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CÁNCER DE COLON
FACTORES GENÉTICOS
               Dr. OMEL ZEVALLOS
        Residente 3er año Cirugía General

         Dr. IVÁN VOJVODIC HERNANDEZ
Jefe del Departamento Cirugía General y Digestiva



           HOSPITAL EDGARDO REBAGLIATI– EsSALUD
                        LIMA PERU
INTRODUCCION
   En el Perú se detectan unos 2.000 casos cada año y
    son 1.100 pacientes los que encuentran la muerte.
   Según la Organización Mundial de la Salud (OMS),
    el cáncer de colon registra 677.000 muertes
    anualmente.
   Se calcula que en el 2030 habrá cobrado cerca de
    12 millones de víctimas.
Plan Nacional para la
Prevención y Control del Cáncer en el Peru
Plan Nacional para la Prevención y Control del cancer en el Peru
   El cáncer colorrectal es la segunda causa de muerte en
    los Estados Unidos por cáncer.
       En las mujeres ocupa el tercer lugar luego del cáncer de
        pulmón y el de seno,
       En los hombres, el tercer lugar luego del cáncer pulmonar y
        el de próstata.
       La incidencia y la mortalidad son similares en ambos sexos.
        Para el 2001 se diagnosticaron 135.400 casos y se estima
        que hubo, aproximadamente, 56.700muertes por esta
        enfermedad en los Estados Unidos.
       Los afroamericanos tienen mayor probabilidad de morir de
        cáncer colorrectal que los caucásicos.
   La edad promedio de
    diagnóstico del cáncer
    colorrectal es a los 67 años; es
    mucho menos frecuente en
    personas menores de 40 años y
    representa sólo 6% a 8% de los
    tumores diagnosticados en este
    grupo etario.
   De los tumores ubicados en el
    colon, 44% y 28% se ubican en
    colon descendente 22% y 24%
    en colon derecho, el 22% y 5%
    en colon transverso y 11% y
    42% en sigmoides
 En el 95% la lesión precursora es un
  pólipo, especialmente, los adenomatosos;
 por lo tanto, más de 95% de los cánceres
  colorrectales son adenocarcinomas.
 El 5% restante: carcinoides, linfomas,
  sarcomas y escamosos.


Winawer SJ. US National polyp study. N Engl J Med. 1993;329:1977-81.
   Actualmente, el 35% a 40% están localizados, un
    porcentaje igual muestra compromiso regional y el
    resto, 20% a 25%, tienen metástasis distantes.
   La supervivencia estimada a 5 años es;
     mayor  de 90% en personas en estadio I,
     80% para el estadio II ,
     65% para la diseminación ganglionar regional, o
      estadio III , y sólo
     8% para el estadio IV (metástasis distantes)
     Clasificación Internacional TNM (UIAC
                           1997)
   Estadío
   T0     No hay evidencia de tumor primitivo
   Tis    Carcinoma in situ
   T1     Tumor limitado que invade la mucosa
   T2     Tumor que invade hasta la muscular propia
   T3     Tumor que llega hasta la subserosa o los tejidos perirectales/pericólicos
   T4    Tumor que perfora peritoneo visceral e invade otros órganos y estructuras
    (intestino delgado, vejiga, sacro, ...)
   N0     Ausencia de metástasis ganglionares
   N1     Metástasis en 1-3 gánglios pericólicos
   N2     Metástasis en 4 o más ganglios pericólicos/perirectales
   M0     No hay metástasis a distancia
Clasificación   Estadío Penetración tumoral y afectación ganglios linfáticos

Dukes           A       Cáncer limitado a la pared intestinal
1932            B       Extensión a tejidos extrarrectales
                C       Metástasis en ganglios linfáticos locales
                D       Metástasis distales

Astler          A1      Cáncer limitado a la mucosa (carcinoma in situ)
1954            B1      Penetración en muscularis mucosa
                B2      Penetración a través de muscularis propia
                C1      B1 con ganglios linfáticos afectados
                C2      B2 con ganglios linfáticos afectados
                D       Metástasis distales
Estadío: clasificación TNM

Estadío 0     TIS N0 M0                       In situ

Estadío I     T1 N0 M0           T2 N0 M0      T 1-2

Estadío IIA   T3 N0 M0
                                              T 3-4
Estadío IIB   T4 N0 M0

Estadío IIIA T1 N1 M0            T2 N1 M0    Ganglios
                                            regionales
Estadío IIIB T3 N1 M0            T4 N1 M0
                                                 +
Estadío IIIC Cualquier T N2 M0

Estadío IV    Cualquier T Cualquier N M1
                                              Mts a
                                            distancia
Factores de riesgo

