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Tesina sindrome de axenfeld rieger.

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 Esteban Sóstenes Rodrigo
 Bermúdez García Claudia Alejandra
 Marín Uc Jorge Luis
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  1. 1. 0 PRESENTAN:  Esteban Sóstenes Rodrigo  Bermúdez García Claudia Alejandra  Marín Uc Jorge Luis  Ruiz Hernández Oscar Iván  Villar Santana Diana Laura [Subtítulo del documento] UNIVERSIDAD VERACRUZANA FACULTAD DE MEDICINA REGIÓN VERACRUZ, VERACRUZ TESINA: Síndrome de Axenfeld-Rieger (ARS)
  2. 2. 1 ÍNDICE INTRODUCCIÓN:.................................................................................................................2 RESUMEN:............................................................................................................................3 HÍSTORIA: ............................................................................................................................4 DEFINICIÓN: ........................................................................................................................4 SINONIMIA:..........................................................................................................................5 EPIDEMIOLOGÍA.................................................................................................................5 ASPECTOS NORMALES .....................................................................................................6 EMBRIOLOGÍA ................................................................................................................6 EMBRIOLOGÍA DEL OJO...........................................................................................6 EMBRIOLOGÍA DE CRÁNEO Y CUELLO..............................................................16 SISTEMA CARDIOVASCULAR ...............................................................................25 CLASIFICACIÓN................................................................................................................30 MANIFESTACIONES CLÍNICAS .....................................................................................30 ANOMALÍA DE AXENFELD........................................................................................32 ANOMALÍA DE RIEGER...............................................................................................33 SÍNDROME DE RIEGER ...............................................................................................33 ANOMALÍA DE PETERS...............................................................................................33 ETIOLOGÍA.........................................................................................................................34 DIAGNOSTICO...................................................................................................................35 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL........................................................................................36 ICE (iridocorneal endotelial) Síndrome ...........................................................................36 La anomalía de Peter ........................................................................................................37 Aniridia (hipoplasia del iris).............................................................................................37 Congénita ectropión uveal................................................................................................38 Desplazamiento del Cristalino y pupila............................................................................38 Oculodentodigital displasia ..............................................................................................38 DIAGNOSTICO PRENATAL.............................................................................................38 TRATAMIENTO .................................................................................................................39 ASESORAMIENTO GENETICO .......................................................................................40 CONCLUSIÓN ....................................................................................................................40 BIBLIOGRAFÍA..................................................................................................................41
  3. 3. 2 INTRODUCCIÓN: Cada día crece más el interés por el conocimiento de las enfermedades de causa genética. Hoy día ha habido muchos avances respecto a este tema. No cabe duda que el siguiente gran paso en la historia de la medicina será en el área de la genética, cuándo se logre encontrar una cura para las enfermedades de esta índole. La siguiente tesina se centra en la investigación del Síndrome de Axenfeld – Rieger, que pertenece a la amplia gama de enfermedades de origen genético de las cuales hoy se tiene conocimiento, esto se logró mediante la recopilación de distintos artículos publicados previamente respecto a este tema. Cabe destacar la importancia de este síndrome porque pertenece a las enfermedades de causa genética autosómica dominante. El síndrome de Axenfeld-Rieger es una enfermedad de origen genético, que afecta múltiples órganos que tienen en común su origen en la cresta neural durante el desarrollo embrionario y fetal. Dentro de las múltiples malformaciones destacan las craneofaciales, cardiovasculares, musculoesqueléticas, del oído y de la glándula hipófisis. El cuadro clínico ocular característico es el embriotoxón posterior, sinequias anteriores periféricas, atrofia marcada del iris, seudopolicoria y corectopía, además de un riesgo elevado de glaucoma. La transmisión es usualmente dominante (75 %) para el grupo de Axenfeld-Rieger, pero puede ser esporádico.8 Se han identificado 5 sitios cromosómicos (4q25, 6p25, 11p13, 13q14, 16q24) y 3 genes de factor de transcripción. Dos de estos genes, PITX2 y FOXC1, que se vinculan a los cromosomas 4q25 y 6p25 respectivamente, son los más frecuentemente afectados. Los hallazgos clínicos pueden ser divididos en oculares y no oculares (sistémico). Las alteraciones oculares observadas afectan principalmente al iris, córnea y cámara anterior.
  4. 4. 3 RESUMEN: El síndrome Axenfled-Rieger es un trastorno autosómico dominante con alta penetrancia pero expresividad variable asociada con alteraciones oculares, así como anormalidades en el desarrollo sistémicas secundarias a defectos genéticos que resultan de desarreglo en la diferenciación de células de la cresta neural y la migración. Las manifestaciones oculares más comunes incluyen un espectro de embriotoxón posterior, atrofia iris, corectopía, y ectropión uveal con 50% de pacientes que desarrollan glaucoma. Entre las manifestaciones extraoculares de este síndrome las fundamentales son: Anomalías faciales: hipoplasia maxilar y mandibular, aplanamiento de la base de la nariz, e hipertelorismo (aumento de la separación de los ojos). Anomalías dentarias: microdontia (dientes pequeños), anodoncia (falta congénita de dientes). Anomalías umbilicales: piel periumbilical redundante. Anomalías óseas y articulares: osificación irregular de la cabeza femoral y de las epífisis (extremos de los huesos largos) distales (más alejado de un centro tronco o línea media) tibial y femoral, 2º y 5º metatarsos cortos. Anomalías cardiacas: defecto de los tabiques interauricular e interventricular. Hipospadias (apertura urinaria, meatus, se pueden colocar anormalmente en la superficie inferior del pene) en los varones. Anomalías del sistema nervioso central: hipoacusia (disminución de la capacidad auditiva, pérdida del oído) neurosensorial, hidrocefalia (acumulación de líquido en el encéfalo), calcificaciones leptomeníngeas (una de las membranas que envuelven la médula espinal y el cerebro) y retraso mental leve. Otras alteraciones menos frecuentes son deficiencia de la hormona del crecimiento y talla corta, cardiopatías (término general de la enfermedad del corazón), defecto del oído medio, deficiencia mental, albinismo (hipopigmentación o carencia del color normal) óculo - cutáneo y otros trastornos neurológicos y dermatológicos. El tratamiento, si aparece glaucoma inicialmente será medicamentoso, aunque en algunos casos habrá que acudir a la goniotomía (operación quirúrgica del ángulo irido corneal) o cirugía filtrante. El examen ocular de los pacientes con síndrome de Rieger que no han desarrollado glaucoma debe realizarse como mínimo con carácter anual. Los defectos en PITX2, PAX6, FOXC1, y FOXO1A han sido reportado que causa ARS. El manejo incluye
  5. 5. 4 principalmente el manejo quirúrgico del glaucoma, la prevención de la ambliopía, y, posiblemente, el uso de lentes de contacto pintadas de fotofobia asociada. El monitoreo es necesario en toda la vida de estos pacientes ya que es importante. HÍSTORIA: El síndrome Axenfeld-Rieger (ARS) se refiere a una enfermedad genética autosómica dominante caracterizada por disgenesia del segmento anterior y alteraciones sistémicas. Descrito en 1920 por Axenfeld como anomalía de Axenfeld, donde aparecía un embriotoxón posterior y bandas que iban de la periferia del iris al embriotoxón posterior con adherencias a los procesos periféricos del iris, creando puentes de unión iridocorneales. Debido a estas alteraciones en la cámara anterior, este tipo de enfermedades se suelen asociar al glaucoma secundario en el 50% de los casos; que se puede manifestar como glaucoma juvenil. (1,2) En 1934 Rieger describió lo mismo pero acompañado de anomalías del iris como corectopía y policorio, y lo reconoció como anomalía de Rieger. Al asociarse ambas, se designa como anomalía de Axenfeld-Rieger. (3) DEFINICIÓN: El síndrome de Axenfeld-Rieger (SAR) es una entidad rara, autosómica dominante, que se caracteriza por una penetrancia completa y expresividad variable. Los defectos oculares clásicos del síndrome de Axenfeld-Rieger incluyen hipoplasia del iris, adherencias iridocorneales, corectopía, policoria, embriotoxón posterior, y otros rasgos menos frecuentes como cataratas, desprendimiento de retina y micro córnea. Las anomalías sistémicas asociadas incluyen las malformaciones faciales (telecantus, hipoplasia del maxilar), anomalías dentarias y piel periumbilical redundante entre otras. (4)
