Este documento discute el tratamiento de los síntomas de la menopausia y compara el uso de terapia hormonal sustitutiva (THS) frente a complejos estrogénicos tejido selectivos (TSEC). El autor analiza los resultados del estudio WHI y sugiere que los riesgos cardiovasculares asociados con la THS pueden deberse al uso de progestágenos. El TSEC ofrece una alternativa más segura al combinar estrógenos con moduladores selectivos del receptor de estrógeno.

1. ¿Comenzar con TSEC o
con TH para el tratamiento
de los síntomas?
Francisco Quereda Seguí
Área de Ginecología.
Universidad Miguel Hernández
Hospital Universitario de San Juan de Alicante

2. Potenciales conflictos de intereses
Participación en simposiums y ponencias, becas asistencia a congresos:
- Lilly
- Schering
- Procter & Gambell
- Pfizer
- MSD
- ISDIN
- Italfármaco
- Mylan
- GSK
- AMGEN
- Theramex
- Bayer
- Organon
- Lacer
- Aristo
- Effik
- Novartis

3. El TSEC es lo más
adecuado para el tratamiento de
inicio de los síntomas climatéricos.
Francisco Quereda Seguí
Área de Ginecología.
Universidad Miguel Hernández
Hospital Universitario de San Juan de Alicante

4. HT = hormone therapy; PTH = parathyroid hormone; SR = strontium renalate.
Modificado de Calaf-Alsina J. SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS. SPRINGER 2006
Riesgo de cáncer
100
75
50
25
0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 301
Poblacióndiana(%)
Tiempo en años
TH
SERM’S
Síntomas
SERMs Bisfosfonatos, RE,
o Denosumab
Peri menopausia Post menopausia
PTH o
Teriparatida
Hábitos de vida saludables
Tratamiento local
Menopausia avanzada
TSEC
Osteoporosis Densitométrica Establecida
Posible secuencia de tratamientos en menopausia

5. “Ciencia es la búsqueda de la verdad, no un juego en el que
uno intenta batir a su oponente, o perjudicar a otros”.
Linus Carl Pauling, 1958

7. ¿Por qué un T-SEC?
Tissue
Selective
Estrogen
Complex
Complejo Estrogénico Tejido Selectivo

8. “La terapia hormonal sustitutiva
ha sido el avance más importante en
la medicina preventiva del mundo
occidental en los últimos 50 años”
Wardle PG, Curr Opin Obstet Gynecol, 1997

9. Histerectomizadas
Mujeres postmenopáusicas 63.2 años (50-70)
Women’s Health Initiative
ECE 0.625 mg.
MPA 2.5 mg
Placebo
No histerectomizadas
ECE 0.625 mg. Placebo
Enfermedad cardiovascular
Osteoporosis Cáncer de mama
Cáncer colorrectal Función cognitiva
N= 16.608 N= 10.739
Rossouw et al. JAMA 2002

10. Variable
ECE y MPA ECE
RR (IC 95) RR (IC 95)
Accidente
coronario
1.29 (1.02-1.63) 0.91 (0.75-1.12)
Cáncer de mama 1.26 (1.00-1.59) 0.77 (0.59-1.01)
Accidente
cerebrovascular
1.41 (1.07-1.85) 1.39 (1.10-1.77)
Embolismo
pulmonar
2.13 (1.39-3.25) 1.34 (0.87-2.06)
Cáncer colorrectal 0.63 (0.43-0.92) 1.08 (0.75-1.55)
Fractura de
cadera
0.66 (0.45-0.98) 0.61 (0.41-0.91)
Hallazgos del WHI trial
Rossouw et al. JAMA 2002

11. 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
WHI (ECE/MPA)
Prevalencia de uso
Nueva prescripción
%
Steinkellner AR, et al. Menopause. 2012
Evolución de prevalencia de uso de TH y nuevas
prescripciones en Estados Unidos

12. THS
Ansiolíticos
Hipnóticos
Antidepresivos
Isoflavonas
Cimicífuga Racemosa
Antihipertensivos
Hipolipemiantes
Antidiabéticos
¿SERMs?
Lubricantes
Hidratantes
Otros
SERMs
Bisfosfonatos
Estroncio
PTH
Denosumab
SERMs
¿bifosfonatos?
¿denosumab?

