1.
Hipertensión Pulmonar asociada a
las enfermedades del tejido
conjuntivo
Noviembre 2016
Dr. Joan Valldeperas Combas
Consulta d’Hipertensió Pulmonar (HP)
Servei de Pneumologia
Hospital Universitari de Bellvitge
Centro de referencia en HP

2.
30/million to 300/million
USA
Australia
Europe
0 100 200 300
Iceland 1975-90
The Netherlands
England 2000
England 1987
England 1986
France 2001
Greece 1981-2002
Australia 1993-2002
Australia 1993-99
Australia 1988
Australia 1975
USA 1989-91
PREVALENCE (per million)
USA: 276/million
Australia: 45 to 232/million
Europe: 30 to 154/million
Prevalencia de esclerosis sistémica
Slide courtesy from O. Kowal-Bielecka

3.
ES: epidemiología y clasificación
 Incidencia anual: 40-190 casos por millón de
personas1
 Prevalencia: 82-242 casos por millón de personas1
 Habitualmente se divide en dos grandes subgrupos
– ES con afectación cutánea difusa (EScd)
– ES con afectación cutánea limitada (EScl)
1. Vonk MC, et al. Ann Rheum Dis 2009; 68:961-5.

4.
Manifestaciones en la EScd y la EScl
ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico;
EPI: enfermedad pulmonar intersticial; HAP: hipertensión arterial pulmonar.
ES cutánea limitada (EScl) ES cutánea difusa (EScd)
ERGE
Crisis renal
HAP y EPI
Úlceras digitales
Afectación del corazón
Áreas de afectación cutánea en azul

5.
La HAP se ha convertido en una de las
principales causas de muerte en la ES
Steen VD and Medsger TA. Ann Rheum Dis 2007; 66:940-4.
Frecuencia(%)
0
10
20
30
40
50
1972-1976 1977-1981 1982-1986 1987-1991 1992-1996 1997-2001
Crisis renal
esclerodérmica
Fibrosis pulmonar
Hipertensión arterial
pulmonar

6.
Esclerodermia y Pulmón
Frecuencia(%)
0
10
20
30
40
50
1972-1976 1977-1981 1982-1986 1987-1991 1992-1996 1997-2001
Crisis renal
esclerodérmica
Fibrosis pulmonar
Hipertensión arterial
pulmonar

7.
Clasificación clínica Hipertensión Pulmonar
5. PH with unclear and/or multifactorial
mechanisms
5.1 Haematological disorders
5.2 Systemic disorders
5.3 Metabolic disorders
5.4 Other
1. PAH
1.1 Idiopathic PAH (iPAH)
1.2 Heritable PAH
1.3 Drug and toxin
induced
1.4 Associated with
(APAH):
1.4.1 Connective
tissue disease
1.4.2 HIV infection
1.4.3 Portal
hypertension
1.4.4 Congenital heart
disease
1.4.5 Schistosomiasis
2. PH due to left
heart disease
3. PH due to lung
disease and/or
hypoxia
4. Chronic
thromboembolic PH
and other pulmonary
artery obstructions
1’. Pulmonary veno-occlusive disease and/or pulmonary capillary
haemangiomatosis
1”. Persistent PH of the newborn (PPHN)
Galiè N, et al. Eur Heart J 2015

8.
68% SSc
18% LES
9% EMTC
5% altres

9.
Prevalencia de la HAP en la ES
Referencia Metodología Diagnóstico Prevalencia HAP
Mukerjee; 2003,
UK
• n = 722, centro único
• Prospectivo 1998-2002
CCD 12%
Hachulla; 2005,
France
• n = 599, multicéntrico
• Prospectivo, transversal
CCD 8%
Phung; 2009,
Australia
• n = 184, centro único
• Prospectivo, transversal
CCD 13%
CCD: cateterismo cardiaco derecho.
1. Mukerjee D, et al. Ann Rheum Dis 2003; 62:1088-93.
2. Hachulla E, et al. Arthritis Rheum 2005; 52:3792-800.
3. Phung S, et al. Intern Med J 2009; 39:682-91.
REVEAL: prevalencia HAP en SSc por CCD 3-13%
Prevalencia por ecocardiograma 10-30% Atención