   Edad
   Dieta
   Pólipos
   Historia médica personal
   Historia médica familiar
   Enfermedad intestinal inflamatoria:
Factores Geneticos
   El Cancer es una entidad genetica, para
    comprender la carcinogenesis colorrectal tiene
    importancia el modelo propuesto por Fearon y
    Vogelstein según el cual la progresion desde
    adenoma hasta carcinoma va acompañada de
    alteraciones geneticas definidas y reproducibles,
    como la inactivacion de del gen APC, la activacion
    del gen K-ras y la mutacion del gen p53
Eventos Moleculares
   Por lo menos cinco a siete alteraciones moleculares
    deletéreas importantes pueden ocurrir cuando una célula
    epitelial normal progresa en una manera clónal a
    carcinoma.
   Hay por lo menos dos caminos importantes por los cuales
    estos acontecimientos moleculares pueden llevar al cáncer
    colorrectal.
   Los cerca de 85% de cánceres colorrectales son debido a
    los acontecimientos que dan lugar a la inestabilidad
    cromosómica (CIN) y el 15% restante es debido a los
    acontecimientos que dan lugar a inestabilidad del
    microsatelite (MSI o MIN, también conocido como error de la
    réplica [RER]).
    Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B: Genetic instabilities in human cancers. Nature 396 (6712): 64
El CIN (INESTABILIDAD CROMOSOMICA)

    Los cambios dominantes en cánceres de CIN incluyen:
        alteraciones extensas en el número de cromosoma
         (aneuploide) y
        pérdidas perceptibles en el nivel molecular de porciones
         del;
             cromosoma 5q,
            del cromosoma 18q, y
            del cromosoma 17p;
            y mutación del oncogene de K-RAS.
    Los genes importantes implicados en estas pérdidas del
     cromosoma son APC(5q), CC/MADH2/MADH4(18q), y
     TP53(17p) y las pérdidas del cromosoma se asocian a
     inestabilidad en el nivel molecular y cromosómico.

    Kinzler KW, Vogelstein B: Colorectal tumors. In: Vogelstein B, Kinzler KW, eds.: The Genetic Basis of Human Cancer. 2
Los acontecimientos más tempranos de
la progresión del cáncer colorrectal
   Pérdida del gen del APC, que aparece ser constante con su
    papel importante en personas de predisposición con
    mutaciones del APC de la linea germinal a los tumores
    colorrectales.
   Las mutaciones adquiridas o heredadas de los genes que se
    encargan del daño-reparación de la DNA también
    desempeñan un papel en la predisposición de las células
    epiteliales colorrectales a las mutaciones.
   Además, los genes específicos que experimentan las
    mutaciones somáticas y el tipo específico de mutaciones el
    tumor adquiere pueden influenciar el índice de crecimiento
    del tumor o el tipo de cambio patológico en los tumores.
MSI: tumores microsatelite-
inestables
 El índice de progresión del adenoma-a-
  carcinoma parece ser más rápido en los
  tumores microsatellite-inestables
  comparados con los tumores
  microsatellite-estables.
 Dan cambioos histologicos característicos
  como producción creciente de la mucina.
Inestabilidad Microsatelite
   Se observa en 2-4% de los canceres del CCHSP
    pero tambien en el 15% de los canceres de colon
    esporadicos
   Los canceres colorrectales MSI-H esporadicos
    parecen tener su origen en un fenomeno
    epigenetico (no mutacional), que causa deficiencia
    de la reparacion de errores de emparejamiento
Caracteristicas del   Cancer colorrectal   Cancer colorrectal
                    cancer                esporadico           hereditario
VIA INESTABILIDAD   CIN/MSS               80%                  PAF < 1%
CROMOSOMICA
(CIN)


VIA DEL           CIMP/MSS                5%                   No comunicado
METILADOR DE ISLA CIMP/MSI-H              10-15%               Infrecuente
CpG (CIMP)


VIA INESTABILIDAD   MSI-H                 INFRECUENTE          CCHSP 2-4%
MICROSATELITE
(MSI-H)
   El estado MSI se ha convertido en el predictor
    genetico molecular independiente mas consistente
    de supervivencia
   El riesgo de muerte de un paciente con cancer MSI-
    H fue del 65%, comparado con un paciente con
    cancer colorrecta MSS



    Popat S; Hubner R; Houlston RS. (20 Jan 2005). Systematic review of
    microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J CLIN ONCOL.
    23:609-618.
   Aunque el MSI-H se asocia con supervivencia
     mejorada independiente, parece que no se
     beneficia con la quimioterapia basada en 5-FU en
     comparacion con lo MSS



Gastroenterology. 2004 Feb;126(2):394-401.Use of 5-fluorouracil and survival in patients
with microsatellite-unstable colorectal cancer
Gut. 2006 ;55 848-55 Mismatch repair status in the prediction of benefit from
adjuvant fluorouracil chemotherapy on colorectal cancer Rodrigo Jover
   Inestabilidad microsatelite p53 y DCC: La mayoria
    de los canceres esporadicos son MSS y estos
    muestran alteraciones a nivel cromosomico, la
    inestabilidad cromosomica (CIN) puede
    caracterizarse por el numero de cromosomas
    anormal (aneuploidia) o cambios macroscopicos
    dentro de un cromosoma como desequilibrio alelico
    o perdida de heterocigosidad (LOH)
   En general se cre que la LOH elimina una o ambas
    copias del gen supresor. Los cromosomas 5q, 17p,
    y 18q muestran niveles considerables de LOH.
   En los cromosomas 15q y 17p se cree que las
    dianas geneticas son los genes APC y el p53
    respectivamente .
   En el 18q aun se discute entre DCC, SMAD2
    SMAD4
   Timidilato sintetasa (TS): Es una enzima que
     cataliza la metilacion del monofosfato de
     deoxiuridina-5’(dUMP) en monofosfato de
     deoxitimidina-5’(dTMP) .
    La TS se encuentra aumentada en pacientes con
     cancer colorrectal
    Se cree que el 5-FU inhibe la TS