  6. 6. 5 SINONIMIA:  Gonodisgenesis e Hipodoncia(4)  Iridogoniodysgenesis con anomalías somáticas(4)  Síndrome de Axenfeld (1)  Síndrome de Rieger(1)  ARS(3)  AXRA(3)  AXRS(3) EPIDEMIOLOGÍA Este trastorno se observa es de aproximadamente 1 / 200.000 nacidos vivos. No hay preferencias por el sexo. La mayoría de los casos se diagnostican durante la infancia o la niñez; Sin embargo, el glaucoma se produce normalmente en la infancia tardía o en el adulto joven. Los defectos en la diferenciación, la migración, o la detención del desarrollo de las células de la cresta neural en la cámara anterior, los huesos faciales, dientes, sistema cardiovascular, y la piel periumbilical son considerados como la base etiológica de los hallazgos oculares y sistémicos característicos del Síndrome de Axenfeld-Rieger(ARS). Histológicamente, los pacientes con ARS se han encontrado para tener una monocapa de células endotelial como con una membrana de Descemet que se extiende desde la córnea, a través de las estructuras de la cámara y ángulo anterior sobre la superficie del iris. Es importante reconocer que 8-15% de la población normal puede tener una forma sutil, leve de embriotoxón posterior sin otras secuelas, incluyendo glaucoma. El embriotoxón posterior en ARS puede ser más dramático y asociado con otros hallazgos del segmento anterior. En algunos casos, el embriotoxón posterior puede no ser visible con el examen con lámpara de hendidura. Se publicó una serie de
  7. 7. 6 casos de 24 pacientes con ARS, en el que 5 pacientes tenían posterior embriotoxón visible sólo con el oftalmoscopio. (5) ASPECTOS NORMALES Esta enfermedad va a presentar compromiso principalmente con el segmento anterior del ojo y en algunas ocasiones se reflejará a nivel sistémico.  En el ojo  Iris  Cornea  Cámara anterior  En cráneo y cuello  Boca, cara y nariz  Dientes  Sistema esquelético  Fémur,  Metatarso  Tibia  Carpo.  Corazón  Tabique interauricular  Tabique interventricular A continuación, se describe el desarrollo embriológico en condiciones normales correspondiente a los tejidos afectados previamente mencionados. EMBRIOLOGÍA EMBRIOLOGÍA DEL OJO. El ojo se deriva de tres de las láminas embrionarias primitivas: ectodermo superficial, que incluye su derivación llamada cresta neural; el ectodermo neural, y
  8. 8. 7 el mesodermo. Este último no participa en la formación del ojo. En embriología se llama mesénquima al tejido conjuntivo del embrión, el cual se deriva del mesodermo o la cresta neural. La mayor parte del mesénquima de la cabeza y el cuello se deriva de la cresta neural. El ectodermo superficial da origen al cristalino, la glándula lagrimal, el epitelio corneal, la conjuntiva con sus glándulas anexas y la epidermis de los párpados. La cresta neural se levanta del ectodermo superficial en la región adyacente inmediata a los pliegues del ectodermo neural y su función es formar los queratocitos (células corneales) y el endotelio de la córnea, así como el retículo trabecular, el estroma de iris y coroides, el músculo ciliar, los fibroblastos de la esclerótica, el cuerpo vítreo y las meninges del nervio óptico. También participa en la formación de cartílago y huesos orbitarios, tejidos conjuntivos y nervios de la órbita, músculos extraoculares y capas subepidérmicas de los párpados. El ectodermo neural da origen a la vesícula óptica y la excavación de la papila, de modo que tiene la función de formar la retina y el epitelio retiniano pigmentario, las capas pigmentadas y no pigmentadas del epitelio ciliar, el epitelio posterior, los músculos dilatadores y del esfínter del iris, las fibras nerviosas ópticas y la neuroglia. El mesodermo contribuye a la formación del cuerpo vítreo, los músculos extraoculares y palpebrales, y el endotelio vascular ocular y orbitario. ETAPA DE VESÍCULA ÓPTICA La etapa de placa embrionaria es la primera del desarrollo embrionario en que es posible diferenciar las estructuras oculares. A las dos semanas, los bordes del surco neural se engruesan y forman los pliegues neurales. A continuación, los pliegues se fusionan de manera que forman el tubo neural, el cual se hunde en el mesodermo y se desprende del epitelio superficial. Los surcos ópticos se localizan a cada lado de los pliegues neurales cefálicos y son paralelos a éstos. El surco se forma cuando los pliegues neurales empiezan a acercarse, a las tres semanas. A las cuatro semanas, justo antes de que la porción anterior del tubo neural se cierre por completo, el ectodermo neural crece hacia afuera, hacia ambos lados del ectodermo superficial, para formar las vesículas ópticas esféricas. Estas vesículas se comunican con el prosencéfalo por medio de los pedículos ópticos. En esta etapa
  9. 9. 8 también inicia el engrosamiento del ectodermo superficial (placa del cristalino) para formar los extremos opuestos de las vesículas ópticas. A medida que la vesícula óptica se invagina y forma la excavación de la papila óptica, la pared externa original se aproxima a su pared interna. La superficie ventral del pedículo óptico y la superficie ventral del disco y la vesícula ópticos se invaginan de manera simultánea y generan un surco llamado fisura óptica (embrionaria). Entonces, los márgenes de la excavación papilar crecen en torno a la fisura óptica. Al mismo tiempo, la placa del cristalino se invagina para formar, primero, una excavación y, después, una esfera hueca, conocida como vesícula del cristalino. Hacia las seis semanas, esta vesícula se desprende del ectodermo superficial y queda libre en el borde de la excavación papilar. La fisura óptica hace posible que el mesénquima mesodérmica ingrese al pedículo óptico y forme el sistema hialoideo de la cavidad vítrea. Al completarse la invaginación, la fisura óptica se estrecha y cierra, pero deja una pequeña abertura permanente en el pedículo en el extremo anterior del pedículo óptico, por el que cruza la arteria hialoidea. A los cuatro meses, la arteria y la vena retiniana atraviesan esta abertura. Una vez cerrada la fisura óptica, queda determinada la estructura general definitiva
  10. 10. 9 del ojo. En una etapa posterior del desarrollo se diferencian las estructuras ópticas individuales. En general, durante las primeras etapas la diferenciación de las estructuras ópticas se realiza con mayor celeridad en el segmento posterior del ojo que en el anterior, pero en las últimas etapas de la gestación es más rápida en el segmento anterior. SEGMENTO ANTERIOR Esta porción del globo ocular se forma por la invasión de células mesenquimatosas de la cresta neural al espacio formado entre el ectodermo superficial (que se desarrolla como epitelio corneal) y la vesícula del cristalino, que se ha separado de él. La invasión se realiza en tres etapas: en la primera se forma el epitelio corneal, en la segunda se forma el estroma del iris y la tercera corresponde a la formación del estroma corneal. El ángulo anterior se forma a partir de una condensación residual de mesénquima en el borde anterior de la excavación papilar. Aún se debate acerca del mecanismo por el que se forma la cámara anterior y por tanto las estructuras angulares, pero es posible que incluya patrones de migración de células de la cresta neural con cambios subsecuentes en su estructura y no la segmentación de tejido mesodérmico, como se creía. El epitelio y el endotelio corneales son visibles a las seis semanas, cuando la vesícula del cristalino está separada del ectodermo superficial. Hacia las 11 semanas, la membrana de Descemet es secretada por células endoteliales aplanadas. El estroma engruesa de manera paulatina y forma una condensación anterior, justo bajo el epitelio, y a los cuatro meses es identificable como la capa de Bowman. A los cuatro meses ya es definitiva la unión esclerocorneal. La doble hilera de epitelio del iris es una extensión anterógrada del borde anterior de la excavación papilar. Crece hacia adelante durante el tercer mes hasta quedar en posición posterior a las células de la cresta neural que forman el estroma del iris. Estas dos capas epiteliales se pigmentan en el iris, mientras que sólo la capa externa se pigmenta en el cuerpo ciliar. Hacia el quinto mes, el esfínter muscular de la pupila está en desarrollo a partir de la capa epitelial anterior del iris, cerca del margen pupilar. Poco después del sexto mes,
  11. 11. 10 aparece el músculo dilatador en la capa epitelial anterior, junto al cuerpo ciliar. La cámara anterior del ojo aparece a las siete semanas y se mantiene muy profunda hasta el nacimiento. A las 10 semanas, surge el conducto de Schlemm, como un conducto vascular al nivel del receso del ángulo y, de manera gradual, avanza a una ubicación relativamente más anterior, a medida que se desarrolla el receso del ángulo. En las primeras etapas del desarrollo, el iris está en posición muy anterior, pero de manera paulatina se desplaza en sentido posterior, a medida que se desarrolla el receso angular de la cámara (lo más posible es que esto se deba a las diferencias en el ritmo de crecimiento de las estructuras del segmento anterior). El retículo trabecular se desarrolla a partir del tejido mesenquimatoso laxo, primero en el margen de la excavación papilar. El sistema de drenaje del humor acuoso ya está listo para funcionar desde antes del nacimiento. ÁNGULO DE LA CÁMARA ANTERIOR También se le llama ángulo iridocorneal. Está en la unión de la córnea periférica y la raíz del iris. Sus principales características anatómicas son la línea de Schwalbe, el retículo trabecular (que está sobrepuesto al conducto de Schlemm) y el espolón escleral. La línea de Schwalbe marca la terminación del endotelio corneal. En corte transversal, el retículo trabecular forma un triángulo cuya base está orientada hacia el cuerpo ciliar. Se compone de láminas perforadas de colágeno y tejido elástico; así, forma un filtro con tamaño de poro decreciente al acercarse al conducto de Schlemm. La porción interna del retículo enfrenta la cámara anterior y se le llama retículo uveal; la porción externa es adyacente al conducto de Schlemm y recibe el nombre de retículo esclerocorneal. Las fibras longitudinales del músculo ciliar se