10.
Enfermedades autoinmunes asociadas a
Hipertensión Pulmonar
Hipertensión pulmonar y LES
Manifestaciones cardiopulmonares en LES
Peri/ Mio / Endocarditis
Pleuritis, derrame pleural
Neumonitis lupica (10%)
Fibrosis pulmonar (5%)
Hipertensión Pulmonar (5%)
Sd hemorragia alveolar (<5%)
Hipercoagulabilidad – Trombofilia
Anticuerpos antifosfolípidos (50%)
Trombosis venosa (10%)
Trombosis arterial (5%)

11.
Factores de riesgo para desarrollar HAP en
esclerodermia








12.
Hipertensión Pulmonar en las Conectivopatias.
Fisiopatologia (1)

13.
Hipertensión Pulmonar en las Conectivopatias.
Fisiopatologia (2)
Hipertensión Pulmonar
Venooclusiva
Vasculitis
Hipertensión Pulmonar
Tromboembolica
Fibrosis Pulmonar /
Disfunción diafragmática
Hipertensión Arterial Pulmonal

14.
Tipos de hipertensión pulmonar que pueden
presentarse en la Esclerosis Sistemica

15.
Cateterismo cardíaco derecho:
Esencial para el diagnóstico de la Hipertensión Pulmonar en las Conectivopatias
• Patrón de oro en el diagnóstico
o Confirmación del diagnostico
o Distinguir diferentes tipos
de Hipertensión Pulmonar
o Test de vasorreactividad pulmonar
• Determinar la severidad
o Parámetros pronósticos predictivos
o Índice Cardiaco, Presión aurícula derecha,
Resistencias Vasculares Pulmonares
Saturación venosa mixta
Baja morbimortalitad
7218 CCD: Mortalidad 0,055% Morbilidad 1,1%
Hoeper mm et al J Am Coll Cardiol 2006; 48:2546

16.
16; 6 April 2014
5th World Symposium on PH:
Haemodynamic definition of PAH
PAWP
≤ 15 mmHg
Mean PAP
≥ 25 mmHg
PVR > 3
Wood units
PAP: pulmonary arterial pressure; PAWP: pulmonary artery
wedge pressure; PVR: pulmonary vascular resistance
Definition
of PH
Definition
of PAH
Mean PAP
≥ 25 mmHg
Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.

17.
Diagnostico diferencial hemodinámico de
Hipertensión Pulmonar en las Conectivopatias
Definició Característica Grup clínic
Hipertènsión Pulmonar (HP) PAPm ≥ 25 Todos
HP precapilar
PAPm ≥ 25
PCP ≤ 15
RVP>255
HAP (1)
HP de causa respiratoria
HPTEC
PH multifactorial/
desconocida
HP postcapilar
PAPm ≥ 25
PCP > 15
Cardiopatia izquierda
postcapilar aislada GDP < 7 + RVP < 255
pre/post capilar combinada GDP  7 + RVP > 255
HP hiperdinámica
PAPm ≥ 25
PCP ≤ 15 + RVP < 255 + GDP< 7
GC augmentado
HT portal, cirrosis,
portadores FAV, shunt
intrapulmonar
PCP ≥ o ≤ 15 Enfermedad venoclusiva

18.
La supervivencia en HAP-ES es peor que
con HAPI
Time (years)
Survival
IPAH
1 2 3 4 5
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
PAH-SSc
Adapted from Kawut SM, et al. Chest 2003; 123:344–50.
3-year survival in
PAH-SSc was 56%
compared with 73,7% in PAH Idiopathic

19.
0
20
40
60
80
100
FC I/II after 4 months
(n = 16)
FC III/IV after 4 months
(n = 28)
Time from treatment start (months)
p = 0.007
Cumulativesurvival(%)
0 12 24 36 48 60 72
Launay D et al. Rheumatology 2010; 49:490-500.
Kaplan-Meier survival estimates in PAH-SSc patients after 4 months of
bosentan monotherapy
El pronóstico a largo plazo de la HAP-ES depende de
los resultados del tratamiento iniciales

