1. FármacosFármacos
AntituberculososAntituberculosos

2. IntroducciónIntroducción
 La tuberculosis es una infección crónica bacteriana
producida por el Myocobacterium tuberculosis
 Es una causa importante de morbilidad y mortalidad
 La resistencia a los fármacos antituberculosos es un
grave problema
 El mecanismo de resistencia a los tres fármacos más
importantes (isoniacida, rifampicina, piracinamida) no
está totalmente aclarado

3. IntroducciónIntroducción
 La resistencia a varios fármacos es consecuencia de
un tratamiento inadecuado o de la falta de
cumplimiento terapéutico de parte del paciente
 La pérdida de actividad de los fármacos de primera
línea complica mucho el tratamiento
 La resistencia más problemática es la producida
frente a isoniacida y rifampicina

4. IsoniacidaIsoniacida
 Es un profármaco que requiere activación para
actuar sobre las micobacterias
 Inhibe la síntesis de ácidos micólicos, elementos
específicos de la pared celular de las micobacterias
 Tiene efecto bactericida en microorganismos en
división y se comporta como bacteriostático frente a
bacterias en reposo
 Es efectiva frente a M tuberculosis, M. kansaii y M
bovis

5. IsoniacidaIsoniacida
 La resistencia se debe a la pérdida de actividad
catalasa-peroxidasa
 También puede intervenir la mutación de genes inhA
(síntesis de ácidos micólicos)
 Indicaciones: tuberculosis
 Eventos adversos más frecuentes son exantema
cutáneo, fiebre, ictericia, neuritis periférica,
hipersensibilidad

6. RifampicinaRifampicina
 Inhibe los mecanismos de transcripción de la
micobacteria, mediante la inhibición de la ARN-
polimerasa
 Es bactericida frente a M tuberculosis activas y
posteriormente, tiene un efecto esterilizante en
micobacterias menos activas
 Este efecto tardío de rifampicina (piracinamida) ha
permitido acortar el tratamiento de 1 año a 6 meses
 Espéctro, M tuberculosis y M leprae, brucelosis e
infecciones por estafilococos

7. RifampicinaRifampicina
 Se desarrolla rápidamente resistencia, lo que limita
su utilidad
 Aparece por mutación bien definida del par de bases
81, en la zona central del gen que codifica la
subunidad B de la ARN-polimerasa
 Lo anterior impide la fijación del antibiótico y su
efecto consecuente
 Indicación: tuberculosis, lepra
 Eventos adversos: alteraciones hepáticas,
gastrointestinales, neurológicos, hipersensibilidad

8. PiracinamidaPiracinamida
 Es un análogo de la nicotinamida que parece actuar
sobre enzimas involucradas en la síntesis de ácidos
grasos necesarios en la síntesis de ácidos micólicos
 Es un profármaco que se transforma a fármaco
activo mediante la piracinamidasa, presente en la
bacteria
 Difunde al interior de la micobacteria de forma pasiva
y se acumula en gran cantidad en el citoplasma
bacteriano, ya que el mecanismo de salida resulta
poco efectivo

9. PiracinamidaPiracinamida
 Tiene actividad bactericida y es muy eficaz frente a
M tuberculosis intracelulares y se comporta como
bactericida
 La resistencia se produce a causa de la pérdida de la
actividad de la piracinamidasa
 NO hay resistencia cruzada con isoniacida
 Indicaciones: tuberculosis
 Eventos adversos: ictericia, necrosis hepática, fiebre,
urticaria, anemia, anorexia, náusea, vómito, diarrea y
aparición o agravamiento de úlcera péptica

10. EtambutolEtambutol
 Actúa exclusivamente sobre las micobacterias en
fase de crecimiento
 Tiene acción bacteriostática, incluso frente a cepas
resistentes a isoniacida y rifampicina
 Actúa probablemente alterando la síntesis de la
pared de la micobacteria
 Cuando se utiliza solo en el tratamiento de la
tuberculosis, se desarrolla resistencia lenta pero
frecuentemente, en relación con cambios en el gen
embA

11. EtambutolEtambutol
 Es efectivo contra M tuberculosis, M bovis y la
mayoría de las cepas de M kansaii
 Se emplea en el tratamiento de la tuberculosis y de
otras infecciones por micobacterias
 Es eficaz en recaídas y también cuando aparece
resistencia a isoniacida y rifampicina
 Reacciones adversas: disminución de agudeza
visual, neuritis retrobulbar, pigmentación de retina,
escotomas, alteraciones gastrointestinales, cefalea,
confusión mental, alucinaciones

