibilidad genética 2. Factor gatillante ambiental 3. Actividad autoinmune 4. Pérdida de masa de células beta 5. Diabetes inicial Insulinopenia severa DM tipo 1 Evolución Natural Se presenta la enfermedad cuando el 90% de las células beta han sido destruidas Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
  • 47. EVOLUCION NATURAL DE DIABETES - 1 Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
  • 48. Predisposición Genética Genes ligados al locus HLA Respuesta Inmune a células beta normales o alteradas Ataque Autoinmune DESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA Diabetes del Tipo I Factores Ambientales Infección Viral y/o Daño directo a células beta Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1 Mecanismo destrucción de las células beta Inzucchi, S. E., & Sherwin, R. S. (2011). Type 1 diabetes mellitus. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.
  • 49. Combinación susceptible Combinación susceptible (>) Combinación protectora Modelo auto-inmunológico basado en la expresión en la superficie de la célula Beta de la molécula HLA-DQ, cuyas cadenas alfa y beta se pueden unir al autoantígeno para ser presentada al linfocitoT, al activarse da la respuesta inmune diabetogénico
  • 55. Microvasculatura • Oftalmopatía • Nefropatía • Neuropatía Macrovasculatura • Ateroesclerosis de medianos vasos
  • 64. 1) serán requeridos múltiples medicamentos utilizados en combinación para corregir los múltiples defectos patofisiológicos 2) el tratamiento deberá ser basado en revertir las anormalidades patogénicas conocidas y no simplemente en reducir la hemoglobina glucosilada (hemoglobinaA1c, HbA1c, A1C, Hb1c o HbA1c) 3) la terapia debe comenzar temprano para prevenir/hacer más lenta la falla progresiva de las células β ya establecida en los sujetos con IGT.
  • 65. Tx en relación dieta y ejercicio • Metformina (que mejora la sensibilidad a la insulina y tiene efectos antiaterogénicos) • tiazolidinediona que mejora la sensibilidad a la insulina, preserva la función de las células β y ejerce efectos antiaterogénicos • Exenatida preserva la función de las células β y promueve la pérdida de peso
  • 71. translocación del substrato receptor de insulina 1 a MP Activación
  • 75. Hígado Cerebro 50% utilización de glucosa basal Demanda cubierta primariamente por producción de glucosa en hígado <Riñones Ayuno nocturno Individuos sanos Glucosa 2mg/Kg/min Higado Individuos diabéticos 2.5mg/kg/min Humano 80 kg 25- 30g extra de glucosa c/noche presencia de niveles de insulina plasmática en ayuno que están incrementados 2.5- 3 veces resistencia severa al efecto supresor de insulina en HGP
  • 76. Higado El incremento en HGP basal se explica enteramente por un incremento en la gluconeogénesis niveles incrementados de glucagón en circulación y mejor sensibilidad hepática al glucagón lipotoxicidad que lleva a un incremento en la expresión y an; ctividad de fosfoenolpiruvato- carboxiquinasa y piruvato-carboxilasa, las enzimas limitantes de tasa en la gluconeogénesis glucotoxicidad que lleva a un incremento en la expresión y actividad de glucosa-6-fosfatasa, la enzima limitante de tasa para la salida de glucosa del hígado
  • 77. Músculo los individuos diabéticos delgados son severamente resistentes a la insulina la resistencia muscular a la insulina 85%-90% del deterioro en la disposición corporal total de glucosa en los sujetos diabéticos tipo 2 deterioro en el transporte y fosforilación de glucosa reducción en la síntesis de glucógeno disminución en la oxidación de glucosa Defectos en el sistema de transducción de señal de insulina
  • 78. Obesidad Se asocia con una dismiución del 29% en la secreción de insulina Tolerancia a la glucosa permanece normal Incremento compensatorio en la secreción de insulina Eventualmente desarrollaron intolerancia a la glucosa por la reducción adicional del 28% en la sensibilidad a insulina
  • 79. Microbiota Estilo alimentario consumo de fibra, presencia de azucares, cereales y grasas saturadas Dif Obesos y delgados Firmicutes y bacteroidetes +predominantes Inflamación Resistencia periférica de insulina Deposición incrementada de grasa corporal y visceral Exceso de peso