Popat S; Matakidou A; Houlston RS. (01 Feb 2004). Thymidylate synthase expression
and prognosis in colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis. J CLIN
ONCOL. 22:529-536
Genes Mayores: APC
   : El gene del APC en el cromosoma 5q21 codifica una
    proteína ácida amino 2.843 que sea importante en la
    transducción de la adherencia y de la señal de célula;
    beta-catenin es su blanco rio abajo del comandante.
   El APC es un gene de supresor del tumor, y la
    pérdida de APC está entre los acontecimientos más
    tempranos del camino colorrectal cromosómico del
    tumor de la inestabilidad (CIN)
Mut Y Homolog
   El gene homólogo de Mut Y (MYH), situado en el
    cromosoma 1p, se ha implicado en individuos con
    los adenomas múltiples y el cáncer colorrectal.
    MYH es uno de varios los genes de la supresión-
    reparación de la base que corrige daño oxidativo
    de la DNA
Genes de la reparación de la unión mal
hecha de la DNA :
      La función de estos genes es mantener la fidelidad de la DNA
       durante la réplica.
      Los genes que se han implicado en el síndrome de Lynch
       incluyen
          MSH2 (homólogo humano del mutS 2) en el cromosoma 2p16;
          hMLH1 (homólogo humano del mutL 1) en el cromosoma 3p21;
          PMS2 (segregación posmeiótica 2) en el cromosoma 7p22;
          hMSH6 en el cromosoma 2p16.
      Los genes hMSH2 y hMLH1 se piensan para explicar la
       mayoría de las mutaciones de los genes de la reparación de
       la unión mal hecha encontrados en familias del síndrome de
       Lynch.
   El gen MYH tambien esta relacionado con la PAF,
    la cual es menos intensa y se clasifica como
    atenuada.
   Produce mutaciones somaticas en el APC cambio de
    G:C por T:A que despues da a lugar a Cancer
    colorrectal.
   Pacientes con PAF con un pruebas no informativas
    para mutacion de APC debe realizarse analisis de
    la linea germinal MYH.
CANCER COLORECTAL HEREDITARIO:
         POLIPOSIS ADENOMATODSA FAMILIAR
                        SINDROME DE LYNCH
                         POLIPOSIS FAMILIAR
                          POLIPOSIS JUVENIL
                   ENFERMEDAD DE COWDEN
POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR

   La poliposis adenomatosa familiar (FAP) fue inicialmente
    descrita por Sklifasowski en 1881. Es una enfermedad
    hereditaria autosmica dominante responsable de menos del
    1-2% de los CCR.
   Se caracteriza por la presencia de mas de 100 polipos
    adenomatosos en colon y recto que, habitualmente, pueden ser
    identificados a una edad media de 16 años, aunque sin
    tratamiento quirurgico, la mayoria de los pacientes
    desarrollan cancer en la cuarta o quinta decada de la vida.
   Sind. Gardner osteomas y quistes desmoides
   Sind. Turcot neoplasias encefalicas


    Randall Burt Gastroenterology Volume 128, Issue 6, May 2005, Pages 1696-1716
   La causa genética de la PAF es la mutación de la
    línea germinal en el gen APC y otra mutación
    somática.
   En el cáncer esporádico tiene que ocurrir dos
    mutaciones (inactivaciones) somáticas.
    El analisis de mutaciones en la PAF ha revelado
     correlaciones entre genotipo y fenotipo
2.   Poliposis intensa (> 5000 polipos) Codones 1.250 y
     1.464
3.   Poliposis atenuada (< 100 polipos) Extremos 5’ y
     3’ del gen APC
4.   Hipertrofia congenita del epitelio retiniano 457 y
     1.444
5.   Tumor desmoide 1.403 1.578
Kinzler KW , Volgestein Lessons from hereditari colorrectal cancer Cell 1996 87 159-70
   Paciente con PAF y ademas se confirma mutacion
    de APC, o alguien evaluado por historia familiar o
    personal, cribado cada 6-12 meses desde la
    pubertad.
Sindrome de Lynch
        CÁNCER COLORECTAL SIN POLIPOSIS
   Hoy sabemos que aproximadamente 1-5% de todos los casos
    de CCR en los paises occidentales estan relacionados con el
    CCHSP () .
   El síndrome de Lynch es una condición dominante de un
    autosoma causada por la mutación de uno de varios genes de
    la reparación de la unión mal hecha de la DNA (MMR)
   Pacientes se diagnostican cáncer a los 45 años.
   Además presentan canceres de endometrio y ovárico a lo
    largo de su vida (55% y 5% respectivamente)
   Los individuos con CCHSP tienen riesgo de desarrollar CC del
    50-60%


Randall Burt Gastroenterology Volume 128, Issue 6, May 2005, Pages 1696-1716
Criterios de AMSTERDAM II