12. EstreptomicinaEstreptomicina
 Es un aminoglucósido con mayor toxicidad, por lo
que su uso ha disminuido
 Se comporta como bactericida y es activa frente a M
tuberculosis y M kansaii
 La resistencia aparece solo en el 2-3% de la M
tuberculosis
 Sus efectos adversos son ototoxicidad, bloqueo
neuromuscular, reacciones de hipersensibilidad y
nefrotoxicidad

13. Ac ParaaminosalicílicoAc Paraaminosalicílico
 Es un bacteriostático débil frente a M tuberculosis
 Compite con el PABA
 Es un fármaco de segunda línea y su uso ha
disminuido con la introducción de rifampicina y
etambutol
 Se asocia con isoniacida y estreptomicina para
retrasar la aparición de resistencia
 Eventos adversos: anorexia, náusea, dolor
epigástrico, reacciones de hipersensibilidad, dolor
articular, hematológicas

14. EtionamidaEtionamida
 Es un análogo a la isoniacida y es un potente
inhibidor de la síntesis de ácidos micólicos
 La resistencia se desarrolla más rápidamente
 Es un fármaco de segunda línea que se utiliza
cuando no son eficaces o están contraindicados los
de primera línea
 Eventos adversos: náusea, vómito, anorexia,
depresión, debilidad, somnolencia, hipotensión,
diplopía, alteraciones olfativas, sabor metálico,
parestesias

15. AntileprósicosAntileprósicos

16. ClofazimaClofazima
 Está indicado en el tratamiento de la lepra y es
bactericida frente a micobacterias intracelulares
 Forma parte de la terapia múltiple contra la lepra
 Las dosis elevadas tienen un efecto antiinflamatorio
que al parecer, pervienen el desarrollo de reacciones
agudas
 Produce un depósito intraneural que puede provocar
una coloración rojiza de la piel
 EA: coloración rojiza, náusea, vómito, diarrea, dolor
abdominal y anorexia

17. DapsonaDapsona
 Es una sulfa y su mecanismo de acción es similar a
estos fármacos y consiste en inhibir la síntesis de
folatos
 Es más efectivo frente a M. leprae, sobre el que
ejerce un efecto bacteriostático
 La resistencia se desarrolla de la misma forma que
con las sulfamidas
 También se emplea en el tratamiento de la dermatitis
herpetiforme, enfermedad que produce ampollas en
la piel

18. DapsonaDapsona
 Es útil en el paludismo resistente a los antipalúdicos
habituales
 El efecto adverso más comun es la hemólisis que no
es muy grave, también induce eventos
gastrointestinales y neurológicos que no son muy
graves
 Se han descrito reacciones de hipersensibilidad

19. FARMACOSFARMACOS
ANTIFUNGICOSANTIFUNGICOS

20. IntroducciónIntroducción
 Las infecciones fúngicas sistémicas adquieren cada
vez más importancia en la clínica diaria por el
aumento de su frecuencia y por la morbimortalidad
que conllevan
 El uso de potentes inmunosupresores en los
programas de transplantes, las pautas intensivas de
quimioterapia antineoplásica, el SIDA, etc, han
provocado un mayor número de pacientes
inmunodeprimidos
 Son estos pacientes los que presentan con mayor
frecuencia infecciones fúngicas sistémicas

21. IntroducciónIntroducción
 El término candidiasis designa las infecciones
causadas por microorganismos del género Candida y
comprende candidiasis superficiales y profundas
 Las aspergiliosis son infecciones causadas por
Aspergillus
 Estos dos géneros son los más importantes en
cuanto a frecuencia y morbilidad en la práctica
 Las dermatofitosis o tiñas están causadas por
hongos miceliales, los dermatofitos que invaden los
tejidos queratinizados

22. ClasificaciónClasificación
 Antibióticos: anfotericina B (sistémico), nistatina
(tópico), griseofulvina
 Azoles: imidazoles (miconazol), triazoles
(ketoconazol, itraconazol, clotrimazol)
 Primidinas fluoradas: flucitosina
 Alilaminas: terbinafina