20.
Alteraciones patológicas en HAP-ES
A. Normal distal
pulmonary
artery
B. PAH distal
pulmonary
artery
C. Advanced PAH
distal pulmonary
artery
FC I FC II FC III FC IV
Timescale
Months – Years
Timescale
Variable/unknown
B and C may represent initial and advanced phases of PAH,
respectively
Galiè N, et al. Eur Heart J 2010; 31:2080-6.
Images courtesy of Dr. Carol Farver, Cleveland Clinic

21.
21; 6 April 2014
ES con afectación pulmonar intersticial:
peor pronostico si asociada a la HP
Chang B, et al. J Rheumatol 2003; 30:2398-405.
Time from diagnosis (months)
0
0.4
0.6
0.8
0.9
1
ILD
ILD + PH
PH
No pulmonary
disease
Proportionsurviving
ILD
23%
PH
19%
ILD + PH
18%
Kaplan-Meier survival curve for SSc patientsPulmonary complications in
SSc patients
0.1
0.2
0.3
0.5
0.7
1 13 25 37 49 61 73 85
ILD: interstitial lung disease; SSc: systemic sclerosis

22.
Supervivencia en pacientes con ES
0 1 2 3 54 6 7 8 9 10 11 12 13
0
20
80
60
40
100
Years from diagnosis of PAH
Survival(%)
No major organ involvement
(n=138)
Lung involvement only
(n=73)
PAH-SSc
(n=17)
Adapted from Koh ET, et al. Br J Rheumatol 1996; 35:989–93.

23.
Sin Hipertensión Pulmonar n=580
Con HP n=89
Escleroris sistémica
Enfermedad mixta del tejido conectivo (MCTD)
La HAP está infradiagnosticada en las
enfermedades del tejido conectivo
Adapted from Wigley FM, et al.
Arthritis Rheum 2005; 52:2125–32.
89 patients
(13.3%)
580 patients
(86.7%)
7 (7.9%)
Diagnóstico basado en una presión sistólica del ventrículo
derecho ≥40 mmHg
Prevalencia de HAP: 26.7%
“...many of these patients had Doppler
echocardiographic evidence of RV dysfunction,
an abnormally low DLCO, and decreased exercise
tolerance suggestive of advanced disease...”
n 669 MTC no estudiados “asintomaticos”
82 patients
(92.1%)

24.
El screening permite la detección precoz de la
HAP en pacientes con ES
Routine practice
(n = 16)
Screened
(n = 16)
50%
in FC I/II
12.5%
in FC I/II
p = 0.036; routine versus screened patients
Humbert M, et al. Arthritis Rheum 2011; 63:3522-30.

25.
El diagnóstico precoz de HAP en pacientes con
ES mejora su pronóstico
Humbert M, et al. Arthritis Rheum 2011; 63:3522-30.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Survival(%)
1 year 3 years 5 years 8 years
31%
25%
17% PAH-SSc
(n = 16)
Screening
PAH-SSc
(n = 16)
Follow-up (years)
100%
81% 73%
64%
75%

26.
Detección precoz de HAP-ES
• La hipertensión arterial pulmonar es la causa principal de muerte
en los pacientes con esclerosis sistémica
• El screening permite el diagnóstico precoz y la intervención, con
un impacto en la supervivencia
• Ningún método es adecuado si se utiliza solo
• La ecocardiografía es la herramienta de detección principal para
la HAP
Steen and Medsger. Ann Rheum Dis 2007; Tyndall et al. Ann Rheum Dis 2010.