  12. 12. 11 insertan en el retículo trabecular. El espolón escleral es un área interna de la esclerótica, ubicada entre el cuerpo ciliar y el conducto de Schlemm, y allí se insertan el iris y el cuerpo ciliar. Los ductos eferentes del conducto de Schlemm (alrededor de 30 conductos colectores y hasta 12 venas del humor acuoso) se comunican con el sistema venoso epiesclerótico. RETINA Es una lámina delgada, semitransparente y con múltiples capas de tejido neural que cubre la cara interna de dos tercios de la pared posterior del globo ocular. En sentido anterior, se extiende casi hasta el cuerpo ciliar y termina en ese punto, en un borde irregular que se llama ora serrata En el adulto, la ora serrata mide alrededor de 6.5 mm detrás de la línea de Schwalbe, en el lado temporal, y 5.7 mm detrás de dicha línea, en el lado nasal. La superficie externa de la retina sensorial está en aposición con el epitelio retiniano pigmentario, de modo que se relaciona con la membrana de Bruch, la coroides y la esclerótica. En casi toda su extensión, la retina y el epitelio retiniano pigmentario se separan con facilidad y forman el espacio subretiniano, como ocurre con el desprendimiento de retina; sin embargo, en el disco óptico y la ora serrata, ambas estructuras están fijadas con firmeza entre sí, lo que restringe la dispersión del líquido subretiniano cuando hay desprendimiento de retina. Esto es contrario a lo que sucede con el espacio supracoroidal potencial, que se extiende hasta el espolón escleral. Por tanto, los desprendimientos de retina se extienden detrás de la ora serrata, bajo la parte plana y la parte plegada. Las capas epiteliales de la superficie interna del cuerpo ciliar y la superficie posterior del iris son extensiones de la retina y el epitelio retiniano pigmentario. La superficie interna de la retina está en aposición con el cuerpo vítreo. Las capas de la retina son, a partir de la cara interna: 1) membrana limitante interna; 2) capa de fibras nerviosas, que contienen axones de células ganglionares que llegan al nervio óptico; 3) capa de células ganglionares; 4) capa plexiforme interna, que contiene conexiones de las células ganglionares con las células amacrinas y bipolares; 5) capa nuclear interna de cuerpos celulares bipolares, amacrinos y horizontales; 6) capa plexiforme externa, que contiene las conexiones de las células bipolares y horizontales con los
  13. 13. 12 fotorreceptores; 7) capa nuclear externa de núcleos de células fotorreceptoras; 8) membrana limitante externa; 9) capa fotorreceptora de bastones y los segmentos de conos interno y externo, y 10) epitelio retiniano pigmentario (figura 1-17). La capa interna de la membrana de Bruch es en realidad la membrana basal del epitelio retiniano pigmentario. El grueso de la retina es de 0.1 mm junto a la ora serrata y 0.56 en las partes del polo posterior. En el centro de la retina posterior está la mácula (con diámetro de 5.5 a 6.0 mm), definida en clínica como el área fija a las arcadas vasculares temporales de la retina. Los anatomistas la llaman área central y, por histología, se define como la parte de la retina donde el espesor de la capa celular ganglionar tiene más de una célula. En anatomía se define a la mácula lútea como el área de 3 mm de diámetro que contiene el pigmento amarillo xantofila. La fóvea tiene 1.5 mm de diámetro y desde el punto de vista histológico se caracteriza por ser un adelgazamiento de la capa nuclear externa, sin que haya otras capas de parénquima debido al trayecto oblicuo de los axones de células fotorreceptoras (capa fibrosa de Henle) y el desplazamiento centrífugo de las capas retinianas que son más cercanas a la superficie interna de la retina. En el centro de la mácula, a 4 mm del disco óptico en sentido lateral, se halla la foveola, que tiene 0.3 mm de diámetro y en clínica se observa como una depresión que genera un reflejo particular al observarla con un oftalmoscopio. Es la parte más delgada de la retina (0.25 mm); sólo contiene conos fotorreceptores y corresponde a la zona retiniana avascular observada por angiografía con fluoresceína. Por sus características, la fóvea y la foveola permiten, respectivamente, la discriminación visual fina y agudeza visual óptima. El espacio extracelular retiniano por lo común está vacío y, en potencia, es mayor en la mácula. Las enfermedades que ocasionan la acumulación de material extracelular provocan, en particular, el engrosamiento de esta área (edema macular). La retina recibe suministro sanguíneo de dos fuentes: los coriocapilares, que se hallan justo afuera de la membrana de Bruch e irrigan el tercio externo de la retina, incluso las capas plexiformes y nuclear externa, los fotorreceptores y el epitelio retiniano pigmentario; y el conjunto de ramas de la arteria retiniana central, que alimenta los dos tercios internos. Los coriocapilares suministran toda la sangre que recibe la foveola, que puede sufrir lesiones
  14. 14. 13 irreparables cuando la retina se desprende; y el epitelio de los vasos sanguíneos retinianos no está fenestrado, de modo que forma la barrera hematológica interna de la retina. Por su parte, el endotelio de los vasos coroidales sí tiene fenestraciones. La barrera hematológica externa de la retina se halla en el epitelio retiniano pigmentario. La capa externa de la excavación papilar se mantiene como una lámina sencilla y se convierte en el pigmento epitelial de la retina. La pigmentación inicia a las cinco semanas y la secreción de la capa interna de la membrana de Bruch empieza por la semana seis. La capa interna de la excavación papilar realiza una complicada diferenciación que da lugar a las otras nueve capas retinianas. Esto sucede con lentitud a lo largo de toda la gestación. Hacia el séptimo mes, la capa celular más externa (formada por núcleos de bastones y conos) contiene células bipolares, amacrinas y ganglionares, así como fibras nerviosas. Hasta el octavo mes, la región macular es más gruesa que el resto de la retina, pero entonces principia el desarrollo de la depresión macular. La mácula alcanza su desarrollo anatómico completo hasta seis meses después del nacimiento. Córnea En el neonato, la córnea es de tamaño relativamente mayor que su volumen en el adulto, el cual se alcanza hacia los dos años de edad. Esta estructura es más prominente que en el adulto y su curvatura es mayor en la periferia que en centro (en adultos sucede lo contrario). CRISTALINO Es una estructura biconvexa, avascular, incolora y del todo transparente; mide alrededor de 4 mm de grueso y 9 mm de diámetro. Está detrás del iris, suspendido por la zónula, a través de la cual se comunica con el cuerpo ciliar. Delante de cristalino está el humor acuoso y detrás se encuentra el humor vítreo. La cápsula del cristalino es una membrana semipermeable (un poco más permeable que una pared capilar) que deja pasar agua y electrólitos. En la parte anterior se halla un epitelio subcapsular (figura 1-14). Al avanzar la edad continúa la producción de fibras laminares subepiteliales, de modo que el cristalino aumenta de tamaño y pierde elasticidad en el transcurso de la vida. El núcleo y la corteza del cristalino
  15. 15. 14 están formados de largas láminas concéntricas (el primero es más sólido que la segunda). Esas fibras laminares están unidas por enlaces terminoterminales que forman suturas en forma de Y, según se aprecia mediante una lámpara de hendidura. La Y está hacia arriba en la parte anterior y se halla invertida en la parte posterior. Cada fibra laminar contiene un núcleo aplanado. Esos núcleos son apreciables a simple vista en la porción periférica del cristalino, junto al ecuador, y son continuos con el epitelio capsular. Lo que sostiene al cristalino en su sitio es el ligamento suspensorio, conocido como zónula (zónula de Zinn), la cual se compone de numerosas fibrillas que surgen de la superficie del cuerpo ciliar y se insertan en el ecuador del cristalino. El cristalino contiene alrededor de 65% de agua, 35% de proteína (el mayor contenido proteínico de cualquier tejido del cuerpo) y oligoelementos comunes en otros tejidos corporales. En este órgano la concentración de potasio es mayor que en la mayoría de los tejidos. Al nacer, esta estructura es de forma más esférica que en las etapas subsiguientes de la vida y, por tanto, tiene mayor poder de refacción, lo que le sirve para compensar la corteza del diámetro anteroposterior del ojo. Además, crece durante toda la vida a medida que se agregan nuevas fibras a su periferia, lo que lo va aplanando. La consistencia de la sustancia del iris cambia durante toda la vida. Al nacer, se le puede comparar con un plástico suave, pero en la edad avanzada adquiere consistencia de vidrio. A esto se debe su gran resistencia a modificar su forma para la acomodación en personas de edad avanzada. Poco después de que la vesícula queda libre en el borde de la excavación papilar (a las seis semanas), las células de su pared posterior se alargan, invaden la cavidad vacía y al final la llenan (a las siete semanas). Alrededor de la sexta semana, las células del cristalino secretan una cápsula hialina. Las fibras secundarias ecuatoriales del cristalino se alargan y continúan su crecimiento bajo el epitelio capsular, que se conserva como una sola capa de células epiteliales cúbicas y se coloca bajo la cápsula del cristalino. Estas fibras se unen para formar las suturas lenticulares (en Y por delante y en Y invertida en la parte posterior), que se completan hacia la séptima semana. (Este crecimiento y proliferación de fibras
  16. 16. 15 lenticulares secundarias sigue aumentando con lentitud, lo que ocasiona compresión sobre las fibras del cristalino.) IRIS Es un cono poco profundo orientado en sentido anterior. Tiene una abertura en el centro, la pupila. Está delante del cristalino y divide las cámaras anterior y posterior, cada una de las cuales contiene humor acuoso que pasa a través de la pupila. No existen células epiteliales que cubran el estroma anterior. Los músculos dilatadores y el esfínter se desarrollan a partir del epitelio anterior, que cubre la superficie posterior del estroma y constituye una extensión del epitelio pigmentario de la retina. El epitelio posterior está muy pigmentado y es una extensión de la neurorretina. El iris recibe suministro de sangre desde el círculo mayor del iris. Los capilares del iris tienen endotelio no fenestrado y, por tanto, normalmente no permiten derrames de fluoresceína inyectada por vía IV. La inervación sensorial del iris se compone de fibras de los nervios ciliares. El iris regula la cantidad de luz que entra al ojo. El tamaño pupilar es determinado principalmente por el balance entre la constricción debida a la acción parasimpática a través del tercer par craneal y la dilatación ocasionada por la acción simpática. Al nacer, el estroma anterior del iris tiene poca o ninguna pigmentación, pero el epitelio, sobre todo la capa posterior, está muy pigmentado. Sin embargo, los reflejos luminosos del estroma dan un color azuloso a los ojos de la mayoría de los lactantes. El color del iris se determina más tarde por la pigmentación y el grosor del estroma. El grosor influye en la visibilidad del pigmento epitelial. NERVIO OPTICO El tronco del nervio óptico consta de más o menos un millón de axones que surgen de las células ganglionares de la retina (capa de fibras nerviosas). El nervio óptico surge de la superficie posterior del globo ocular a través del agujero escleral posterior, que es una pequeña abertura circular en la esclerótica que está bajo el polo posterior del ojo, más o menos a 1 mm hacia abajo y 3 mm hacia la nariz (dentro de la órbita, figura 1-8). Las fibras nerviosas se mielinizan al salir del ojo y