   Deben existir por lo menos 3 familiares con cánceres
    asociados a CCHSP (CC, Cáncer de endometrio, intestino
    delgado, uréter o pelvis renal).
    Uno de los casos debe ser familiar de primer grado de los
    otros dos.
   Dos generaciones sucesivas deben estar afectadas.
   Por lo menos un caso diagnosticado antes de los 50 años.
   Se deben excluir los casos de Poliposis adenomatosa familiar
    en los casos de CC.
   Los tumores deben ser confirmados por un patólogo.
Criterios de Bethesda

   El diagnostico de CCHNP se debe considerar en las siguientes condiciones:
   Individuos con cáncer en familias que cumplen los criteros de Amsterdam.
   Pacientes con dos cánceres asociados a HNPCC (CC, endometrial, ovárico,
    gástrico, hepatobiliar, intestino delgado o carcinoma de células
    transicionales de la pelvis renal o uréter), incluyendo los CC metacrónicos o
    sincrónicos.
   Pacientes con CC y con familiares de primer grado con CC y/o otros
    cánceres asociados a HNPCC y/o con antecedentes de adenomas
    colorrectales antes de los 40 años y alguno de los cánceres diagnosticado
    antes de los 45 años
   Pacientes con CC de lado derecho con patrón histopatológico
    indiferenciado (sólido/cribiforme) antes de los 45 años
   Pacientes con CC con células en anillo de sello antes de los 45 años.
   Pacientes con adenomas diagnosticados antes de los 40 años.
   Los tumores del CCHSP muestran Fenotipo molecular conocido
    como Inestabilidad microsatelite de alta frecuencia ( MSI o
    MSI-H)
   Es un sistema “cuidador”, por lo que una deficiencia de la
    reparacion de los errores de emparejamiento conduce al
    aumento de frecuencia de mutaciones lo que da lugar a los
    diferentes canceres en el S. Lynch.
   Los genes implicados son MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2
   Se cree que la cronologia adenoma – carcinoma puede
    acelerarse ( 2-3 años)
Sindromes de poliposis con Hamartomas

   SPJ Enf Autosomica dominante, caracterizada por
    pigmentacion perioral, polipos hamartomosos
    distribuidos en el TGI, rieso de Cancer de colon
    30% ademas de otros canceres
   Se cree que se debe a mutacion del gen STK 11
poliposis juvenil
   El s. poliposis juvenil se se considera cuando se
    evidencia mas de 3 – 5 polipos sincronicos en el
    colon, riesgo de Ca del 60%.
   En aproximadamente 50% de los casos de SiPoJu
    se ve mutaciones en la linea germinal de los genes
    SMDA4 y BMPR1A, confieren un transtorno
    autosomico dominante
Enfermedad de Cowden
   La enfermedad de Cowden es un transtorno
    autosomico dominante caracterizado por
    triquelemomas faciales , papilomas orales, bocio
    multinodular, enf. Fibroquistica de la mama y
    hamartomas intestinales.
   Se ha identificado mutaciones de la linea germinal
    del gen PTEN
   A diferencia del gen APC (Portero) y del gen MYH
       (cuidador) los genes de estas enfermedades son
       “decoradores” es decir crean un ambiente epitelial
       propicio para el desarrollo de cancer.




ONCOGENESIS: Landscaping the Cancer Terrain Kinzler and Vogelstein Science 15 May 1998: 1036
APLICACIONES DE LA
GENÉTICA EN CÁNCER DE
COLON
Cribado del cancer colorrectal con
tecnicas de genetica molecular
   En general, los análisis de sanger y de heces
    intentan detectar alteraciones genéticas
    observadas en los canceres colorrectales.
   La detección en heces se incluye mutaciones APC,
    p53 y K-ras, asi como marcadores MSI-H, LOH y
    CIMP, o la deteccion de ADN largo intacto.
   Son pruebas experimentales con una sensibilidad
    alrededor del 40%
Quimioprevención
   AINES:
      Son fármacos con mejor papel establecido en le
       quimioprevención
      La base molecular se atribuye a la inhibición de la COX.
       Ya que la expresión de la COX2 esta aumentada en los
       adenomas y canceres colorectales, impulsando la
       tumorogénesis, aumentando el factor de crecimiento
       vascular, aumento de la proteina BCL2 (resistencia a la
       apoptosis), aumento de proteína MMP y CD44 (metastasis)
      Dosis bajas de aspirina (81 mg) se asoció a una disminución
       del riesgo relativo de adenoma (0.81)

    John A. Baron, M.D the New England journal of medicine A Randomized Trial of
    Aspirin to Prevent Colorectal Adenomas Volume 348:891-899
   Carbonato cálcico, selenio y TRH
     Mecanismos    desconocidos, se cree que el calcio puede
      activar vías de señalización para evitar la
      tumorogénesis
     TRH inhibe el Factor de crecimiento 1 similar a la
      insulina, disminuyendo el crecimiento tumoral
     Selenio es una antioxidante
     Todo es especulativo
Tratamiento del cáncer basado en
la genética
   Bevacizumab:
     Anticuerpo   monoclonal, se une al factor de crecimiento
      endotelial vascular, disminuyendo la angiogénesis
     En un ensayo pacientes que recibieron 5FU +
      bevacizumab             obtuvieron         supervivencia
      significativamente más larga que los tratados solo con
      5FU



Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal C

H. Hurwitz and Others
   Cetuximab
     Anticuerpo  monoclonal contra el receptor del factor de
      crecimiento epidérmico (EGFR)
     EGFR participa en la proliferación de las células
      cancerosas, degradación de la matriz extracelular,
      migración, invasión tumoral, proliferación endotelial y
      angiogénesis
     La introducción de sustancias biológicas como éstas,
      aumenta el costo de $300 por una semana con 5FU a
      $21 000
GRACIAS

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Cáncer de colon: Factores genéticos y eventos moleculares

  • 1. CÁNCER DE COLON FACTORES GENÉTICOS Dr. OMEL ZEVALLOS Residente 3er año Cirugía General Dr. IVÁN VOJVODIC HERNANDEZ Jefe del Departamento Cirugía General y Digestiva HOSPITAL EDGARDO REBAGLIATI– EsSALUD LIMA PERU
  • 2. INTRODUCCION  En el Perú se detectan unos 2.000 casos cada año y son 1.100 pacientes los que encuentran la muerte.  Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer de colon registra 677.000 muertes anualmente.  Se calcula que en el 2030 habrá cobrado cerca de 12 millones de víctimas.
  • 3. Plan Nacional para la Prevención y Control del Cáncer en el Peru
  • 4. Plan Nacional para la Prevención y Control del cancer en el Peru
  • 5. El cáncer colorrectal es la segunda causa de muerte en los Estados Unidos por cáncer.  En las mujeres ocupa el tercer lugar luego del cáncer de pulmón y el de seno,  En los hombres, el tercer lugar luego del cáncer pulmonar y el de próstata.  La incidencia y la mortalidad son similares en ambos sexos. Para el 2001 se diagnosticaron 135.400 casos y se estima que hubo, aproximadamente, 56.700muertes por esta enfermedad en los Estados Unidos.  Los afroamericanos tienen mayor probabilidad de morir de cáncer colorrectal que los caucásicos.
  • 6. La edad promedio de diagnóstico del cáncer colorrectal es a los 67 años; es mucho menos frecuente en personas menores de 40 años y representa sólo 6% a 8% de los tumores diagnosticados en este grupo etario.  De los tumores ubicados en el colon, 44% y 28% se ubican en colon descendente 22% y 24% en colon derecho, el 22% y 5% en colon transverso y 11% y 42% en sigmoides
  • 7.  En el 95% la lesión precursora es un pólipo, especialmente, los adenomatosos;  por lo tanto, más de 95% de los cánceres colorrectales son adenocarcinomas.  El 5% restante: carcinoides, linfomas, sarcomas y escamosos. Winawer SJ. US National polyp study. N Engl J Med. 1993;329:1977-81.
  • 8. Actualmente, el 35% a 40% están localizados, un porcentaje igual muestra compromiso regional y el resto, 20% a 25%, tienen metástasis distantes.  La supervivencia estimada a 5 años es;  mayor de 90% en personas en estadio I,  80% para el estadio II ,  65% para la diseminación ganglionar regional, o estadio III , y sólo  8% para el estadio IV (metástasis distantes)
  • 9. Clasificación Internacional TNM (UIAC 1997)  Estadío  T0 No hay evidencia de tumor primitivo  Tis Carcinoma in situ  T1 Tumor limitado que invade la mucosa  T2 Tumor que invade hasta la muscular propia  T3 Tumor que llega hasta la subserosa o los tejidos perirectales/pericólicos  T4 Tumor que perfora peritoneo visceral e invade otros órganos y estructuras (intestino delgado, vejiga, sacro, ...)  N0 Ausencia de metástasis ganglionares  N1 Metástasis en 1-3 gánglios pericólicos  N2 Metástasis en 4 o más ganglios pericólicos/perirectales  M0 No hay metástasis a distancia
  • 10. Clasificación Estadío Penetración tumoral y afectación ganglios linfáticos Dukes A Cáncer limitado a la pared intestinal 1932 B Extensión a tejidos extrarrectales C Metástasis en ganglios linfáticos locales D Metástasis distales Astler A1 Cáncer limitado a la mucosa (carcinoma in situ) 1954 B1 Penetración en muscularis mucosa B2 Penetración a través de muscularis propia C1 B1 con ganglios linfáticos afectados C2 B2 con ganglios linfáticos afectados D Metástasis distales
  • 11. Estadío: clasificación TNM Estadío 0 TIS N0 M0 In situ Estadío I T1 N0 M0 T2 N0 M0 T 1-2 Estadío IIA T3 N0 M0 T 3-4 Estadío IIB T4 N0 M0 Estadío IIIA T1 N1 M0 T2 N1 M0 Ganglios regionales Estadío IIIB T3 N1 M0 T4 N1 M0 + Estadío IIIC Cualquier T N2 M0 Estadío IV Cualquier T Cualquier N M1 Mts a distancia
  • 12. Factores de riesgo  Edad  Dieta  Pólipos  Historia médica personal  Historia médica familiar  Enfermedad intestinal inflamatoria:
  • 13.
  • 14. Factores Geneticos  El Cancer es una entidad genetica, para comprender la carcinogenesis colorrectal tiene importancia el modelo propuesto por Fearon y Vogelstein según el cual la progresion desde adenoma hasta carcinoma va acompañada de alteraciones geneticas definidas y reproducibles, como la inactivacion de del gen APC, la activacion del gen K-ras y la mutacion del gen p53