27.
2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension
Recomendaciones para el diagnóstico de la HP en las Conectivopatias

28.
Probabilidad ecocardiografica de HP en ES
Indicaciones del CCD
“Echo signs”
dilatación de las cámaras derechas (VCI, AD, VD y AP)
aplanamiento o inversión del septo interventricular
presencia de colapso mesosistólico del flujo pulmonar
un tiempo de aceleración menor de 80 ms del flujo pulmonar...
SEGUIMIENTO
CCD
PAPs > 50
PAPs 37-50

29.
High-resolution tomography
of the chest is helpful for evaluating the presence of associated
interstitial lung disease and/or PVOD (enfermedad venooclusiva)

30.
PFR: ratio %FVC / % DLCO como predictor de
supervivencia en ES-EPI

31.
2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension
Recommendations for pulmonary arterial hypertension screening

32.
Justificación de la metodología del
estudio DETECT
 La velocidad de RT constituye la base de la detección en las
guías ESC/ERS, pero
 No refleja de forma precisa las presiones invasivas
 No está presente en todos los pacientes
 Criterios adicionales como los síntomas de la HAP están
abiertos a interpretación
– Permite identificar HAP en poblaciones con sintomatología de leve a
moderada
 Minimiza el infradiagnóstico de la HAP en estos pacientes
 Permite racionalizar el uso del cateterismo cardíaco derecho
1. Fisher MR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:615-21.
2. Parent F, et al. N Engl J Med 2011; 365:44-53.CCD: cateterismo cardiaco derecho; RT: regurgitación tricúspide.

33.
33; 6 April 2014
DETECT online PAH risk calculator
http://detect-pah.com/
http://detect-pah.com/pah-risk-calculator/calculator-step-1

34.
Inclusión (países, centros/pacientes)
País (centros/pacientes)
Canadá (10/41)
EE. UU. (21/170)
País (centros/pacientes)
Austria (2/16) República Checa (1/5)
Alemania (10/118) Hungría (2/7)
Países Bajos (1/15) Polonia (1/6)
Rumania (1/5) Rusia (1/3)
Eslovaquia (1/0) Suiza (2/14)
Turquía (3/5) Noruega (2/13)
Bosnia (1/0) Reino Unido (1/57)
China (1/11) España (1/2)
Total incluidos: 488 pacientes, > 60 centros en 18 países

35.
Criterios de inclusión
 Pacientes de ambos sexos ≥ 18 años
 Diagnóstico definitivo de ES (criterios del ACR 1)
de > 3 años de evolución desde el primer síntoma no
Raynaud
 DLCO < 60% del esperado
1. Masi A, et al. Arthritis Rheum 1980; 23:581-90.
ACR: American College of Rheumatology;
DLCO: capacidad pulmonar de difusión del monóxido de carbono.

36.
36; 6 April 2014
DETECT two-step decision tree
RHC for diagnosis of presence / absence of PAH
No referral for RHC
Step 1: 6 non-echo variables
- FVC % pred./DLCO % pred. - Telangiectasias - ECG: Right axis deviation
- ACA - NT-proBNP - Serum urate (uric acid)
Step 2: Step 1 total risk score plus 2 echo variables
- Right atrium area - TRV
Is total risk score > 35?
SSc patients to be screened
YES
No referral for echoIs total risk score > 300? NO
YES
NO
Coghlan JG, et al. Ann Rheum Dis 2013; Epub ahead of print.
ACA: anti-centromere antibody; DLCO: carbon monoxide diffusing capacity; ECG: electrocardiogram; FVC: forced vital capacity;
NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic hormone; TRV: tricuspid regurgitation velocity; RHC: right heart catheterisation

37.
Comparación del algoritmo de dos pasos
DETECT con las guías actuales
Tasa de
derivación
a CCD
HAP no
detectadas
Sensibilidad
global
Especificidad
global
VPP
global
VPN
global
Algoritmo
DETECT
62% 4% 96% 48% 35% 98%
Algoritmo
DETECT†
41% 15% 85% 72% 47% 94%
Guías
ESC/ERS*
40% 29% 71% 69% 40% 89%
†Valor de corte del paso 2 ajustado para que las derivaciones a CCD fueran más comparables con las de las guías ESC/ERS
*Evaluado en 371 pacientes de DETECT con datos disponibles para las variables de detección definidas en las guías
VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo; CCD: cateterismo cardiaco derecho.