  17. 17. 16 su diámetro aumenta de 1.5 mm (en la esclerótica) a 3 mm (en la órbita). El segmento orbitario del nervio mide de 25 a 30 mm de longitud; se extiende junto con el cono muscular óptico, por el conducto óptico óseo y, así, accede a la cavidad craneal. La porción in tercanalicular mide de 4 a 9 mm. Después de un trayecto intracraneal de 10 mm, este segmento se une al nervio óptico contralateral para formar el quiasma óptico. El 80% del nervio óptico está formado por fibras visuales que, en el cuerpo geniculado lateral, hacen sinapsis con axones neuronales que terminan en la corteza visual primaria de los lóbulos occipitales. El 20% de las fibras son pupilares y en su trayecto al área pretectal rodean el cuerpo geniculado. Las células ganglionares de la retina y sus axones son parte del sistema nervioso central y no se regeneran cuando son lesionadas. Los axones de las células ganglionares de la retina forman la capa de fibras nerviosas. Éstas forman poco a poco el pedículo del ojo (a las siete semanas) y, luego, el nervio óptico. Los elementos mesenquimatosos entran a los tejidos circundantes para formar el tabique vascular del nervio. La mielinización se extiende de manera periférica hacia abajo, desde el encéfalo hasta el nervio óptico, y al nacimiento ya llegó a la lámina papirácea. Este proceso de mielinización se completa hacia los tres meses de edad. (6) EMBRIOLOGÍA DE CRÁNEO Y CUELLO El desarrollo de la cara es un complejo proceso tridimensional que implica la formación, el crecimiento, la fusión y el moldeado de una gran variedad de tejidos. El prosencéfalo actúa como soporte mecánico y como centro emisor de señales para el desarrollo facial primitivo, y el estomodeo funciona como punto morfológico de referencia. Gran parte de la mesénquima facial proviene de la cresta neural, de una región comprendida entre el prosencéfalo y los dos primeros rombómeros. La estructura de la cara y de la región mandibular se origina a partir de varios primordios que rodean la depresión del estomodeo en el embrión humano de 4-5 semanas (Fig. 14). Estos primordios son los siguientes: una prominencia frontonasal única; dos procesos nasomediales y dos nasolaterales, que componen el primordio
  18. 18. 17 olfatorio (nasal) en forma de herradura, y dos procesos maxilares y dos mandibulares, derivados en ambos casos de los primeros arcos branquiales. La morfología específica de los elementos del esqueleto facial está determinada por señales que pasan del endodermo faríngeo al ectodermo facial y enseguida a los elementos de la cresta neural precursores de los huesos faciales. Las zonas estrechas del endodermo faríngeo controlan la morfogénesis de porciones específicas del esqueleto de la porción inferior de la cara. Las señales del FGF-8 procedentes del ectodermo facial desempeñan un papel en la formación del esqueleto facial. Las señales de Wnt estimulan la proliferación celular en muchas estructuras en desarrollo, incrementando la masa de dicha estructura. El proceso frontonasal es una estructura destacada en las primeras fases del desarrollo facial, y su formación es resultado de un sistema de señales muy sensible, que comienza con la síntesis de ácido retinoico en una región del ectodermo localizada enfrente del prosencéfalo y continúa con la acción de shh producido por el prosencéfalo ventral. El proceso frontonasal es una de las estructuras predominantes en la cara del embrión entre la 4ª y la 5ª semanas (Fig. 15), pero tras el crecimiento posterior del
  19. 19. 18 proceso maxilar y de los procesos nasomedial y nasolateral, se aleja de la región oral. El proceso nasolateral se desarrolla como resultado de las señales de FGF procedentes de la fosa nasal. La endotelina 1, que se expresa en el extremo distal (ventral) del arco, reprime eficazmente la expresión local de genes, tales como Dlx-1/2, fuertemente involucrados en la formación del maxilar proximal. Distalmente, la endotelina 1 promueve la expresión de genes distales, como Dlx-5/6 y sus posteriores dianas (Hand-2 y Goosecoid), que especifican el patrón de la mandíbula. En un nivel dorsolateral intermedio dentro del primer arco, la endotelina 1 estimula la expresión de Barx-1, que es un determinante principal en la formación de la articulación mandibular. La región medial (oral) del proceso mandibular, que parece regir el crecimiento mandibular, responde a señales epiteliales locales (FGF-8) estimulando la proliferación del mesénquima subyacente a través de la mediación de Msx-1, de modo similar al caso de la región subectodérmica en la yema de los miembros. El crecimiento de los maxilares está influenciado por diferentes factores de crecimiento, especialmente las proteínas morfogénicas óseas (BMP), que son
  20. 20. 19 producidas por el ectodermo o por la mesénquima en diferentes estadios y que pueden tener efectos muy distintos. Los procesos nasomedial y maxilar se hacen más prominentes debido al crecimiento diferencial que tiene lugar entre la 4ª y la 8ª semana (Fig. 15), para en último término fusionarse y formar el labio superior y la mandíbula. Al mismo tiempo, la prominencia frontonasal, es desplazada debido a la fusión de los dos procesos nasomediales. Estos dos últimos, una vez fusionados, forman el segmento intermaxilar, un precursor de: 1) el philtrum del labio, 2) el componente premaxilar del maxilar y 3) el paladar primario. Aunque la estructura básica de la cara queda establecida entre la cuarta y la octava semanas, los cambios en la proporcionalidad de las distintas regiones continúan hasta bien entrada la vida posnatal. En particular, la región media de la cara no se encuentra desarrollada por completo durante la embriogénesis, ni siquiera en las primeras etapas de la vida posnatal. Para el desarrollo de la nariz primero surgen las placodas nasales, dos engrosamientos ectodérmicos localizados en la región frontal cefálica, representan el primordio del aparato olfatorio humano y se observan por primera vez al final del primer mes. Las placodas nasales requieren la expresión de Pax-6 y la acción de retinoides producidos por el prosencéfalo. Poco después de su formación, las placodas nasales presentan una depresión en su superficie, rodeada por elevaciones de tejido mesenquimatoso en forma de herradura con los extremos abiertos hacia la futura boca (Fig. 15). Las dos extremidades de las elevaciones mesenquimatosas son los procesos nasomedial y nasolateral. La formación de los engrosamientos nasales depende de la producción de FGF-8, estimulada por los retinoides, que a su vez estimula la proliferación de las células mesenquimatosas en el interior del proceso nasal. A medida que los primordios nasales se fusionan en la línea media durante la sexta y la séptima semanas, los procesos nasomediales dan lugar a la punta y a la cresta
  21. 21. 20 nasal, así como a parte del tabique nasal, y los procesos nasolaterales forman las alas de la nariz. El proceso frontonasal en retroceso contribuye a la constitución de parte del puente de la nariz. A las seis semanas y media, las cavidades oral y nasal se encuentran separadas sólo por una fina membrana oronasal (Fig.16). Esta membrana desaparece pronto, y se establece una comunicación entre las cavidades nasales y la oral por medio de aperturas posteriores al paladar primario, denominadas coanas nasales. Con la fusión de los procesos palatinos laterales, la longitud de la cavidad nasal aumenta de forma considerable y termina por comunicarse con la región superior de la faringe. El epitelio de cada fosa nasal, al igual que ocurre en los otros órganos de los sentidos principales de la cabeza, induce la formación de una cápsula cartilaginosa a su alrededor a partir de la mesénquima circundante de la cresta neural. En un complejo modelo tridimensional, las partes mediales de las cápsulas nasales se combinan con mesénquima más profundo, derivado de una parte más central de la cresta neural, para formar el tabique nasal medio y los huesos etmoides. La región lateral de la cápsula nasal forma los huesos nasales. Los cornetes nasales se constituyen durante el tercer mes en la pared lateral de la cavidad nasal, a partir de los huesos etmoides. En la sexta o la séptima semanas puede observarse un par de crecimientos epiteliales a cada lado del tabique nasal, cerca del paladar. Estos divertículos, conocidos como los órganos vomeronasales, representan invaginaciones que se desarrollan de la porción medial de la placoda nasal (Carlson, pp 299-307). (7)
  22. 22. 21 EMBRIOLOGÍA DE LOS DIENTES La forma de la cara no sólo está determinada por la expansión de los senos paranasales, sino que también depende del crecimiento de los maxilares inferior y superior para acomodar los dientes. Los propios dientes provienen de una interacción entre el epitelio y el mesénquima en la que participan el epitelio bucal y el mesénquima inferior procedente de las células de la cresta neural. En la sexta semana del desarrollo, la capa basal del revestimiento epitelial de la cavidad bucal forma una estructura en forma de C. 1j lámina dental, a lo largo de los maxilares superior e inferior. Mis tarde, esta lámina origina una serie de yemas dentales (fig. 17-32 A), 10 en cada maxilar, que forman los primordios de los componentes ectodérmicos de los dientes. Al poco tiempo, la superficie profunda de estas yemas se invagina, lo que resulta en la fase de casquete del desarrollo dental (fig. 17-32 Fig. 16 Cortes sagitales de cabezas de embriones humanos en los que se presta especial atención al desarrollo de las cavidades nasales. A, 5 semanas. B, 6 semanas. C, 6 semanas y media. D, 7 semanas. E, 12 semanas.