  • 15.
  • 16.
  • 17. Eventos Moleculares  Por lo menos cinco a siete alteraciones moleculares deletéreas importantes pueden ocurrir cuando una célula epitelial normal progresa en una manera clónal a carcinoma.  Hay por lo menos dos caminos importantes por los cuales estos acontecimientos moleculares pueden llevar al cáncer colorrectal.  Los cerca de 85% de cánceres colorrectales son debido a los acontecimientos que dan lugar a la inestabilidad cromosómica (CIN) y el 15% restante es debido a los acontecimientos que dan lugar a inestabilidad del microsatelite (MSI o MIN, también conocido como error de la réplica [RER]). Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B: Genetic instabilities in human cancers. Nature 396 (6712): 64
  • 18. El CIN (INESTABILIDAD CROMOSOMICA)  Los cambios dominantes en cánceres de CIN incluyen:  alteraciones extensas en el número de cromosoma (aneuploide) y  pérdidas perceptibles en el nivel molecular de porciones del;  cromosoma 5q,  del cromosoma 18q, y  del cromosoma 17p;  y mutación del oncogene de K-RAS.  Los genes importantes implicados en estas pérdidas del cromosoma son APC(5q), CC/MADH2/MADH4(18q), y TP53(17p) y las pérdidas del cromosoma se asocian a inestabilidad en el nivel molecular y cromosómico. Kinzler KW, Vogelstein B: Colorectal tumors. In: Vogelstein B, Kinzler KW, eds.: The Genetic Basis of Human Cancer. 2
  • 19. Los acontecimientos más tempranos de la progresión del cáncer colorrectal  Pérdida del gen del APC, que aparece ser constante con su papel importante en personas de predisposición con mutaciones del APC de la linea germinal a los tumores colorrectales.  Las mutaciones adquiridas o heredadas de los genes que se encargan del daño-reparación de la DNA también desempeñan un papel en la predisposición de las células epiteliales colorrectales a las mutaciones.  Además, los genes específicos que experimentan las mutaciones somáticas y el tipo específico de mutaciones el tumor adquiere pueden influenciar el índice de crecimiento del tumor o el tipo de cambio patológico en los tumores.
  • 20. MSI: tumores microsatelite- inestables  El índice de progresión del adenoma-a- carcinoma parece ser más rápido en los tumores microsatellite-inestables comparados con los tumores microsatellite-estables.  Dan cambioos histologicos característicos como producción creciente de la mucina.
  • 21. Inestabilidad Microsatelite  Se observa en 2-4% de los canceres del CCHSP pero tambien en el 15% de los canceres de colon esporadicos  Los canceres colorrectales MSI-H esporadicos parecen tener su origen en un fenomeno epigenetico (no mutacional), que causa deficiencia de la reparacion de errores de emparejamiento
  • 22. Caracteristicas del Cancer colorrectal Cancer colorrectal cancer esporadico hereditario VIA INESTABILIDAD CIN/MSS 80% PAF < 1% CROMOSOMICA (CIN) VIA DEL CIMP/MSS 5% No comunicado METILADOR DE ISLA CIMP/MSI-H 10-15% Infrecuente CpG (CIMP) VIA INESTABILIDAD MSI-H INFRECUENTE CCHSP 2-4% MICROSATELITE (MSI-H)
  • 23. El estado MSI se ha convertido en el predictor genetico molecular independiente mas consistente de supervivencia  El riesgo de muerte de un paciente con cancer MSI- H fue del 65%, comparado con un paciente con cancer colorrecta MSS Popat S; Hubner R; Houlston RS. (20 Jan 2005). Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J CLIN ONCOL. 23:609-618.
  • 24. Aunque el MSI-H se asocia con supervivencia mejorada independiente, parece que no se beneficia con la quimioterapia basada en 5-FU en comparacion con lo MSS Gastroenterology. 2004 Feb;126(2):394-401.Use of 5-fluorouracil and survival in patients with microsatellite-unstable colorectal cancer Gut. 2006 ;55 848-55 Mismatch repair status in the prediction of benefit from adjuvant fluorouracil chemotherapy on colorectal cancer Rodrigo Jover
  • 25. Inestabilidad microsatelite p53 y DCC: La mayoria de los canceres esporadicos son MSS y estos muestran alteraciones a nivel cromosomico, la inestabilidad cromosomica (CIN) puede caracterizarse por el numero de cromosomas anormal (aneuploidia) o cambios macroscopicos dentro de un cromosoma como desequilibrio alelico o perdida de heterocigosidad (LOH)
  • 26. En general se cre que la LOH elimina una o ambas copias del gen supresor. Los cromosomas 5q, 17p, y 18q muestran niveles considerables de LOH.  En los cromosomas 15q y 17p se cree que las dianas geneticas son los genes APC y el p53 respectivamente .  En el 18q aun se discute entre DCC, SMAD2 SMAD4