38.
40; 6 April 2014
5th World Symposium on PH: Categorisation of
endpoints, according to level of evidenceEVIDENCE
Level 1: A true clinical efficacy measure
Level 2: A validated surrogate (for a
specific disease setting and class of
interventions)
Level 3: A non-validated surrogate, yet one
established to be reasonably likely to predict
clinical benefit (for a specific disease setting
and class of interventions)
Level 4: A correlate that is a measure of
biological activity, but not established to be
at a higher level
Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.
All-cause death and morbidity
and mortality endpoints
Change in 6MWD is not
considered a validated
surrogate and may be
included at either
Level 3 or 4
6MWD: 6-minute walk distance

39.
Algoritmo de tratamiento basado en evidencia
aSome WHO-FC III patients may be considered high risk; bInitial combination with ambrisentan plus tadalafil has proven to be superior to initial
monotherapy with ambrisentan or tadalafil in delaying clinical failure; cIntravenous epoprostenol should be prioritised as it has reduced the 3
months rate for mortality in high risk PAH patients also as monotherapy; dConsider also balloon septostomy.
PAH confirmed by
reference centre
CCB therapy
Non-vasoreactive
Low intermediate risk
(WHO FC II-III)a
High risk (WHO FC IV)a
Inadequate clinical response
Consider referral for
lung transplantation
Double or triple sequential combination
Consider listing for lung transplantationd
Initial
monotherapyb
Vasoreactive
Acute vasoreactivity test
(IPAH/HPAH/DPAH only)
Patient already
on treatment
Treatment
naïve patient Supportive therapy
General measures
Initial oral
combinationb
Inadequate clinical response
Initial combination
including i.v. PCAc

40.
Recomendaciones de eficacia para la monoterapia
de inicio en HAP(grupo 1) de acuerdo con la CF OMS

41.
Recomendaciones de eficacia para la combinación
de inicio en HAP(grupo 1) de acuerdo con la CF OMS
Measure/treatment
Class of recommendation – Level of evidence
WHO-FC II WHO-FC III WHO-FC IV
Ambrisentan + tadalafil* I B I B IIb C
Other ERA + PDE-5i IIa C IIa C IIb C
Bosentan + sildenafil + i.v. epoprostenol - - IIa C IIa C
Bosentan + i.v. epoprostenol - - IIa C IIa C
Other ERA or PDE-5i + s.c. treprostinil IIb C IIb C
Other ERA or PDE-5i + other i.v. prostacyclin
analogues
IIb C IIb C
*Time to clinical failure as primary endpoint in RCTs or drugs with demonstrated reduction in all-cause mortality (prospectively defined).

42.
Recomendaciones de eficacia para la combinación
secuencial en HAP(grupo 1) de acuerdo con la CF
OMS
Measure/treatment
Class of recommendation – Level of evidence
WHO-FC II WHO-FC III WHO-FC IV
Macitentan added to sildenafil* I B I B IIa C
Riociguat added to bosentan I B I B IIa C
Selexipag** added to ERA and/or PDE-5i* I B I B IIa C
Sildenafil added to epoprostenol - - I B IIa B
Treprostinil inhaled added to sildenafil or bosentan IIa B IIa B IIa C
Iloprost inhaled added to bosentan IIb B IIb B IIb C
Tadalafil added to bosentan IIa C IIa C IIa C
Ambrisentan added to sildenafil IIb C IIb C IIb C
Bosentan added to epoprostenol - - IIb C IIb C
Bosentan added to sildenafil IIb C IIb C IIb C
Sildenafil added to bosentan IIb C IIb C IIb C
Other double combinations IIb C IIb C IIb C
Other triple combinations IIb C IIb C IIb C
Riociguat added to sildenafil or other PDE-5i III B III B III B
*Time to clinical worsening as primary endpoint in RCTs or drugs with demonstrated reduction in all-cause mortality (prospectively defined). **This
drug was not approved by the EMA at the time of publication of these guidelines.