  23. 23. 22 B). Este casquete consiste en una capa exterior, el epitelio dental externo; una capa interior, el epitelio dental interno, y un núcleo central de tejido entrelazado con holgura, el retículo estrellado. El mesénquima, que se origina en 1,1 cresta neural de la hendidura, forma la papila dental (fig. 17-32 B). A medida que crece el casquete dental y la hendidura se profundiza, el diente adquiere el aspecto de una campana (fase de campana) (fig. 17-32 C). Las células mesenquimatosas de la papila adyacente a la capa dental interior se diferencian en odontoblastos, que más adelante producen dentina. Con el engrosamiento de la capa de dentina, los odontoblastos se retraen hacia el interior de la papila dental dejando una apófisis citoplasmática delgada (apófisis dental) en la dentina (fig. 17- 32 D). La capa de odontoblastos persiste durante toda la vida del diente y suministra predentina de forma continua. Las demás células de la papila dental forman la pulpa del diente (fig. 17-32 D). Mientras, las células epiteliales del epitelio dental interior se diferencian en ameloblastos (forma- dores de esmalte). Estas células producen prismas largos de esmalte que se depositan sobre la dentina (fig. 17-32 D). Además, en el epitelio dental interno, un conjunto de estas células forma el nudo de esmalte que regula el desarrollo temprano de los dientes (fig. 17-32 B). El esmalte primero se deposita en el ápice del diente y, a partir de ahí, se extiende hacia el
  24. 24. 23 cuello. Cuando aumenta el grosor del esmalte, los ameloblastos se retiran hacia el retículo estrellado. Una vez allí retroceden, dejando de forma temporal una membrana fina (cutícula dental) sobre la superficie del esmalte. Tras la aparición de la dentición (erupción), esta membrana se desecha gradualmente. La formación de la raíz del diente comienza cuando las capas epiteliales dentales penetran en el mesénquima subyacente y forman la capa epitelial de la raíz (fig. 17- 32 D). Las células de la papila dental generan una capa de dentina continua con la de la corona (fig. 17-33). A medida que se deposita más dentina, la cavidad de la pulpa se estrecha hasta formar un canal que contiene los vasos sanguíneos y los nervios del diente. Las células mesenquimatosas del exterior del diente que están en contacto con la dentina de la raíz se diferencian en cementoblastos (fig. 17-33 A). Estas células producen una capa fina de hueso especializado, el cemento. En el exterior de la capa de cemento, el mesénquima origina el ligamento periodontal, que sujeta el diente con firmeza y sirve para amortiguar los golpes. Cuando la raíz se prolonga todavía más, la corona es empujada a través de las capas de tejido superiores hacia la cavidad bucal (fig. 17- 33 B). La erupción de los dientes deciduos o de leche se produce entre 6 y 24 meses después del nacimiento. Las yemas de los dientes permanentes, situadas en la cara lingual de los dientes de leche, se forman durante el tercer mes del desarrollo. Estas yemas se mantienen latentes hasta alrededor del sexto año de
  25. 25. 24 vida posnatal (fig. 17-34). Entonces, comienzan a crecer y empujan contra la parte inferior de los Dientes de leche y facilitan su desprendimiento. Cuando crece el diente definitivo, la raíz del diente de leche situado encima de él es reabsorbida por los osteoclastos. REGULACIÓN MOLECULAR DEL DESARROLLO DENTAL Sólo los vertebrados tienen dientes y éstos son un análogo del aspecto evolutivo de la cresta neural. El desarrollo de los dientes representa un ejemplo clásico de interacción entre el epitelio y el mesénquima, en este caso entre el epitelio superior y el mesénquima inferior derivado de la cresta neural. La regulación de la estructuración de los dientes, desde incisivos a molares, se genera por una expresión combinada de genes HOX que se expresan en el mesénquima. Por lo que respecta al desarrollo individual de cada diente, el epitelio dirige la diferenciación hasta la fase de la yema, momento en el que la función reguladora se transfiere al mesénquima. Las señales para el desarrollo son factores de crecimiento. entre ellos WNT, proteínas morfo genéticas del hueso (BMP) y factores de crecimiento de fibroblastos (FGF); el factor secretado sonic hedgehog (SHHy, y factores de transcripción como MSXl y MSX2, que interactúan en una vía compleja para producir la diferenciación celular y la estructuración de cada diente. Al parecer los dientes también tienen un centro de señalización que representa el «organizador» del desarrollo de los dientes, de forma similar a la actividad del nódulo durante la gastrulación (v. cap. 5). Esta región organizadora se llama nudo del esmalte y se localiza en una zona delimitada del epitelio dental, en los extremos de las yemas de los dientes. A continuación, durante la fase de casquete, crece para formar un grupo de células muy juntas, ¡pero experimenta apoptosis (muerte celular) y desaparece hacia el final de esta fase (fig. 17-32 B). Mientras está presente, expresa FGF-4. SHH y B.MP-2 y BMP- 4. Se cree que FGF-4 regula las protuberancias de las cúspides y también participa en el crecimiento de las protuberancias de las extremidades producidas por la cresta ectodérmica apical, mientras que BMP-4 regula el momento de la apoptosis en las células del nudo. (8)
  26. 26. 25 SISTEMA CARDIOVASCULAR Datos actuales sugieren que TGF-b3 y la BMP-2, que actúan a contracorriente con respecto a Notch y Tbx-2, son importantes componentes de varias señales inductivas, como resultado de la expresión de Snail 1/2, Msx-1 y Twist-1 en ciertas células endoteliales. Las células endocárdicas expresan en sus superficies la molécula de adhesión celular neural (N-CAM). Estas células que se transforman mesénquima disminuyen la producción de N-CAM, lo que parece favorecer su transformación en células móviles. Las células mesenquimales transformadas secretan proteasas, que destruyen las adheronas activas y restauran la estabilidad morfogénica en la región de los cojinetes endocárdicos. Estos acontecimientos moleculares y celulares son la base de la formación temprana de las válvulas cardíacas principales. Los trastornos en estos procesos pueden explicar muchas malformaciones congénitas cardíacas. SEPARACIÓN DE LAS AURÍCULAS DE LOS VENTRÍCULOS. Los cojinetes endocárdicos, que acaban transformándose en tejido conjuntivo denso, forman las paredes dorsal y ventral del conducto auriculoventricular. Conforme crecen en este canal, los dos cojinetes se encuentran y separan elcanal auriculoventricular en los conductos derecho e izquierdo (Fig. 7). Los cojinetes endocárdicos precoces sirven como válvulas primitivas que ayudan en la propulsión hacia delante de la sangre a través del corazón. Las hojas valvulares definitivas no parecen originarse del tejido de los cojinetes endocárdicos, sino más bien en una invaginación de los tejidos superficiales derivados del epicardio del surco auriculoventricular. La válvula que protege el canal auriculoventricular derecho desarrolla tres valvas (válvula tricúspide), mientras que la del canal izquierdo (válvula mitral o bicúspide) sólo desarrolla dos. A nivel molecular, la inhibición de la expresión de Tbx-2 en las caras auricular y ventricular del canal auriculoventricular trae como consecuencia la separación entre las aurículas y los ventrículos.