23. Mecanismo de acciónMecanismo de acción
(Antibióticos)(Antibióticos)
 Los polienos sistémicos ejercen su acción mediante
la creación de poros en la membrana plasmática
 Se une al ergosterol de la membrana y el centro
hidrófilo, forma un conducto transmembrana, que
interfiere en la permeabilidad y función de la barrera
osmótica, con la consiguiente pérdida de iones y
otros constituyentes celulares que conducen a la
muerte celular

24. Anfotericina BAnfotericina B
(Ionóforos)(Ionóforos)
 Indicaciones: Aspergillus blastomyces, cándida,
coccidioides, cryptococcus, histoplasma
 Es un fungistático o fungicida dependiendo de la
dosis y de la sensibilidad del microorganismo
 La mayoría de levaduras y hogos que causan
infecciones al ser humano son sensibles a la
anfotericina B
 T½ 15 días, se fija a proteínas en un 90%, se
distribuye en líquidos y tejidos, se almacena en el
hígado, se elimina 2-5% inalterada por la orina

25. Anfotericina BAnfotericina B
 Contraindiaciones: hipersensibilidad a la amfotericina
B, insuficiencia renal
 Reacciones secundarias: fiebre, escalofríos (durante
la infusión), tromboflebitis, anorexia, náusea, vómito,
diarrea, dispepsia, anemia normocítica
normocrómica, dolor en el sitio de inyección, dolor
muscular y articular, cefalea, disminución de la
función renal, reacciones anafilácticas

26. Anfotericina BAnfotericina B
 Interacciones: agentes antineoplásicos,
corticoesteroides, corticotropina, flucitosina,
transfución de leucocitos
 Dosis: la concentración recomendada es de 0.1
mg/ml (1mg/10ml) por infusión IV en
aproximadamente 2 a 6 hrs
 Se puede iniciar con una dosis diaria de 0.25 mg/kg
en 2-6 hrs

27. NistatinaNistatina
(Ionóforo)(Ionóforo)
 Indicaciones: candidiasis oral, vulvovaginal e
intestinal (macrólido)
 Puede ser fungostático o fungicida según la
concentración
 Se une con esteroles en la membrana lo que
ocasiona cambios en la permeabilidad de la misma
que produce salida de componentes intracelulares
 No se absorbe significativamente a nivel de piel y
mucosas cuando es aplicada en forma tópica. No se
usa por vía sistémica por su gran toxicidad

28. NistatinaNistatina
 Contraindicaciones: hipersensibilidad a los derivados
del polieno
 Reaciones secundarias: irritación, sensibilización,
diarrea, náusea, vómito, dispepsia, rash, urticaria
 Interacciones: no se han reportado
 Dosis: aplicar una capa delgada en el área afectada
2-4 veces al día durante 2-4 semanas, vaginal por 14
semanas c/12 ó 24 hrs
 Suspensión: 100,000-200,000 UI 4 veces al día
 En niños emplear la mitad de la dosis

29. GriseofulvinaGriseofulvina
(Inhibidor de mitosis)(Inhibidor de mitosis)
 Indicaciones: dermatofitosis que afectan piel, cuero
cabelludo, cabello o uñas
 Produce una interrupción del huso mitótico por
interacción de los microtúbulos polimerizados,
inhibiendo así la mitosis fúngica (fungostático)
 La absorción es variable, en promedio menos del
50% se absorbe, Cmax 4 hrs, t½ 24 hrs, el 50% de la
dosis oral es detectado en la orina en el curso de 5
días en forma de 6-metil griseofulvina o como
glucorónido conjugado

30. GriseofulvinaGriseofulvina
 Contraindicaciones: daño hepático grave,
hipersensibilidad, lupus eritematoso
 Reacciones secundarias: cefalea, gastralgias,
urticaria, erupciones cutáneas, necrolísis epidérmica
tóxica, reacciones de fotosensibilidad,
empeoramiento de los cuadros de lupus eritematoso
sistémico, confusión, mareo, neuropatía periférica,
somnolencia, leucopenia con neutropenia

31. GriseofulvinaGriseofulvina
 Interacciones: anticoagulantes cumarínicos,
anticonceptivos orales, barbitúricos, sedantes,
hipnóticos, alcohol etílico
 Dosis: adultos 500 mg al día, aunque algunos
pacientes requieren 1 gr fraccionado en 24 hrs
 Niños: 10 mg/kg/día
 Dependiendo de la localización, la duración del
tratamiento es para piel y cuero cabelludo 4
semanas, uñas 6-12 meses