13. Estudio WHI: Incidencia acumulada de enfermedad cardiaca
coronaria durante el seguimiento. Comparación de grupos placebo.
(%)
Años de seguimiento
0
1
2
3
4
5
6
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Placebo E+P Placebo E
Impacto de la
histerectomía
Quereda 2005, con datos del WHI trial

14. Estudio WHI: Incidencia acumulada de Accidente cerebrovascular
durante el seguimiento. Comparación de grupos placebo.
(%)
Años de seguimiento
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Placebo E+P Placebo E
Impacto de la
histerectomía
Quereda 2005, con datos del WHI trial

15. Estudio WHI: Incidencia acumulada de Cáncer de mama invasivo
durante el seguimiento. Comparación de grupos placebo
(%)
Años de seguimiento
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Placebo E Placebo E+P
RR: 0.77 (0.59-1.01)
RR: 1.26 (1.00-1.59)
Quereda 2005, con datos del WHI trial
Impacto de la
histerectomía

16. Variable
ECE y MPA ECE
RR (IC 95) RR (IC 95)
Accidente
coronario
1.29 (1.02-1.63) 0.91 (0.75-1.12)
Cáncer de mama 1.26 (1.00-1.59) 0.77 (0.59-1.01)
Accidente
cerebrovascular
1.41 (1.07-1.85) 1.39 (1.10-1.77)
Embolismo
pulmonar
2.13 (1.39-3.25) 1.34 (0.87-2.06)
Cáncer colorrectal 0.63 (0.43-0.92) 1.08 (0.75-1.55)
Fractura de
cadera
0.66 (0.45-0.98) 0.61 (0.41-0.91)
Hallazgos del WHI trial
Rossouw et al. JAMA 2002 Anderson et al., JAMA 2004

17. Riesgos y beneficios de la TH durante 5 años por mil
mujeres de 50 a 59 años (WHI Trial)
Manson y Kaunitz, NEJM 2016

18. Problemas en la
prescripción,
aceptación
y uso de la TH
Rechazo
No inicio
Abandono
* Gestágeno
Quereda F. En: Cano A. Menopause: A Comprehensive approach 2017

19. Estudio WHI: Incidencia acumulada de enfermedad
cardiaca coronaria (hipótesis de ECE+AMP en histerectomizadas).
(%)
Años de seguimiento
0
1
2
3
4
5
6
1 2 3 4 5 6 7 8 9
E+P a placebo de E
Placebo E
E
Impacto de la
Medroxiprogesterona
Quereda 2005, con datos del WHI trial

20. (%)
Años de seguimiento
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
1 2 3 4 5 6 7 8 9
E+P a placebo de E
Placebo E
E
Estudio WHI: Incidencia acumulada de accidente
cerebrovascular (hipótesis de ECE+AMP en histerectomizadas).
Impacto de la
Medroxiprogesterona
Quereda 2005, con datos del WHI trial

21. Estudio WHI: Incidencia acumulada de Cáncer de mama
invasivo durante el seguimiento.
(%)
Años de seguimiento
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Placebo E Placebo E+P
E E+P
RR: 0.77 (0.59-1.01)
RR: 1.26 (1.00-1.59)
Quereda 2005, con datos del WHI trial
Impacto de la
Medroxiprogesterona

22. (%)
Años de seguimiento
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1 2 3 4 5 6 7 8 9
E+P a placebo de E
Placebo E
E
Estudio WHI: Incidencia acumulada de tromboembolismo
venoso (hipótesis de ECE+AMP en histerectomizadas).
Impacto de la
Medroxiprogesterona
Quereda 2005, con datos del WHI trial