  27. 27. 26 DIVISIÓN DE LAS AURÍCULAS Mientras se van formando los canales auriculoventriculares se produce una serie de cambios estructurales que dividen la aurícula común en dos cámaras separadas, derecha e izquierda. La división empieza durante la quinta semana con un crecimiento descendente de un septum primum interauricular en forma de media luna, desde la pared cefálica, entre las protuberancias de ambas cámaras auriculares (Fig. 8). Las puntas de la media luna del septum primum crecen hacia el canal auriculoventricular y se fusionan con los cojinetes endocárdicos. El espacio que Fig. 7 A-F. Etapas de la tabicación del corazón
  28. 28. 27 queda entre el frente de avance del septum primum y los cojinetes endocárdicos se denomina foramen primum interauricular. Este espacio actúa como un cortocircuito, permitiendo que la sangre pase del lado derecho al izquierdo de forma directa. Cuando el septum primum interauricular está casi a punto de fusionarse con los cojinetes endocárdicos, un área de muerte celular programada genéticamente causa la aparición de múltiples perforaciones cerca de su extremo cefálico (Fig. 7C). Al fusionarse el borde libre del septum primum con los cojinetes endocárdicos, cerrando el foramen primum, las perforaciones cefálicas del septum primum se agrupan para dar lugar al foramen secundum interauricular. Este nuevo orificio conserva la conexión directa entre las aurículas derecha e izquierda. Poco después de aparecer el foramen secundum se empieza a constituir el septum secundum en forma de media luna justo a la derecha del septum primum. Esta estructura, que crece desde la parte dorsal de la aurícula hasta la ventral, forma el foramen oval. La posición del foramen oval permite que la mayor parte de la sangre que entra en la aurícula derecha a través de la vena cava inferior pase directamente a la aurícula izquierda cruzándolo a él y al foramen secundum. Sin embargo, la disposición de los dos tabiques interauriculares permite que se comporten como una válvula unidireccional, que deja pasar sangre desde la aurícula derecha hasta la izquierda, pero no en dirección contraria. DIVISIÓN DE LOS VENTRÍCULOS Cuando los tabiques interauriculares se están formando por primera vez, un tabique interventricular muscular empieza a crecer desde el vértice del asa ventricular, entre las protuberancias de las cámaras ventriculares derecha e izquierda, hacia los cojinetes endocárdicos auriculoventriculares (Fig. 7C). Aunque al comienzo existe un agujero interventricular, al final se oblitera mediante: un crecimiento adicional del tabique interventricular muscular, 2) una contribución del tejido de la cresta troncoconal que divide el tracto de salida del
  29. 29. 28 corazón y 3) un componente membranoso derivado del tejido conjuntivo de los cojinetes endocárdico. EMBRIOLOGÍA DEL SISTEMA ESQUELETICO Según Muchos precursores celulares mesenquimatosos de los elementos esqueléticos tienen en común su emigración o desplazamiento relativo desde su lugar de origen hasta el área donde el hueso se va a formar en última instancia. Este desplazamiento puede ser relativamente pequeño, como ocurre con la agregación de las células correspondientes al esclerotomo del somito en recesión alrededor de la notocorda para dar origen a un cuerpo vertebral, o bien implicar grandes movimientos de células desde la cresta neural craneal a sus destinos finales como los huesos membranosos de la cara. Con independencia de la naturaleza de la inducción inicial, la formación de los elementos esqueléticos sigue un patrón común, que diverge en los programas osteogénico o condrogénico dependiendo de la naturaleza del medio ambiente inmediato. Poco después de la inducción, las células mesenquimatosas preesqueléticas producen la molécula de adhesión celular, N- cadherina, que promueve la transformación del mesénquima en un tejido similar a un epitelio y la formación en el mismo de condensaciones celulares (fig. 2). El factor de crecimiento transformante b (TGF-β) estimula la síntesis de fibronectina y finalmente de N-CAM, que mantienen el estado de agregación de las células en la condensación preesquelética. Fig. 2 Principales etapas de diferenciación del hueso y cartílago
  30. 30. 29 Extremidades De acuerdo con Carlson cada vértebra tiene una morfología particular y compleja, determinada por controles que operan a distintos niveles y durante varios períodos del desarrollo. El esqueleto de los miembros es el primero de los tejidos fundamentales del miembro en mostrar signos evidentes de diferenciación. La formación del esqueleto puede observarse por primera vez como una condensación de células mesenquimatosas en el núcleo central situado en la parte proximal de la yema del miembro. El ectodermo de dicha yema ejerce un efecto inhibidor sobre la diferenciación del cartílago, por lo que no se forma tejido en la región situada justo por debajo de él. Las células mesenquimatosas de la cara dorsal de la yema tienen bloqueada su diferenciación en cartílago por la acción de Wnt-7a, producido por el ectodermo. Las células condensadas que forman los agregados precartilaginosos expresan tanto BMP-2 como BMP-4. A medida que continúa el desarrollo esquelético, su expresión se va restringiendo a aquellas células que se transformarán en pericondrio o periostio alrededor de los huesos. La transcripción de BMP-3 se observa por primera vez en el cartílago más que en el precartílago, aunque este factor de crecimiento alcanzará también el pericondrio en última instancia. Por el contrario, BMP-6 se expresa sólo en las zonas de cartílago en maduración (hipertrófico) de los huesos de las extremidades. Indian hedgehog, una molécula relacionada con shh, también se expresa en las mismas regiones de cartílago hipertrófico (que además están marcadas por la presencia de colágeno de tipo X), y puede ser esta molécula señalizadora la que induzca la expresión de BMP- 6. La diferenciación del esqueleto cartilaginoso tiene lugar en una secuencia proximodistal y, en los mamíferos, llega antes a las estructuras postaxiales de los segmentos distales del miembro que a las preaxiales. El esqueleto postaxial de la extremidad superior está constituido por el húmero, la ulna, los dedos del segundo al quinto y sus elementos carpianos y metacarpianos correspondientes.
  31. 31. 30 La porción preaxial de la yema del miembro se reduce progresivamente durante el crecimiento de la extremidad y contribuye sólo a la formación del radio y, posiblemente, del primer rayo digital. Los tres huesos de la pelvis surgen del mesodermo de la placa lateral, sin ninguna contribución conocida de los somitos. Cada uno de los huesos pélvicos, de mismo modo que ocurre con los dos componentes en el desarrollo de la escápula, tiene una firma molecular diferente. (7) CLASIFICACIÓN  Síndrome de Axenfeld-Rieger Tipo 1: Causado por cambios (mutaciones) en el gen PITX2  Síndrome de Axenfeld-Rieger Tipo 2: No se sabe en qué gen hay cambios, pero se sabe que el gen envuelto está en el cromosoma 13.  Síndrome de Axenfeld-Rieger Tipo 3: Es causado por mutaciones en el gen FOXC1. (2) MANIFESTACIONES CLÍNICAS El síndrome de Axenfeld-Rieger es una condición bilateral, heterogéneo y puede incluir anormalidades del desarrollo en el ángulo de la cámara anterior, el iris y la red trabecular. Corectopía, policoria, ectropión uveal, embriotoxón posterior, y el aumento de la presión intraocular son hallazgos oftalmológicos comunes con el ARS. La fotofobia puede ser un síntoma resultante de las anomalías pupilares y el iris.
  32. 32. 31 Las manifestaciones clínicas más comúnmente reconocidos de ARS son el iris corectopía / atrofia y embriotoxón posterior. (Figuras 1,2). Por lo general, el recordatorio de la córnea es clara. Algunos pacientes tienen megalocórnea o microcornea The embriotoxón posterior pueden no ser visibles con la lámpara de hendidura. Escudos publicó una serie de casos de 24 pacientes con ARS, en el que 5 pacientes tenían posterior embriotoxón visible sólo con oftalmoscopio. El iris hebras adherente a la embriotoxón posterior puede variar de filamentos filiformes finos en anchas bandas de tejido del iris. Del mismo modo, el estroma del iris puede ser muy anormal incluyendo atrofia generalizada con corectopía, ectropión uveal, y con frecuencia es similar en apariencia clínica de síndrome iridocorneal endotelial (ICE) .(5) Fig 2 y 3 Entre las manifestaciones extraoculares de este síndrome las fundamentales son: 1) Anomalías faciales: hipoplasia maxilar y mandibular, aplanamiento de la base de la nariz, e hipertelorismo (aumento de la separación de los ojos).Fig 2. 2) Anomalías dentarias: microdontia (dientes pequeños), anodoncia (falta congénita de dientes). Fig 1 3) Anomalías umbilicales: piel periumbilical redundante.
  33. 33. 32 4) Anomalías óseas y articulares: osificación irregular de la cabeza femoral y de las epífisis (extremos de los huesos largos) distales (más alejado de un centro tronco o línea media) tibial y femoral, 2º y 5º metatarsos cortos. 5) Anomalías cardiacas: defecto de los tabiques interauricular e interventricular. 6) Hipospadias (apertura urinaria, meatus, se pueden colocar anormalmente en la superficie inferior del pene) en los varones. 7) Anomalías del sistema nervioso central: hipoacusia (disminución de la capacidad auditiva, pérdida del oído) neurosensorial, hidrocefalia (acumulación de líquido en el encéfalo), calcificaciones leptomeníngeas (una de las membranas que envuelven la médula espinal y el cerebro) y retraso mental leve. Otras alteraciones menos frecuentes son deficiencia de la hormona del crecimiento y talla corta, cardiopatías (término general de la enfermedad del corazón), defecto del oído medio, deficiencia mental, albinismo (hipopigmentación o carencia del color normal) óculo - cutáneo y otros trastornos neurológicos y dermatológicos. (6) Dentro del Síndrome de Axenfeld-Rieger nos podemos encontrar distintos trastornos raros, como los que explicamos a continuación: ANOMALÍA DE AXENFELD. Mediante gonioscopía se ve la línea de Schwalbe prominente (Embriotoxón posterior), con puentes de unión iridocorneal. Se puede desprender la membrana de Descemet, y el glaucoma en este tipo se da con baja frecuencia.