32. Mecanismo de acciónMecanismo de acción
AzolesAzoles
 Inhiben la enzima 14-alfa-desmetilasa, a formar un
complejo del azol con una parte del citocromo P-450
del hongo.
 El bloqueo de esta enzima impide la conversión de
lanosterol en ergosterol, que es un componente
fundamental de la membrana citoplasmática del
hongo, produciendo una alteración de la
permeabilidad de dicha membrana y la acumulación
de peróxidos que la dañan

33. MiconazolMiconazol
(Inhibidor de síntesis de ergosterol)(Inhibidor de síntesis de ergosterol)
 Indicaciones: micosis de la piel debidas a
dermatofitos o levaduras como tinea pedis, cruris,
corporis, versicolor, candidiasis tópica
 Inhibe la síntesis del ergosterol y cambia la
composición de otros lípidos componentes de la
membrana
 Existe poca absorción después de su aplicación
tópica, se recupera el 35% de la dosis en orina, 48
hrs después de su administración

34. MiconazolMiconazol
 Contraindicaciones: hipersensibilidad a los
imidazoles
 Reacciones secundarias: prurito, ardor en el sitio de
aplicación, dermatitis alérgicas por contacto,
reacciones de hipersensibilidad
 Interacciones: no se han reportado
 Dosis: administrar una gotas directamente sobre la
lesión 2-3 veces al día

35. KetoconazolKetoconazol
(Inhibidor de síntesis de ergosterol)(Inhibidor de síntesis de ergosterol)
 Indicaciones: infecciones de la piel, pelo, y uñas
inducidas por dermatofitos y/o levaduras, candidiasis,
histoplasmosis, blastomicocis, etc
 Inhibe la síntesis del ergosterol y cambia la
composición de otros lípidos componentes de la
membrana
 Se absorbe bien por tubo digestivo, Cmax se alcanza
en 2 hrs, t½ 2 hrs, es ampliamente metabolizado,
aproximadamente 13% de la dosis se excreta por la
orina de lo que 2-4% es medicamento sin cambios

36. KetoconazolKetoconazol
 Contraindicaciones: insuficiencia hepática aguda o
crónica, disminución de la acidez gástrica
 Reacciones secundarias: dispepsia, náusea, dolor
abdominal, diarrea, cefalea, trastornos menstruales,
vértigo, fotofobia, parestesias, reacciones alérgicas,
alopecia, impotencia, oligospermia reversible,
disminución de niveles de testosterona

37. KetoconazolKetoconazol
 Interacciones: rifampicina, carbamazepina,
isoniacida, fenitoína, prazoles, ritonavir, terfenadina,
astemizol, midazolam, estatinas, anticoagulantes
orales, inhibidores de la proteasa
 Dosis: adultos 200 mg una vez al día o incrementar
hasta 400 mg al día
 Niños: 100 mg/día (15-30 kg), en mayores de 30 kg
la dosis es de 200 mg/día

38. ItraconazolItraconazol
(Inhibidor de síntesis de ergosterol)(Inhibidor de síntesis de ergosterol)
 Indicaciones: dermatomicosis, onicomicosis,
pitiriasis, candidiosis, aspergilosis, criptococcis,
histoplasmosis, blastomicosis
 Inhibe la síntesis del ergosterol, el cual es un
componente fundamental de la membrana celular del
hongo
 F elevada, Cmax 3.4 hrs, t½ 1-1.5 hrs, estado estable 1-2
semanas, se une 99.8% a proteínas, es ampliamente
metabolizado en el hígado, el 35% se excreta por la
orina como metabolitos y el 3-18% por las heces

39. ItraconazolItraconazol
 Contraindicaciones: hipersensibilidad a imidazoles,
insuficiencia cardiaca congestiva, disminución de la
acidez gástrica
 Reacciones secundarias: dispepsia, násuea, vómito,
diarrea, dolor abdominal, constipación, cefalea,
hepatitis, trastornos menstruales, vértigo, reacciones
alérgicas, neuropatía periférica, alopecia, edema,
insuficiencia cardiaca congestiva

40. ItraconazolItraconazol
 Interacciones: rifampicina, fenitoína, inhibidores de la
proteasa, terfenadina, astemizol, cisaprida, triazolam,
calcioantagonistas, anticoagulantes orales
 Dosis: Tiña, 100 mg al día por 15 días
 Pitiriasis y Candidiasis: 100 mg al día por 15 días
 Queratitis micótica: 200 mg al día por 21 días
 Onicomicosis: 200 mg al día por 3 meses