  • 80. Microbiota Produce moléculas pro-inflamatorias Lipopolisacaridos y peptidoglicanos Pueden producir afecciones en el metabolismo del anfitrion
  • 81. “La cx metabolica influye en la comunicación metabolica microbiota-host”
  • 83. La disminución en la tolerancia a la glucosa está asociada con una marcada disminución en la secreción de insulina sin cambio adicional en la sensibilidad a la insulina. el estándar dorado para medir la función de la célula β es la secreción de insulina / resistencia a la insulina ((∆I/∆G)/IR), o el llamado índice de disposición Glucosa en plasma a las 2 horas Post IO <140mg/dlTolerancia normal 180-199 mg/dl pérdida de 80-85% de su función de cél. B >riesgo de complicaciones microvasculares Test de tolerancia oral a la glucosa
  • 84. Patogenesis de la falla en cel. β
  • 85. Edad Incidencia de diabetes se aumenta con la edad Falla progresiva de las células B pancreaticas
  • 86. Genes Disfunción cel. B  familiar Suceptibilidad en el cromosoma 12 Factor de transcripción TCF72L aleloT Secreción deteriorada de insulina Sensibilidad reducida al péptido tipo glucagón TCF7L2  Involucrado en señalización Wnt  regulación en proliferación de cel B  secreción de insulina
  • 87. Resistencia a la insulina Incremento en demada cel B p/ hipersecretar insulina Falla progresiva de cel.B Lipotoxicidad  Hígado  Exceso en la deposición de grasa  ceramida, diacilglicerol  secreción deteriorada de insulina - falla en cel B Secreción de amiloide  insulina 1:1  falla progresiva de cel B
  • 88. Glucotoxicidad Niveles elevados crónicamente Exposición crónica deteriora deteriora secreción de insulina Concentración diaria aumenta 16mg/dl Inhibición de la secreción de insulina pancreatica estimulada por glucosa el control glicémico estricto es esencial no solo para prevenir las complicaciones microvasculares de la diabetes sino también para revertir el efecto glucotóxico de la hiperglucemia crónica en las células β, así como en la resistencia a la insulina hepática y en músculo.
  • 89. Luego de la infusión de somatostatina, los niveles plasmáticos de glucagón disminuyen un 44% en asociación con una disminución del 58% en el HGP basal.
  • 90. Polipeptido amiloide de la isleta humana (IAPP) Hipersecreción IAPP y deposición de amiloide pancreática cuando el área amiloide relativa de las isletas pancreáticas se incrementó de < 5.5% a > 51%, hubo una disminución progresiva en el registro de HOMA-β TZDs/metformina/perdida de peso Mejoran sensibilidad a insulina  “preserva función de cel. B en cierto grado a largo plazo”
  • 91. Índice HOMA Modelo homeostático de evaluación de la resistencia en insulina
  • 92. Cerebro ◦ Hiperinsuliemia  apetito ◦ Obesos y diabéticos ◦ Ingesta aumentada de alimentos ◦ 2 áreas hipotalámicas con inhibición consistente ◦ Hipotalamo posterior superior e inferior ◦ retraso en al tiempo tomado para alcanzar la máxima respuesta inhibidora ◦ Cerebro resisrente a insulina
  • 94. Incretinas Las incretinas son una serie de hormonas que se producen en el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos. Las dos incretinas principales son el polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) En la diabetes tipo 2, hay una deficiencia de GLP-1 y resistencia a la acción de GIP los niveles plasmáticos de GIP están elevados. aunque los niveles de insulina plasmáticos en circulación son reducidos
  • 95. Secreción GLP 1 por cel. L del intestino  deficiente Secreción GIP por células K intestino proximal  incrementada Resisencia al efecto estimulador de GIP en la secreción de insulina GLP 1 Inhibidor secreción glucagón deficiente respuesta de GLP-1 contribuye a la elevación paradójica en la secreción plasmática de glucagón y a la supresión deteriorada de HGP
  • 96. Como la deficiencia de GLP-1 ocurre temprano en la historia natural de la diabetes tipo 2, la terapia de reemplazo de GLP-1 en una elección lógica para restaurar la respuesta deficiencia de insulina, que es característica de la condición diabética.