43.
45; 6 April 2014
5th World Symposium on PH:
Initial therapy
Yellow: Morbidity and mortality as primary endpoint in randomised controlled study or reduction in all-cause mortality
(prospectively-defined)
*Level of evidence is based on the functional class (FC) of the majority of the patients of the studies
†Approved only: by the FDA (macitentan, riociguat, treprostinil inhaled); in New Zealand (iloprost i.v.); in Japan and S. Korea
(beraprost)
‡Positive opinion for approval of the CHMP of EMA**
**Approved by the EMA on 20 December, 2013
Recommendation
(Evidence*)
FC II FC III FC IV
I (A or B) Ambrisentan
Bosentan
Macitentan†‡
Riociguat†
Sildenafil
Tadalafil
Ambrisentan, Bosentan,
Epoprostenol i.v. ,
Iloprost inhaled, Macitentan†‡
Riociguat†, Sildenafil,
Tadalafil,
Treprostinil s.c., inhaled
Epoprostenol i.v.
IIa (C) Iloprost i.v.†
Treprostinil i.v.
Ambrisentan, Bosentan,
Iloprost inhaled and i.v.†
Macitentan†‡, Riociguat†,
Sildenafil, Tadalafil,
Treprostinil s.c., i.v., inhaled†
IIb (B) Beraprost†
IIb (C) Initial combination therapy Initial combination therapy
Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.

44.
46; 29 March 2015
Macitentan is the result of an extensive
medicinal chemistry programme1,2
Enhanced affinity for ET receptors,
long-lasting receptor occupancy3
Optimised physicochemical
properties2
Superior pre-clinical in vivo efficacy
compared with bosentan4,5
No impact on bile salts6-8
Macitentan
1. Bolli M, et al. J Med Chem 2012; 55:7849-61.
2. Iglarz M, et al. J Pharmacol Exp Ther 2008; 327:736-45.
3. Gatfield J, et al. PloS One 2012; 7(10):e47662.
4. Iglarz M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:A6445.
5. Iglarz M, et al. Eur Respir J 2012; 40: Suppl. 56:717s.
6. Treiber A, et al. J Pharmacol Exp Ther 2014; 350:130-43.
7. Bruderer S, et al. AAPS J 2012; 14:68-78.
8. Dingemanse J, et al. Expert Opin Drug Saf 2014; 13:391-405.
ET: endothelin

45.
47; 29 March 2015
Optimisation of the physicochemical properties may
favour macitentan’s penetration into tissues: pKa
A higher pKa corresponds to greater lipophilicity and thus greater tissue targeting potential
Adapted from Iglarz M, et al. J Pharmacol Exp Ther 2008; 327:736-45.
pKa: ionisation dissociation constant

46.
48; 29 March 2015
SERAPHIN has a novel and robust composite
morbidity/mortality primary endpoint
Time to 1st
morbidity
or mortality
event
A decrease in 6MWD of at least
15%, confirmed by 2 tests on
different days
Worsening of PAH symptoms,
which must include either:
• An increase in FC, or
• Appearance or worsening of
symptoms of right heart failure
Need for new PAH treatment(s):
• Oral or inhaled prostanoids
• Oral PDE-5 inhibitors
• ERA after discontinuation of
study drug
• Intravenous diuretics
AND
AND
All-cause death
Atrial septostomy
Lung
transplantation
Initiation of i.v. or
s.c. prostanoids
OR
OR
OR
OR
Other worsening
of PAH
All events adjudicated by a blinded clinical events committee
Other worsening
of PAH
OR
Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18.
6MWD: 6-minute walk distance; ERA: endothelin receptor antagonist;
FC: functional class; PDE-5: phosphodiesterase-5

47.
Tipos de HAP incluidos en el estudio
SERAPHIN
• Idiopática (HAPI) – 55 %
• Heredable (HAPH)- 1,8 %
• Enfermedad del tejido conjuntivo - 30,5 %
• Derivación sistémico-pulmonar – 8,4 %
• Infección por VIH -1,4 %
• Inducida por fármacos y toxinas – 3 %
Esclerodermia
39,7%
Lupus 27,1%