23. C-21 derivados
Pregnanos
•Acetato de
Medroxiprogesterona
•Acetato Megestrol
•Acetato Ciproterona
Espirolactona
• Drospirenona
Progestágenos
Derivados 19-nortestosterona
Estranos
•Noretindrona
•Acetato de Noretiesterona
•Diacetato de etinodiol
•Linestrenol
•Noretinodrel
Gonanos
•Norgestrel
•Levonorgestrel
•Norgestimato
•Desogestrel
•Gestodene
•Dienogest
Progesterona
- En presencia de útero, el tratamiento con estrógenos debe llevar asociado
tratamiento con gestágenos.
- En ausencia de útero en general la THS debe ser de solo estrógenos
Quereda F. En: Cano A. Menopause: A Comprehensive approach 2017

24. ¿Por qué un T-SEC?
Tissue
Selective
Estrogen
Complex
¿Por qué?
ECE 0.45 mg
Bazedoxifeno 20mg
Complejo Estrogénico Tejido Selectivo

25. Estrógenos Conjugados Equinos
(ECE)
• Compuesto múltiples estrógenos:
• estrona, equilina,
17-alfa-dihidro-equilina
• 17-alfa-estradiol, equilenina,
17-alfa-dihidroequilina,
17-beta-dihidroequilina,
17-beta-dihidroequilenina,
17-beta-estradiol y
delta-8-9-dihidroestrona
• Agonistas ER-α and –β
• Eficacia comprobada en síntomas
vasomotores y osteoporosis
• Más de 60 años de experiencia
• Estudios preclínicos: la mejor
combinación con SERM
Bazedoxifeno (BZX)
• Perfil farmacológico idóneo
• Seguridad endometrio y OP
• Estudios preclínicos: El mejor
sustituto del gestágeno.
Mantiene efectos deseables de
estrógenos y no introduce negativos
Peano et al., Endocrinol 2009

26. Pickar et al., Menopause 2018 (tomado de Berrodin et al., Mol Endocrinol 2009)
Perfil global de
expresión genética
de estrógenos,
SERMs y TSECs

27. Yu et al., Int J Cancer 2018 (modificado de)
TSEC:
Comparación del efecto de
estradiol y ECE en
marcadores de proliferación
celular y apoptosis.
(modelos experimentales en
roedores)
Proliferación
celular (Ki67)
Actividad
apoptótica
(caspasa)

29. Yu et al., Int J Cancer 2018 (modificado de)
TSEC:
Supresión por Bazedoxifeno
del efecto de estrógenos en
tumores mamarios y peso
uterino
(modelos experimentales en
roedores)
Tumores
palpables
Número de tumores
Peso
uterino

30. Programa Global de “SMART Trials”
1 2 3
5 4
SMART 1, n=3,397
24 m
Síntomas menopáusicos y
protección endometrial
vs RLX
SMART 2, n=318
3 m
Sintomas vasomotores
SMART 3, n=652
3 m
Atrofia vulvovaginal
vs BZX
SMART 5, n=1,843
12 m
DMO, protección endometrial y
densidad mamaria vs BZX, y
ECE+MPA
SMART 4, n=1,061
Estudio de seguridad
12 m y extension 12 m
Protección endometrial y DMO
vs ECE+MPA
α Includes additional pilot dose finding study 203
1. Lobo RA, et al. Fertil Steril. 2009;92:1025-1038; 2. Pickar JH, et al. Fertil Steril 2009; 92: 1018-24; 3. Pinkerton JV, et al. Menopause. 2009;16:1116-1124; 4.
Kagan R, et al. Menopause. 2010;17:281-289; 5. Mirkin S, et al. Climacteric . 2013;16:338-346; 6. Pinkerton JV, et al. Obstet Gynecol. 2013;121:959-968.; 7.
Pinkerton JV, et al. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: E189-198; 8. Pfizer Inc. Data on file.
Ensayos clínicos en todo el mundo con 7,500 mujeres1-8,α
para evaluar BZX 20/ECE 0.45 mg (DUAVIVE 0.45 mg) and BZX 20/ECE 0.625 mg (DUAVIVE 0.625 mg)