  • 27. Timidilato sintetasa (TS): Es una enzima que cataliza la metilacion del monofosfato de deoxiuridina-5’(dUMP) en monofosfato de deoxitimidina-5’(dTMP) .  La TS se encuentra aumentada en pacientes con cancer colorrectal  Se cree que el 5-FU inhibe la TS Popat S; Matakidou A; Houlston RS. (01 Feb 2004). Thymidylate synthase expression and prognosis in colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis. J CLIN ONCOL. 22:529-536
  • 28. Genes Mayores: APC  : El gene del APC en el cromosoma 5q21 codifica una proteína ácida amino 2.843 que sea importante en la transducción de la adherencia y de la señal de célula; beta-catenin es su blanco rio abajo del comandante.  El APC es un gene de supresor del tumor, y la pérdida de APC está entre los acontecimientos más tempranos del camino colorrectal cromosómico del tumor de la inestabilidad (CIN)
  • 29. Mut Y Homolog  El gene homólogo de Mut Y (MYH), situado en el cromosoma 1p, se ha implicado en individuos con los adenomas múltiples y el cáncer colorrectal.  MYH es uno de varios los genes de la supresión- reparación de la base que corrige daño oxidativo de la DNA
  • 30. Genes de la reparación de la unión mal hecha de la DNA :  La función de estos genes es mantener la fidelidad de la DNA durante la réplica.  Los genes que se han implicado en el síndrome de Lynch incluyen  MSH2 (homólogo humano del mutS 2) en el cromosoma 2p16;  hMLH1 (homólogo humano del mutL 1) en el cromosoma 3p21;  PMS2 (segregación posmeiótica 2) en el cromosoma 7p22;  hMSH6 en el cromosoma 2p16.  Los genes hMSH2 y hMLH1 se piensan para explicar la mayoría de las mutaciones de los genes de la reparación de la unión mal hecha encontrados en familias del síndrome de Lynch.
  • 31. El gen MYH tambien esta relacionado con la PAF, la cual es menos intensa y se clasifica como atenuada.  Produce mutaciones somaticas en el APC cambio de G:C por T:A que despues da a lugar a Cancer colorrectal.  Pacientes con PAF con un pruebas no informativas para mutacion de APC debe realizarse analisis de la linea germinal MYH.
  • 32. CANCER COLORECTAL HEREDITARIO: POLIPOSIS ADENOMATODSA FAMILIAR SINDROME DE LYNCH POLIPOSIS FAMILIAR POLIPOSIS JUVENIL ENFERMEDAD DE COWDEN
  • 33. POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR  La poliposis adenomatosa familiar (FAP) fue inicialmente descrita por Sklifasowski en 1881. Es una enfermedad hereditaria autosmica dominante responsable de menos del 1-2% de los CCR.  Se caracteriza por la presencia de mas de 100 polipos adenomatosos en colon y recto que, habitualmente, pueden ser identificados a una edad media de 16 años, aunque sin tratamiento quirurgico, la mayoria de los pacientes desarrollan cancer en la cuarta o quinta decada de la vida.  Sind. Gardner osteomas y quistes desmoides  Sind. Turcot neoplasias encefalicas Randall Burt Gastroenterology Volume 128, Issue 6, May 2005, Pages 1696-1716
  • 34. La causa genética de la PAF es la mutación de la línea germinal en el gen APC y otra mutación somática.  En el cáncer esporádico tiene que ocurrir dos mutaciones (inactivaciones) somáticas.
  • 35. El analisis de mutaciones en la PAF ha revelado correlaciones entre genotipo y fenotipo 2. Poliposis intensa (> 5000 polipos) Codones 1.250 y 1.464 3. Poliposis atenuada (< 100 polipos) Extremos 5’ y 3’ del gen APC 4. Hipertrofia congenita del epitelio retiniano 457 y 1.444 5. Tumor desmoide 1.403 1.578 Kinzler KW , Volgestein Lessons from hereditari colorrectal cancer Cell 1996 87 159-70
  • 36. Paciente con PAF y ademas se confirma mutacion de APC, o alguien evaluado por historia familiar o personal, cribado cada 6-12 meses desde la pubertad.
  • 37. Sindrome de Lynch CÁNCER COLORECTAL SIN POLIPOSIS  Hoy sabemos que aproximadamente 1-5% de todos los casos de CCR en los paises occidentales estan relacionados con el CCHSP () .  El síndrome de Lynch es una condición dominante de un autosoma causada por la mutación de uno de varios genes de la reparación de la unión mal hecha de la DNA (MMR)  Pacientes se diagnostican cáncer a los 45 años.  Además presentan canceres de endometrio y ovárico a lo largo de su vida (55% y 5% respectivamente)  Los individuos con CCHSP tienen riesgo de desarrollar CC del 50-60% Randall Burt Gastroenterology Volume 128, Issue 6, May 2005, Pages 1696-1716
  • 38. Criterios de AMSTERDAM II  Deben existir por lo menos 3 familiares con cánceres asociados a CCHSP (CC, Cáncer de endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal).  Uno de los casos debe ser familiar de primer grado de los otros dos.  Dos generaciones sucesivas deben estar afectadas.  Por lo menos un caso diagnosticado antes de los 50 años.  Se deben excluir los casos de Poliposis adenomatosa familiar en los casos de CC.  Los tumores deben ser confirmados por un patólogo.