  • 98. Lipotoxicidad Niveles elevados de acidos grasos libres Deterioran secreción de insulina Lipotoxicidad 48 Hrs individuos predispuestos Rosiglitazona Agonista del receptor PPARr Evitalos efectos deteriorantes Pérdida de peso y TZDs prevenir lipotoxicidad y preservación de cel. B
  • 99. 1) las células grasas son resistentes al efecto antilipolítico de la insulina (^concentración plasmática de acidos grasos libres) 2) niveles crónicamente elevados de acidos grasos libres en el plasma estimulan gluconeogénesis 3)Células grasas disfuncionales producen adipocinas  inductoras de resistencia a la insulina, inflamatorias, aterosclerosis 4) adipocitos hipertróficos son resistentes a la insulina y capacidad disminuida para almacenar grasas
  • 100. Capacidad de almacenamien to del adipocito es excedida Lipidos rebosan hacia musculo, hígado y células B Causa resistencia a la insulina en musculo, hígado y deterioro en la secreción de insulina Pueden rebosar lípidos hacia células lisas vasculares de las arterias Aceleración de ateroesclerosis
  • 101. Efecto antilipolitico de la insulina Deteriorado en sujetos delgados diabéticos 2 y obesos no diabéticos Habilidad para suprimir concentración plasmática de acidos grasos deteriorado A.grasos A-coAs grasos diacilglicerol ceramida TG Los acil-CoA grasos inhibir la señalización de insulina pioglitazona fosforilación oxidante mitocondrial
  • 104. Neuropeptido Y El neuropéptidoY es un neurotrasmisor de 36 aminoácidos localizado en el hipotálamo, especialmente en el núcleo arcuato, recibe este nombre por tener un residuo terminal de tirosina Este neuropéptido también se localiza en células propias del duodeno y el colon. La síntesis y liberación del neuropéptidoY es estimulada por la insulina y los glucocorticoides, e inhibida por la leptina y los estrógenos.
  • 105. Neuropeptido Y Estimula la ingesta de nutrientes (con alto contenido energético, ricos en carbohidratos y grasas). Antagonista de la leptina. Estimula la secreción de insulina. Estimula la actividad lipoproteinlipasa del tejido adiposo Su exceso a nivel hipotalámico condiciona hiperfagia, hiperinsulinemia, resistencia del tejido muscular a la insulina, disminución del consumo energético. Potente actividad vasoconstrictora. Es liberado por los nervios esplénicos y modifica la liberación de noradrenalina y acetilcolina in vitro. (facilita el anabolismo y la repleción de los depósitos energéticos de glucógeno hepático y muscular, y de triglicéridos en el adiposito).
  • 106. Leptina El nombre de leptina deriva de la raíz griega leptos que significa delgado, lo que se debe a su evidente función en el control del peso corporal mediante la regulación del apetito. La leptina a nivel del estómago es liberada por las células principales y por gránulos de una célula específica con función endocrina situada en la parte basal de la mucosa delfundus gástrico. Los principales factores determinantes de los niveles de leptina en sangre son la edad, el sexo, la pubertad y la ingesta calórica.
  • 107. Funciones de la leptina Estómago. a) Aumenta la secreción de bicarbonato y ejerce efecto citoprotector sobre la mucosa gástrica. Páncreas. a) Regula la homeostasis de la glucosa. b) Inhibe la secreción de insulina y aumenta la de somatostatina. Hígado. a) Antagoniza la acción de la insulina, estimula la gluconeogénesis, la glucogenólisis, la lipólisis e lipogénesis. Sistema nervioso central. a) Regulación de los mecanismos del apetito y la saciedad. b) Regulación de diversos procesos metabólicos y funciones neuroendocrinas. c) Inhibe al neuropéptido Y.
  • 108. a) Incrementa la actividad física y el calor corporal. b) Regula el inicio de la pubertad y la reproducción. c) Controla el balance energético. d) Favorece el crecimiento fetal y el peso en la etapa posnatal o adulta. e) Estimula la angiogénesis en las células endoteliales. f) Regula la presión arterial. g) Interviene en la respuesta inflamatoria estimulando la liberación de algunas citoquinas y la proliferación de linfocitos TCD4 en el sistema inmunológico. h) Incrementa los niveles plasmáticos de la hormona luteinizante, del folículo estimulante y la testosterona. i) En el riñón favorece la natriuresis. j) En el tiroides disminuye la secreción de tiroxina y modula su acción termogénica. k) Inhibe la secreción de hormona corticocotropina y cortisol. l) En el endotelio vascular favorece la producción de oxido nítrico.