48.
50; 6 April 2014
SERAPHIN: Primary endpoint (morbidity and
mortality up to end of treatment)
Risk reduction of primary
endpoint event vs placebo
Time from treatment start (months)
Macitentan 10 mg
Macitentan 3 mg
Placebo
Patients at risk
Treatment difference 3 mg 10 mg
Hazard ratio (HR) 0.70 0.55
Log-rank p-value 0.01 < 0.001
Macitentan 10 mg: 45%
Macitentan 3 mg: 30%
242 208 187 171 155 91 41 Macitentan 10 mg
250 213 188 166 147 80 32 Macitentan 3 mg
250 188 160 135 122 64 23 Placebo
Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369: 809-18.
0
0
20
40
80
100
60
12 18 24 30 366
Patientswithoutanevent(%)

49.
51; 29 March 2015
SERAPHIN: Morbidity/mortality (composite
endpoint) by background PAH therapy
Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18.
0
0
20
40
80
100
60
12 18 24 30 366
88 74 68 64 58 38 17 Macitentan
96 66 54 45 42 24 13 Placebo
Macitentan 10 mg
Placebo
Patients at risk
Patientswithoutanevent(%)
Time from treatment start (months)
Patients not on background PAH therapy:
Macitentan reduced the risk of a
morbidity/mortality event* by 55%
(HR 0.45; p < 0.001)
*Composite endpoint; HR: hazard ratio
Patients on background PAH therapy:
Macitentan reduced the risk of a
morbidity/mortality event* by 38%
(HR 0.62; p = 0.009)
Patientswithoutanevent(%)
Macitentan 10 mg
Placebo
154 134 119 107 97 53 24
154 122 106 90 80 40 10
Time from treatment start (months)
0
0
20
40
80
100
60
12 18 24 30 366

50.
En un subanálisis del estudio SERAPHIN, macitentan 10mg demostró:
• Ser eficaz en la reducción de la variable principal de morbilidad y
mortalidad tanto en pacientes en CF II como en CF III
Channick R, et al. Poster presented at ATS 2014; C93.
130 111 98 87 79 42 12
138 121 113 101 89 49 17
121 109 103 94 87 50 20
Pacientes en riesgo
Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses)
Pacientessinevento(%)
0 12 18 24 30 36
0
10
20
30
40
50
70
80
90
100
60
6
Macitentan 3 mg
1% RR, p = 0,95*
Macitentan 10 mg
42% RR, p = 0,03*
Placebo
Pacientes en riesgo
120 77 62 48 43 22 11
112 92 75 65 58 31 15
121 99 84 77 68 41 21
Pacientessinevento(%)
0
0
10
20
30
40
50
70
80
90
100
60
12 18 24 30 366
Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses)
Macitentan 3 mg
45% RR, p = 0,001*
Macitentan 10 mg
51% RR, p < 0,001*
Placebo
CF I/II CF III/IV
Estudio SERAPHIN: Eficacia tanto en pacientes
en CF II como en CF III
Macitentan 10 mg
Macitentan 3 mg
Placebo
Macitentan 10 mg
Macitentan 3 mg
Placebo

51.
AMBITION: Tratamiento combinado de inicio
con Ambrisentan + Tadalafilo en GFII i GFIII
o Único estudio que ha comparado la eficacia y seguridad del
tratamiento combinado de inicio con Ambrisentan y Tadalafilo
respecto a la monoterapia de Ambrisentan o Tadalafilo.
o Pacientes sin tratamiento previo (naïves) con HAP en CF II y III
o Ensayo de fase IIIb/IV, aleatorizado, doble ciego, dirigido por
eventos.