  34. 34. 33 ANOMALÍA DE RIEGER. La afectación suele ser bilateral pero no siempre simétrica, con Embriotoxón posterior, línea de Schwalbe desprendida dentro de la cámara anterior, hipoplasia del estroma del iris, corectopía (descentramiento de la pupila) y glaucoma juvenil en el 50% de los casos, por el cierre de ángulo secundario a las sinequias. SÍNDROME DE RIEGER. Ligada al factor de crecimiento epidérmico en el cromosoma 4, en el que se asocian las siguientes malformaciones extraoculares: anomalías dentales (hipo- y microdontia), anomalías faciales como la hipoplasia maxilar y/o hipertelorismo (aumento de la distancia interorbitaria), y otras anomalías como piel paraumbilical redundante. ANOMALÍA DE PETERS. Bilateral en el 80% de los casos. Signos: Opacidad corneal de densidad variable, que afecta al estroma posterior, membrana de Descemet y endotelio, uniones de iris al borde de la opacidad corneal, y también pero más ocasionalmente se puede dar microftalmos, córnea plana, corectopía, esclerocórnea y/o hipoplasia de iris. El glaucoma asociado al cierre de ángulo ocurre en el 50% de los casos. Otras alteraciones mucho menos frecuentes en este síndrome pueden ser: el déficit de la hormona del crecimiento, cardiopatías, deficiencia mental, albinismo y otros trastornos neurológicos y dermatológicos. (7)
  35. 35. 34 ETIOLOGÍA GENÉTICA El síndrome de Rieger-Axenfeld es autosómico dominante en la mayoría de los casos, pero también puede ocurrir esporádicamente. Tiene penetrancia completa con expresividad variable y se asocia con un riesgo 50% de ARS glaucoma, es un grupo genéticamente heterogéneo de anomalías como resultado de mutaciones en al menos 4 diferentes loci de genes. Las mutaciones en PITX2 en cromosoma 4q25, Foxc1 en 6p25, PAX6 en 11p13, y FOXO1A en 13q14 se han asociado con la formación de ARS.7-10 FOXC1 y PITX2 tanto codifican para factores de transcripción que regulan la expresión genéticas mediante la unión a ADN específico y activador de la transcripción. En modelos de ratón, tanto FOXC1 y PITX2 se expresan en las estructuras oculares afectados en ARS durante la embriogénesis. También casos de ARS con mutaciones en CYP1B1 también han sido reportados. (4) El síndrome de Axenfeld-Rieger también conocido como disgenesia iridocorneal, es una enfermedad de origen genético, que afecta múltiples órganos que tienen en común su origen en la cresta neural durante el desarrollo embrionario y fetal. Este síndrome se hereda de manera autosómica dominante, y son 2 los genes que se han implicado de manera más importante, uno es PITX2 en 4q25, presente en el 10- 60% de los enfermos, asociado principalmente a alteraciones sistémicas como las dentales y umbilicales. El otro gen responsable es FOXC1 localizado en 6q25, presente en el 50% de los casos y es el que se ha asociado con las manifestaciones oculares, sobre todo el glaucoma.(11) Se trata de una enfermedad congénita, de herencia autosómica dominante en la que se superponen una serie de trastornos congénitos raros, que afectan al segmento anterior del ojo, específicamente a la córnea y al iris. Es una enfermedad o disgenesia mesodérmica que ocurre como anomalía en el desarrollo celular de la cresta neural fetal (cordón celular de origen ectodérmico que se transformará en la médula espinal), que ocurre entre la sexta y octava semanas del desarrollo fetal,
  36. 36. 35 período en el que tiene lugar la formación del segmento anterior del ojo. Es una entidad rara, autosómica dominante, que se caracteriza por una penetrancia completa y expresividad variable. La transmisión es usualmente dominante (75 %) para el grupo de Axenfeld-Rieger, pero puede ser esporádico. Se han identificado 5 sitios cromosómicos (4q25, 6p25, 11p13, 13q14, 16q24) y 3 genes de factor de transcripción. Dos de estos genes, PITX2 y FOXC1, que se vinculan a los cromosomas 4q25 y 6p25 respectivamente, son los más frecuentemente afectados.(11) DIAGNOSTICO El diagnóstico se basa en la combinación de los síntomas. Debido a que el síndrome se hereda de los recién nacidos es de herencia autosómica dominante, deben ser examinados antes de tiempo si la enfermedad está presente en cualquiera de los padres. Es importante que el diagnóstico se realiza lo más rápidamente posible porque el riesgo de glaucoma es alto. El niño debe ser evaluado por un oftalmólogo. Debido a múltiples sistemas de órganos pueden verse afectados, el niño también debe ser examinado por un pediatra y un dentista pediátrico. El diagnóstico de ADN es a menudo posible. Cuando se hace el diagnóstico, es importante que la familia ofreció asesoramiento genético, lo que significa que la información sobre la enfermedad y cómo se hereda. La evaluación de la probabilidad de que otros miembros de la familia se enfermen también se incluyen, así como información acerca de las oportunidades para el diagnóstico cuando estén disponibles. Si se conoce la mutación en la familia, hay muchas oportunidades de enfermedades hereditarias de las compañías y diagnósticos fetales, así como el diagnóstico genético preimplantacional (DGP). (7)
  37. 37. 36 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial incluye: hipoplasia del iris (IH), glaucoma congénito primario (PCG). La ausencia de otras anomalías de la córnea, como megalocórnea, esclerocórnea y opacidad corneal, son útiles para distinguir el ARS de otras enfermedades del segmento anterior. Son diversas las patologías que se deben tomar en cuenta como diagnóstico diferencial, e incluyen el síndrome iridocorneal endotelial, la anomalía de Peters, la distrofia polimorfa posterior, displasia oculodentodigital, iridogoniodisgenesia, aniridia, coloboma de iris, ectopia lentis et pupilae, entre otros. (8) ICE (iridocorneal endotelial) Síndrome Espectro de trastornos caracterizados por diversos grados de edema corneal, glaucoma, y las anomalías del iris. Abarcada por tres variaciones (1) Síndrome de Chandler, (2) atrofia esencial del iris, (3) Cogan-Reese (nevus del iris). ICE es típicamente unilateral, predominio del sexo femenino, que se manifiesta en la edad adulta temprana. Patológicamente que parece ser una enfermedad adquirida donde las células endoteliales adquieren características de las células epiteliales. El síndrome de Chandler se produce cuando los cambios patológicos se limitan a la superficie de la córnea interior con la disfunción de la bomba endotelial que resulta en edema corneal. Atrofia esencial del iris se produce cuando el endotelio anormal prolifera en el iris superficie con membranas contráctiles posteriores que resulta en corectopía alumno, atrofia del iris, policoria. Si el endotelio es disfuncional con formato incorrecto y se extiende por todo el ángulo de la cámara anterior. Cogan- Reese (iris nevus) se manifiesta por múltiples iris pigmentadas nódulos causadas por la contracción de las membranas endoteliales en la superficie del iris. El carácter unilateral, los cambios endoteliales de la córnea, la manifestación en la mediana edad, predominio del sexo femenino, y la falta de alteraciones sistémicas diferencian de ICE ARS.
  38. 38. 37 La anomalía de Peter Caracterizado por una opacidad corneal central asociado con una ausencia de capas de membrana y endoteliales de Descemet, así como grados variables de adherencias iridocorneales de la frontera de la opacidad de la córnea. 60% de los casos son bilaterales y puede estar asociada con glaucoma congénito, aniridia, y microcórnea. Pero también se puede asociar con alteraciones sistémicas que incluyen retraso en el desarrollo, defectos del corazón, pérdida de la audición, defectos del sistema nervioso central, gastrointestinal y defectos genitourial. La anomalía de Peter suele ser esporádica, pero puede ser heredada en un patrón autosómico dominante o recesiva causada por PAX6, PITX2, CYP1B1, o genes FOXC1. Aunque hay muchas similitudes, los cambios en la córnea significativos diferencian de ARS. Aniridia (hipoplasia del iris) Una condición bilateral con aspecto variable del iris. Aniridia también se caracteriza por pannus que se extienden en la córnea central de la deficiencia de células madre, cataratas, hipoplasia foveal, disminución de la visión, o nistagmo. La herencia de la aniridia es típicamente autosómico dominante, pero el 30% puede ser la mutación esporádica en PAX6.Aniridia se asocia con un riesgo 50-75% de glaucoma, comúnmente resultante de la rotación del iris rudimentarios en el ángulo de la cámara anterior que obstruyen flujo de salida acuosa, y no puede producirse hasta que la segunda década de la vida. Hay que considerar WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias y retraso mental), una forma autosómica dominante se observa en el 13% de los pacientes con aniridia. El síndrome de Gillespie, una forma autosómica recesiva de la aniridia, está asociada con ataxia cerebelosa y retraso mental en el 2% de los pacientes con aniridia. El pannus conreal, hipoplasia foveal, y la hipoplasia del iris diferencian de aniridia ARS.