31. Llaneza P et al., Gynecol Endocrinol 2018
Principales resultados de eficacia y seguridad
con TSEC. SMART trials
- Reducción de sofocos
(número y severidad)
- Mejoría calidad del sueño
- Mejoría perfil metabólico de riesgo
- Mejoría en calidad de vida
- Mejoría índices salud vaginal
- Amenorrea similar a placebo
- Mejoría en DMO lumbar y cadera
- Seguridad endometrial
- Mastodinia y eventos mamarios similar
a placebo
- Menos acontecimientos adversos y
abandonos que con TH

32. © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir.
Archer et al. J Women’s Health 2016
Efecto sobre los sofocos (grado de mejoría) SMART 1-2)

33. © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir.
Komm et al., Steroids 2014
“La Ficha Técnica aprobada en
Europa, no incluye la indicación de
“prevención de la osteporosis”

34. Efecto sobre marcadores de resorción ósea
Rosini et al, Drug Design Development and Therapy 2013

35. ?
Riesgos
Beneficios

36. © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir.

37. © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir.
a
a
a
a
a a
a
a a
a a a
49-5245-4841-4437-4033-3629-3225-2821-2417-2013-169-125-81-4
0
10
20
30
40
Weeks
(%)
BZA 20 mg/CE 0.625 mg Placebo
BZA 20 mg/CE 0.45 mg CE 0.45 mg/MPA 1.5 mg
aP<0.001 vs all other treatment groups.
Pinkerton JV, et al. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: E189-198; Pfizer Inc. Data on file
Tasa mensual de sangrado (SMART-5)

38. Efectos sobre la mama (SMART 1-2-3-4-5)
Pickar J, et al. Abstract NAMS 2013
Pinkerton JV, et al. Obstet Gynecol. 2013

39. © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir.
Mirkin et al. J Women’s Health 2016

40. © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir.
Palacios et al, Maturitas 2015
Incidencia de tensión mamaria (SMART-5)

41. Cambio en densidad mamaria a 12 meses
(SMART-5)
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
2
%BreastDensity
Pinkerton JV, et al. Obstet Gynecol. 2013
Placebo
(n=182)
BZA/CE
20/0.45
(n=186)
BZA/CE
20./0.625
(n=191)
BZA 20
(n=98)
CE/MPA
0.45/1.5
(n=68)

42. Palacios et al, Maturitas 2015
Incidencia efectos adversos serios y de
discontinuación por efectos adversos (SMART-5)

43. “Ciencia es la búsqueda de la verdad, no un juego en el que
uno intenta batir a su oponente, o perjudicar a otros”.
Linus Carl Pauling, 1958

44. © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir.
Quereda F. En: Cano A. Menopause: A Comprehensive approach 2017

45. © 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir.
Perfil de la mujer “SMART”
- Mujer 53-56 años (40-65)
Postmenopáusica con útero
- Síntomas vasomotores
- Síntomas vulvovaginales
frecuentes
- Problemas para gestágenos
- Interés en la prevención de
osteoporosis
SMART: Selective estrogens, Menopause, And Response to Therapy

46. HT = hormone therapy; PTH = parathyroid hormone; SR = strontium renalate.
Modificado de Calaf-Alsina J. SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS. SPRINGER 2006
Riesgo de cáncer
100
75
50
25
0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 301
Poblacióndiana(%)
Tiempo en años
TH
SERM’S
Síntomas
SERMs Bisfosfonatos, RE,
o Denosumab
Peri menopausia Post menopausia
PTH o
Teriparatida
Hábitos de vida saludables
Tratamiento local
Menopausia avanzada
Osteoporosis Densitométrica Establecida
Posible secuencia de tratamientos en menopausia
TSEC
TSEC