52.
AMBITION: Diseño
El brazo comparador NO ES UN PLACEBO, es un
FÁRMACO ACTIVO (monoterapia)

53.
Variable principal del AMBITION:
Tiempo hasta fracaso clínico
Este componente refleja como
Fracaso Clínico los pacientes que
están estables pero que no
mejoran

54.
AMBITION:
Características basales
Característica
Tratamiento
combinado
(n = 253)
Monoterapias
agrupadas
(n = 247)
Ambrisentán en
monoterapia
(n = 126)
Tadalafilo en
monoterapia
(n = 121)
Clasificación de HAP, n (%)
Idiopática
Hereditaria
Asociada a ETC
Asociada a CC
Asociada a VIH
Asociada al uso de drogas o a la
exposición a toxinas
127 (50)
7 (3)
103 (41)
5 (2)
5 (2)
6 (2)
138 (56)
7 (3)
84 (34)
4 (2)
4 (2)
10 (4)
72 (57)
3 (2)
44 (35)
1 (1)
2 (2)
4 (3)
66 (55)
4 (3)
40 (33)
3 (3)
2 (2)
6 (5)
Antagonistas del calcio concomitantes, n
(%)
77 (30) 79 (32) 37 (29) 42 (35)
Sin antecedentes de tratamiento para la
HAP, n (%)
242 (96) 235 (96) 120 (97) 115 (95)
Tiempo desde el diagnóstico hasta la
primera administración del fármaco del
estudio, (días), mediana
20,0 25,0 20,5 29,0

55.
AMBITION:
Tiempo hasta el primer evento de fracaso clínico
Reducción
del riesgo del
57%
Tratamiento
combinado
(n = 253)
Monoterapias
agrupadas
(n = 247)
Número de pacientes con un
primer acontecimiento, n (%)
46 (18%) 77 (31%)

56.
AMBITION:
Riesgo de hospitalización
Reducción del riesgo
63%

57.
Jaïs X, et al. Arthritis Rheum 2008; 58:521-31.
Conventional therapy
(anticoagulant with INR 1.5-2.5, diuretics and oxygen if needed)
Response
FC II or FC III (CI>3.1 L/min/m2) FC IV or FC III (CI <3.1 L/min/m2)
Clinical and haemodynamic follow-up
Start maintenance regimen
(mycophenolate mofetil,
azathioprine)
No response
Stop immunosuppressive
therapy unless indicated
Start pulmonary
vasodilators
No response
Stop immunosuppressive
therapy unless indicated
Consider combination of
pulmonary vasodilators
Immunosuppressive therapy
Clinical and haemodynamic
evaluation after 4-6 months
Pulmonary vasodilators
± immunosuppressive therapy?
Clinical and haemodynamic
evaluation after 4-6 months
SLE/MCTD-PAH treatment
Immunosuppressive therapy

58.
60; 6 April 2014
5th World Symposium on PH: Evidence-based
treatment algorithm
Combination therapy and interventional procedures
Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.
Inadequate clinical response
Sequential combination
therapy (I-A)
ERAs
Prostanoids
PDE-5i
or sGCS
+
+
Initial therapy with PAH approved drugs
+
Referral for
LUNG TRANSPLANTATION
(I-C)
Consider eligibility for
lung transplantation
BAS (IIa-C)
Inadequate clinical
response on
maximal therapy
BAS: balloon atrial septostomy; ERA: endothelin receptor antagonist; PDE-5i: phosphodiesterase-5 inhibitor;
sGCS: soluble guanylate cyclase stimulator

59.
61; 6 April 2014
Survival rates for lung transplant recipients
have improved significantly
Yusen RD, et al. J Heart Lung Transplant 2013; 32: 965-78.
ISHLT registry data showing adult lung transplant recipients Kaplan-Meier survival
by era (transplants January 1988-June 2011)
0
20
40
60
80
100
Survival(%)
Years
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
1988-1995 (n = 5953; number at risk = 518)
1996-2003 (n = 12654; number at risk = 169)
2004-6/2011 (n = 21256; number at risk = 924)
All pairwise comparisons were significant at p < 0.001
ISHLT: International Society for Heart and Lung Transplantation

60.
Muchas Gracias