  39. 39. 38 Congénita ectropión uveal Desplazamiento congénita o arrastre de la parte posterior epitelio pigmentado de la pupila causada por la contracción de miofibroblastos más el margen papilar. Es posible que un componente del ARS, el ICE, la neurofibromatosis, hemihipertrofia facial, síndrome de Prader-Willi, pero puede ser visto como un hallazgo aislado. Congénita ectropión uveal también se puede ver con rubeosis del iris. Iris congénitas unilaterales ectropión; superficie del iris suave, glaucoma es consistente con el diagnóstico de iris congénita síndrome. Desplazamiento del Cristalino y pupila Una condición rara, bilateral, autosómico recesivo caracterizado por el desplazamiento de la pupila, típicamente inferotemporally, asociado con subluxación de la lente, por lo general en la dirección opuesta. Esta condición se caracteriza también por microsperophakia, miosis y pobres dilatación papilar. Patológicamente cree que es secundario a un defecto en los tejidos derivados neuroectodérmicamente que incluyen las zónulas, así como el músculo dilatador y la capa pigmentada de la pupila. El glaucoma no suele ser una característica de la ectopia lentis. Oculodentodigital displasia Un trastorno autosómico dominante caracterizado por la retinopatía pigmentaria, coloboma del iris, catarata congénita, glaucoma, microcórnea, microftalmia, nariz fina, con fosas nasales estrechas y anormalidad de los dedos cuarto y quinto, y el esmalte dental hipoplásico. La falta de cambios de ángulo de diferenciar esta entidad de ARS (5) DIAGNOSTICO PRENATAL Se trata de una enfermedad o disgenesia mesodérmica que ocurre como anomalía en el desarrollo celular de la cresta neural fetal (cordón celular de origen
  40. 40. 39 ectodérmico que se transformará en la médula espinal), que ocurre entre la sexta y octava semanas del desarrollo fetal, período en el que tiene lugar la formación del segmento anterior del ojo. Los pacientes casi siempre son diagnosticados por los oftalmólogos. El examen genético que muestra mutaciones en los genes PITX2 o FOXC1 confirma el diagnóstico, pero está presente solo en como 60% de los casos. Cuando hay problemas en otras partes del cuerpo, además del ojo, casi siempre hay mutaciones en el gen PITX2. (3) TRATAMIENTO Como en las distintas manifestaciones de este síndrome es bastante frecuente la aparición del glaucoma juvenil por las alteraciones en el ángulo iridocorneal, el primer el tratamiento es mediante fármacos o gotas hipotensoras oculares, tales como los Beta-bloqueantes o los análogos de las prostaglandinas. Hay algunos casos a los que se les tiene que realizar una goniotomía (cirugía del ángulo iridocorneal) o cirugía filtrante, para disminuir la presión intraocular elevada Los casos con glaucoma plantean un difícil reto terapéutico. Exceptuando los casos infantiles, debe intentarse la terapia médica antes de cualquier cirugía. En pacientes pediátricos el abordaje terapéutico inicial es de tipo quirúrgico, ofreciéndose la goniotomía o la trabeculotomía como tratamiento con poca efectividad. La trabeculectomía es el procedimiento quirúrgico de elección y sus resultados son comparables a los alcanzados con otras formas de glaucoma que comprometen a pacientes en un rango de edad similar. Desafortunadamente como muchos de ellos son niños, tienen un pronóstico más reservado respecto a la utilidad de ésta cirugía, por la respuesta fibrótica exagerada característica de su grupo de edad. La trabeculoplastia láser no está indicada pues es técnicamente difícil por la presencia de las adhesiones iridocorneales, así como por la insersión alta del iris, con un incremento en el riesgo de formación de sinequias anteriores periféricas que
  41. 41. 40 empeorarían el cuadro. La cirugía láser también se ha empleado para minimizar la corectopía. (9) ASESORAMIENTO GENETICO Siempre que se sospeche el síndrome de Axenfeld-Rieger debe evaluarse a los familiares, buscando antecedentes familiares. El caso debe evaluarlo un médico genetista y un médico oftalmólogo. Debe tenerse en cuenta y hacerle saber a los familiares que se trata de una enfermedad autosómica dominante para tomar las precauciones necesarias. CONCLUSIÓN En conclusión, las enfermedades relacionadas con la mutación de algún gen no solo tendrán alteraciones dentro de las características fenotípicas, funcionales y cognitivas de un ser humano, si no que afectarán considerablemente la calidad de vida de cualquier persona. La investigación de padecimientos raros como el Síndrome de Axenfeld-Rieger, sus manifestaciones clínicas, etiología, patogenia, su diagnóstico, etcétera, son relevantes en el estudio de la Medicina, pues esta avanza a pasos agigantados, y debemos avanzar con ella. El conocimiento de lo mencionado anteriormente nos da las armas para que en el futuro podamos detectar oportunamente este padecimiento, así mismo para que podamos brindar un asesoramiento genético adecuado hacia el paciente, para que este comprenda que pasa en su organismo, que cuidados debe llevar, que pasará si quiere tener descendencia y lo más importante la calidad de vida que tendrá. Es un hecho que la investigación en México se debe fomentar, pues al menos para displasia geleofísica no existe una gran base de datos sobre como las afectaciones en los genes provocan el daño en los tejidos comprometidos. Esta información será de ayuda para que se revoquen diagnósticos incorrectos y se conozcan más sobre esta enfermedad, logrando así obtener diagnósticos oportunos.
  42. 42. 41 BIBLIOGRAFÍA 1) Alward WL. Axenfeld-Rieger Sindrome in the age of molecular genetics. Am J Ophathamol. 2000 julio [ citado 03 de mayo 2016] ; 130 (1) disponible en: http://www.ajo.com/article/S0002-9394(00)00525-0/abstract 2) Nischal K, Sowden J. Anterior Segment: Develpmental Anomalies. En: Pediatric Opthalmology and Strabismus. Philadelphia:Elsevier Ltd;2005. p. 249-64 3) Wright K. Spiegel P. Enfermedad de la córnea y el segmento anterior. En: Wright K, Spiegel P. Los requisitos en Oftalmología pediátrica y estrabismo. ST. Louis: Mosby; 2001. p. 47-59 4) Blanco González Yanileidy, Méndez Sánchez Teresita de Jesús, Fernández Argones Liamet, López Felipe Daniel, Piloto Díaz Ibraín, Hernández Santos Lourdes Rita. Síndrome de Axenfeld-Rieger con glaucoma asociado. Rev Cubana Oftalmol [Internet]. 2012 [citado 2016 mayo 06]; 25(Suppl 1): 475-482. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864- 21762012000300014&lng=es. 5) Brad H. Feldman, M.D., Chrysavgi Adamopoulou, MD, Sarwat Salim MD, FACS and Scott K. Schultz, MD. American Academy of Ophthalmology. Ptotecting sight. Empowering lives. Axenfeld Rieger Syndrome. May 7, 2015 [citado 2016 mayo 06]; disponible en: http://eyewiki.aao.org/Axenfeld_Rieger_Syndrome#Epidemiology.2FPathophysi ology 6) Riordan Eva, Paul. Vaughan y Asbury: oftalmología general (18a. ed.) McGraw Hill Mexico, 2012 pp. 1-10.
  43. 43. 42 7) Carlson, B. Embriología Humana y Biología del Desarrollo.5a Edición. España: Elsevier Sauders; 2014. pp 165-177, pp 356-362, pp 425-433, pp 156-159, pp 352-354, pp 299-307. 8) T. W. Sadler. Langman: Embriologia Medica Edición 12, ilustrada Lippincott Williams & Wilkins, 2012 pp 390-398 9) socialstyrelsen. Centro de Información de Enfermedades Raras, La Academia Sahlgrenska de la Universidad de Gotemburgo,Fecha de emisión: 13/10/2015 [citado 2016 mayo 06]; disponible en: http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/axenfeld-riegerssyndrom 10)Almendárez-R., Serna-O., Pamela C., Vargas D, Nakamura W., Síndrome de Axenfeld-Rieger: Hallazgos clínicos, ecográficos y en ultrabiomicroscopia rev. Rev Mex Oftalmol. 2015;89(3):194-199 11)Almendárez JE, Serna JC, Cepeda P, Vargas-Romero DM, González MC, Takane M. et al. Hallazgos clínicos, ecográficos y en ultrabiomicroscopia. Revista Mexicana de Oftalmología. Volume 89, Issue 3, July–September 2015, Pages 194-199, ISSN 0187-4519. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.mexoft.2015.03.001.(http://www.sciencedirect.com/sc ience/article/pii/S0187451915000372) 12)Brodsky M, Whiteside-Michel J, Merin L Rieger Anomaly and Congenital Glaucoma in the SHORT Syndrome. Arch Ophthalmol. 1996; 114: 1146-11

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