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UNIVERSITAS SCIENTIARUM
            Revista de la Facultad de Ciencias                                      Enero-junio de 2005
            PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA                                             Vol. 10, No. 1, 5-14




          CÉLULAS MADRE: CONCEPTOS GENERALES Y
              PERSPECTIVAS DE INVESTIGACIÓN

                                Viviana Marcela Rodríguez-Pardo
       Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad Javeriana,
                                 Cra. 7, No. 43-82, Bogotá, D.C.
                                        vivianar@javeriana.edu.co


RESUMEN
Una célula madre posee la capacidad de replicarse y diferenciarse dando lugar a diversos tipos de células
especializadas. Las células madre se pueden clasificar de tres maneras: a) Según su potencial de diferen-
ciación en células totipotenciales, pluripotenciales, multipotenciales y unipotenciales; b) Según el tejido
de origen en células madre embrionarias o adultas, y c) Según su capacidad de re-población tisular in vivo
en corto, medio o largo plazo de regeneración. Además de las diferentes clasificaciones que son dadas a
las células madre, también generan gran interés los diferentes modelos de diferenciación celular a los que
pueden ser conducidas, desde el modelo convencional célula madre-célula hija hasta procesos de trans-
diferenciación, de-diferenciación y re-diferenciación celular; es así como estos modelos son aplicados en
la actualidad para entender el fenómeno de la “plasticidad” que ha sido reconocido en este tipo de células.
La plasticidad de las células madre se reconoce como la capacidad que poseen estas células para generar
grupos celulares diferentes a los de su tejido de origen; tal es el caso de la plasticidad identificada en las
células madre hematopoyéticas que pueden formar hepatocitos y miocitos en condiciones controladas. En
la actualidad, existen controversias debido a que la mayoría de estudios sobre células madre son realizados
a partir de óvulos donados en centros de fertilización humana lo que implica un compromiso ético que no
puede desconocerse; sin embargo, es posible obtener células madre con características pluripotenciales de
otras fuentes diferentes a embriones humanos como la sangre de cordón umbilical. Las investigaciones
sobre la obtención de progenitores celulares, especialmente hematopoyéticos, a partir de sangre de
cordón umbilical, representa una alternativa de investigación en el estudio de la biología de las células
madre, así como su aplicación en alternativas de terapia de reemplazo medular en individuos con patolo-
gías asociadas a la médula ósea como leucemias y aplasias.
Palabras clave: Células madre, autorrenovación celular, plasticidad.


ABSTRACT
Stem Cells have the capacity to be differentiated into diverse types of specialized cells. Stem Cells can be
classified according to: a) potential for differentiation into Totipotent, Pluripotent, Multipotent, and
Unipotent cells; b) the tissue of origin for embryonic or adult Stem Cells; and c) their capacity for tissue
re-population in vivo in short, medium or long time regeneration. In addition to the different classifications
of the Stem Cell, this cell type also generates great interest in relation to the different models of cellular
differentiation; these include the mother-daugther classic cell model, Multiple Lineage Restricted Stem
Cells, Transdifferentiation of Lineage Restricted Stem Cells; and for Adult Somatic Stem Cells:
Dedifferentiation of Mature Cells followed by Redifferentiation. These models are currently applied to
understand the phenomenon of plasticity that has been recognized in this type of cell. The plasticity of the
Stem Cell is recognized as the capacity of these cells to generate cell lineages different from their tissue of
origin. For example, the case of the plasticity which has been identified in the Hematopoietic Stem Cells,
that can form hepatic and muscle cells in controlled microenvironments. At the moment, there are


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controversies, as many of the studies on Stem Cells have been with donated ova in centers of human
fertilization, implying an ethical problem. Nevertheless, it is possible to obtain Stem Cells with pluripotent
characteristics from other sources different from human embryos, such as umbilical cord blood. The
research on obtaining cellular progenitors, especially hematopoietic, from umbilical cord blood, represents
an alternative for investigation in the study of the biology of Stem Cells, and also has its application in
therapeutic alternatives for patients with pathologies associated with bone marrow, like leukemia or
aplasia.
Keywords: Stem Cells, cellular differentiation, applications.