  • 39. Criterios de Bethesda  El diagnostico de CCHNP se debe considerar en las siguientes condiciones:  Individuos con cáncer en familias que cumplen los criteros de Amsterdam.  Pacientes con dos cánceres asociados a HNPCC (CC, endometrial, ovárico, gástrico, hepatobiliar, intestino delgado o carcinoma de células transicionales de la pelvis renal o uréter), incluyendo los CC metacrónicos o sincrónicos.  Pacientes con CC y con familiares de primer grado con CC y/o otros cánceres asociados a HNPCC y/o con antecedentes de adenomas colorrectales antes de los 40 años y alguno de los cánceres diagnosticado antes de los 45 años  Pacientes con CC de lado derecho con patrón histopatológico indiferenciado (sólido/cribiforme) antes de los 45 años  Pacientes con CC con células en anillo de sello antes de los 45 años.  Pacientes con adenomas diagnosticados antes de los 40 años.
  • 40. Los tumores del CCHSP muestran Fenotipo molecular conocido como Inestabilidad microsatelite de alta frecuencia ( MSI o MSI-H)  Es un sistema “cuidador”, por lo que una deficiencia de la reparacion de los errores de emparejamiento conduce al aumento de frecuencia de mutaciones lo que da lugar a los diferentes canceres en el S. Lynch.  Los genes implicados son MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2  Se cree que la cronologia adenoma – carcinoma puede acelerarse ( 2-3 años)
  • 41. Sindromes de poliposis con Hamartomas  SPJ Enf Autosomica dominante, caracterizada por pigmentacion perioral, polipos hamartomosos distribuidos en el TGI, rieso de Cancer de colon 30% ademas de otros canceres  Se cree que se debe a mutacion del gen STK 11
  • 42. poliposis juvenil  El s. poliposis juvenil se se considera cuando se evidencia mas de 3 – 5 polipos sincronicos en el colon, riesgo de Ca del 60%.  En aproximadamente 50% de los casos de SiPoJu se ve mutaciones en la linea germinal de los genes SMDA4 y BMPR1A, confieren un transtorno autosomico dominante
  • 43. Enfermedad de Cowden  La enfermedad de Cowden es un transtorno autosomico dominante caracterizado por triquelemomas faciales , papilomas orales, bocio multinodular, enf. Fibroquistica de la mama y hamartomas intestinales.  Se ha identificado mutaciones de la linea germinal del gen PTEN
  • 44. A diferencia del gen APC (Portero) y del gen MYH (cuidador) los genes de estas enfermedades son “decoradores” es decir crean un ambiente epitelial propicio para el desarrollo de cancer. ONCOGENESIS: Landscaping the Cancer Terrain Kinzler and Vogelstein Science 15 May 1998: 1036
  • 45. APLICACIONES DE LA GENÉTICA EN CÁNCER DE COLON
  • 46. Cribado del cancer colorrectal con tecnicas de genetica molecular  En general, los análisis de sanger y de heces intentan detectar alteraciones genéticas observadas en los canceres colorrectales.  La detección en heces se incluye mutaciones APC, p53 y K-ras, asi como marcadores MSI-H, LOH y CIMP, o la deteccion de ADN largo intacto.  Son pruebas experimentales con una sensibilidad alrededor del 40%
  • 47. Quimioprevención  AINES:  Son fármacos con mejor papel establecido en le quimioprevención  La base molecular se atribuye a la inhibición de la COX. Ya que la expresión de la COX2 esta aumentada en los adenomas y canceres colorectales, impulsando la tumorogénesis, aumentando el factor de crecimiento vascular, aumento de la proteina BCL2 (resistencia a la apoptosis), aumento de proteína MMP y CD44 (metastasis)  Dosis bajas de aspirina (81 mg) se asoció a una disminución del riesgo relativo de adenoma (0.81) John A. Baron, M.D the New England journal of medicine A Randomized Trial of Aspirin to Prevent Colorectal Adenomas Volume 348:891-899
  • 48. Carbonato cálcico, selenio y TRH  Mecanismos desconocidos, se cree que el calcio puede activar vías de señalización para evitar la tumorogénesis  TRH inhibe el Factor de crecimiento 1 similar a la insulina, disminuyendo el crecimiento tumoral  Selenio es una antioxidante  Todo es especulativo
  • 49. Tratamiento del cáncer basado en la genética  Bevacizumab:  Anticuerpo monoclonal, se une al factor de crecimiento endotelial vascular, disminuyendo la angiogénesis  En un ensayo pacientes que recibieron 5FU + bevacizumab obtuvieron supervivencia significativamente más larga que los tratados solo con 5FU Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal C H. Hurwitz and Others
  • 50. Cetuximab  Anticuerpo monoclonal contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)  EGFR participa en la proliferación de las células cancerosas, degradación de la matriz extracelular, migración, invasión tumoral, proliferación endotelial y angiogénesis  La introducción de sustancias biológicas como éstas, aumenta el costo de $300 por una semana con 5FU a $21 000
  • 51.