  • 109. Orexina Periféricas. • a)Transmite al complejo dorsovagal del cerebro las excitaciones mecánicas y humorales del intestino. • b) Modula la motilidad gástrica. • c) Modula la secreción de insulina en el páncreas. • d) Acción integradora del eje cerebrointestinal por el cual controla el apetito. Cerebrales. • a) Activa el estado de vigilia con excitación motora. • b) Estimula el apetito. • c) Mantiene el equilibrio sueño-vigilia. • d) Controla la homeostasis del balance energético.
  • 110. Neuropeptido YY Estómago. 1. Inhibe la secreción de pepsina y ácido clorhídrico y retarda el vaciamiento gástrico. Intestino delgado y colon. 1. Inhibe la actividad muscular del yeyuno y del colon. 2. Produce vasoconstricción de los vasos intestinales. Páncreas. 1. Inhibe la secreción exocrina. 2. Estimula la liberación de secretina y colecistoquinina. Sistema nervioso central. 1. Regula la secreción vagal de insulina mediada por la glucosa.
  • 111. Amilina Controla la entrada de nutrientes a la sangre. Inhibe la ingestión de alimentos (anoréxica). Inhibe el vaciamiento gástrico. Inhibe la secreción de glucagón. Importante regulador del metabolismo de los carbohidratos. La amilina es sintetizada por las células â del páncreas, almacenada en gránulos secretores y liberada por acción de la insulina al espacio sinusoidal en respuesta a la digestión de alimentos.
  • 113. Diabetes gestacional (DG) es una alteración en el metabolismo de los hidratos de carbono que se detecta por primera vez durante el embarazo, traduce una insuficiente adaptación a la insulinoresistencia que se produce en la gestante. ADA Diabetes Care, Vol. 26, Ene 2003
  • 114. Fisiopatología Durante el primer trimestre y las etapas iniciales del segundo se eleva la sensibilidad a la insulina. A partir de las 24 a 28 semanas de gestación aumenta paulatinamente la resistencia a la insulina, que puede alcanzar los niveles que se observan en pacientes diabéticos tipo 2. “Combinación de adiposidad materna y los efectos desensibilizadores de varias sustancias producidas por la placenta”.
  • 116. • PrimerTrimestre: Hay hiperplasia de las células beta del páncreas y mayor sensibilidad de estas a la glucosa, por efecto de estrógenos y progesterona • Aumento de sensibilidad a la acción de insulina a nivel periférico • Consecuencia: Disminución de la glicemia de ayuno y postprandial alejada Fisiopatología Med Int Mex 2008;24(2):148-56
  • 117. Segundo yTercerTrimestre: Hay un incremento de hormonas de contra regulación (20-22sems.) que inducen resistencia insulínica a nivel postreceptor. El pasaje de glucosa y aminoácidos es continuo hacia el feto, causando disminución de gluconeogénesis y tendencia a la cetogénesis materna. Consecuencia:Tendencia a la cetogénesis en ayuno y normoglicemia postprandial. Fisiopatología Med Int Mex 2008;24(2):148-56
  • 118. La insulinemia materna y fetal dependen de la glicemia materna El crecimento fetal no depende de la hormona de crecimiento, sino de la insulinemia. La insulina es la principal hormona anabólica del feto Fisiopatología Med Int Mex 2008;24(2):148-56
  • 120. Aparición en II trimestre en general después de las 22 semanas. Con normoglicemia en ayunas e hiperglicemia postprandial. Fisiopatología Med Int Mex 2008;24(2):148-56
  • 121. Un embarazo normal se caracteriza por aproximadamente un 50% de disminución en la disponibilidad de glucosa mediada por insulina. Barbour señala un incremento en la secreción de insulina hasta de 200% para tratar de mantener euglucémica a la madre. Fisiopatología Med Int Mex 2008;24(2):148-56
  • 122. Sustancias implicadas en la resistencia a la insulina Lactógeno placentario Hormona placentaria de crecimiento Prolactina Hormona liberadora de corticotropina-cortisol Insulinasa Factor de necrosis tumoral a Adipocitocinas (leptina, resistina, visfatina, adiponectina) Med Int Mex 2008;24(2):148-56

Notas del editor

  1. lipotoxicidad que lleva a un incremento en la expresión y an; ctividad de fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa y piruvato-carboxilasa, las enzimas limitantes de tasa en la gluconeogénesis glucotoxicidad que lleva a un incremento en la expresión y actividad de glucosa-6-fosfatasa, la enzima limitante de tasa para la salida de glucosa del hígado
  2. la resistencia de las células β a GIP es otra manifestación de glucotoxicidad