41. ClotrimazolClotrimazol
(Inhibidor de síntesis de ergosterol)(Inhibidor de síntesis de ergosterol)
 Indicaciones: micosis de piel debidas a dermatofitos
o levaduras como tinea pedis, cruris, corporis,
candidiasis tópica
 Inhibe la incorporación de ergosterol, alterando la
integridad y función de la memebrana
 Se absorbe 0.5% por piel y 3-5% por vía vaginal, , se
metaboliza rápidamente en el hígado, se excreta por
orina en 25%

42. ClotrimazolClotrimazol
 Contraindicaciones: hipersensibilidad a los
imidazoles
 Reacciones secundarias: prurito y ardor en el sitio de
aplicación, dermatitis alérgica por contacto,
reacciones de hipersensibilidad

43. ClotrimazolClotrimazol
 Interacciones: No se han reportado hasta la fecha
 Dosis: crema, aplicar una capa delgada de 2 a 3
veces al día durante 15 días
 Solución, aplicar unas gotas directamente sobre la
lesión 2 a 3 veces al día durante 15 días

44. TerbinafinaTerbinafina
(Inhibidor de síntesis de ergosterol)(Inhibidor de síntesis de ergosterol)
 Indicaciones: onicomicosis, tiña del cuero cabelludo,
infecciones fúngicas de la piel, cándida
 Interfiere con la biosíntesis esterólica, produciendo
deficiencia de ergosterol y acumulación de
escualeno, provocando la muerte del hongo
 Es bien absorbida (70%), F 50%, Cmax 1.5 hrs, t½ 30
hrs, se une 99% a proteínas, se metaboliza
ampliamente, depuración < 100 ml/min, se excreta
principalmente por la orina

45. TerbinafinaTerbinafina
 Contraindicaciones: hipersensibilifad a la terbinafina,
insuficiencia hepática
 Reacciones secundarias: cefaleas, trastornos del
gusto, disminución en la ingesta de alimentos,
sensación de plenitud, dispepsia, náusea, dolor leve,
diarrea, erupciones cutáneas, urticaria, artralgias,
mialgias, fatiga

46. TerbinafinaTerbinafina
 Interacciones: cimetidina, terfenadina, triazolam,
tolbutamida, anticonceptivos orales, cafeína, IMAO’s,
antidepresivos tricíclicos, ciclosporina
 Dosis: 250 mg una vez al día de 2 a 12 semanas
 Niños: < 20 kg 62.5 mg una vez al día
 Niños 20-40 kg 125 mg una vez al día
 Niños > 40 kg 250 mg una vez al día

47. Mecanismo de acciónMecanismo de acción
Pirimidinas fluoradasPirimidinas fluoradas
 En lugar de impedir la síntesis de la membrana
citoplasmática inhibiendo la síntesis de ergosterol, la
flucitosina impide la síntesis de ADN del hongo
 Para producir este efecto, la flucitosina sufre una
desaminación y se transforma en 5-fluorouracilo, un
inhibidor no competitivo de la timidilato-sintetasa que
interfiere la síntesis de ADN
 Esta transformación se produce preferentemente en
el interior del hongo

48. FlucitosinaFlucitosina
(Inhibidor de síntesis de Ac. nucléicos)(Inhibidor de síntesis de Ac. nucléicos)
 Indicaciones: candidiasis, cryptococcus, aspergillus
 Es un antifúngico sintético fluorado
 Impide la síntesis de ADN del hongo actuando como
inhibidor no competitivo de la timidilato-sintetasa que
interfiere con la síntesis de ADN
 La flucitosina sufre una desaminación y se
transforma a 5-fluoracilo, inhibidor no competitivo de
la timidilato-sintetasa
 La absorción y disitribución son excelentes, t ½ 3-6
hrs, la eliminación se produce sin transformación
previa 90% por la orina

49. FlucitosinaFlucitosina
 Reacciones secundarias: depresión medular
(leucopenia, trombocitopenia), enterocolitis, náusea,
vómito, diarrea, dispepsia, alteraciones del gusto,
cefalea, vértigo
 Dosis: 150 mg/kg/día por vía oral, dividido en cuatro
tomas