En los últimos años el término “célula ma-               chos o varios) es utilizado para describir
dre” ha tomado gran importancia desde que                las células madre pluripotentes que pue-
la terapia génica y la clonación son temas               den dar origen a progenitores que forman
de discusión en la literatura mundial. Sin               cualquiera de las tres capas germinales
embargo, el estudio de su biología no es el              embrionarias: mesodermo, endodermo y
resultado de investigaciones recientes, ya               ectodermo. Es importante destacar que para
que desde 1916 Danchakoff describe la pre-               que una célula madre pueda considerarse
sencia de una célula como precursora de                  como pluripotente tiene que cumplir las
otras en la médula ósea, lo que fue confir-              siguientes condiciones: en primer lugar, una
mado años más tarde por Sabin y Maximow                  única célula debe ser capaz de diferenciar-
(Danchakoff, 1916; Sabin, 1922;                          se a progenitores especializados proceden-
Maximow, 1924). En general, una célula                   tes de cualquier capa embrionaria; en
madre se define como una célula que tiene                segundo lugar, demostrar la funcionalidad
la capacidad de dividirse (autorreplicarse)              in vitro e in vivo de las células en las que se
por períodos indefinidos durante toda la                 ha diferenciado, y, finalmente, que se pro-
vida de un individuo y que bajo las condi-               duzca un asentamiento claro y persistente
ciones apropiadas o señales correctas del                de éstas en el tejido blanco, tanto en pre-
microambiente puede dar origen (diferen-                 sencia como en ausencia de daño en los
ciarse) a diferentes linajes con característi-           tejidos en los cuales se injerta (Orlic et al.,
cas y funciones especializadas como                      2000)
miocitos, neuronas o hepatocitos (Donovan
y Gearhart, 2001; Ema et al., 2000; Ivanova              Las células madre multipotenciales son
et al., 2002; Watt et al., 2000).                        aquellas que pueden dar origen a precurso-
                                                         res relacionados solamente con una de las
Muchos de los términos usados para defi-                 tres capas embrionarias; por ejemplo, célu-
nir una célula madre, obedecen además, al                las madre que dan origen a tejidos deriva-
comportamiento de éstas en condiciones                   dos exclusivamente del endodermo como
in vivo o in vitro (Weissman et al., 2001),              tejido pancreático o pulmonar. La última
de ahí que existan diversas clasificaciones.             categoría corresponde a las células madre
De acuerdo al tipo de tejido que originan,               unipotenciales, que corresponden a las cé-
existen cuatro tipos de células madre:                   lulas que solo pueden generar células hijas
totipotentes, pluripotentes, multipotentes               que se diferencian a lo largo de una sola
y unipotentes. El término “totipotencial”                línea celular, tal como su nombre lo refiere
(del latín totus, que significa completo) hace           (del latín unus: uno). Hasta hace algunos
referencia al potencial que tienen estas cé-             años, se consideraba a las células madre
lulas de generar un embrión completo (te-                hematopoyéticas de médula ósea en esta
jido embrionario y extraembrionario).                    categoría, ya que se relacionaban solamen-
“Pluri” (del latín plures, que significa mu-             te con la generación de células sanguíneas,


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Enero-junio de 2005


esto antes del reconocimiento del fenóme-      replicarse y dividirse en cultivos por lar-
no conocido como “plasticidad de las cé-       gos períodos de tiempo sin mostrar altera-
lulas madre”. La mayoría de las células        ciones cromosómicas, además expresan una
madre de un tejido específico que no ha        serie de marcadores característicos de pro-
sufrido ningún tipo de agresión o daño son     genitores totipotenciales que facilitan su
del tipo unipotencial y son las responsa-      identificación; sin embargo, las células
bles de la fase fisiológica de auto-renova-    madre embrionarias derivadas del
ción tisular, donde la cantidad de células     blastocisto y las células germinales difie-
perdidas es igual al número de nuevas cé-      ren del tejido de donde provienen y de su
lulas. Sin embargo, si el tejido es alterado   comportamiento in vivo ya que las células
en su estructura básica a través de un fenó-   madre embrionarias son capaces de gene-
meno lesivo y se requiere de diversos tipos    rar teratomas mientras que las células
celulares para su reparación, se pueden ac-    germinales humanas no (Odorico et al.,
tivar células del tipo pluripotencial para     2001; Shamblott et al., 1998). Una de las
reparar el daño (Weissman et al., 2001).       ventajas del uso de células madre
                                               embrionarias en investigación es su habili-
Ahora, si las células madre se clasifican de   dad de proliferar indefinidamente ya que
acuerdo al tejido de donde se pueden obte-     son capaces de generar una gran variedad
ner, las células madre pueden proceder del     de grupos celulares, lo que permite que bajo
embrión o de un organismo adulto, de ahí       ciertas condiciones puedan ser manipula-
que se hable de células madre embrionarias     das in vitro con el fin de producir precurso-
y de células madre adultas. Las células        res de un linaje específico y contribuir así
madre embrionarias pueden ser obtenidas        al tratamiento de enfermedades como dia-
a partir de las primeras etapas de formación   betes y Parkinson en las que existen teji-
del embrión cuando el óvulo fecundado es       dos claramente comprometidos; además,
una esfera compacta o mórula (Verfaillie et    pueden ser utilizadas para estudios sobre
al., 2002); éstas son entonces precursores     enfermedades producidas durante el desa-
totipotenciales con capacidad de prolife-      rrollo embrionario y contribuir a identifi-
rar indefinidamente in vitro. El primer re-    car sus bases genéticas (Weissman, 2000);
porte acerca del aislamiento de células        sin embargo, al tratarse de células muy
madre embrionarias provenientes de             indiferenciadas, éstas pueden inducir la
blastocistos humanos data de 1994 cuan-        formación ciertas neoplasias como
do se determinó que estas células in vitro     teratomas y las implicaciones éticas gene-
se diferencian espontáneamente en estruc-      radas por su uso son un punto muy impor-
turas multicelulares conocidas como “cuer-     tante a tener en cuenta (Pera et al., 2000).
pos embrionarios”, que contienen elementos
de las tres capas germinales a partir de las   Además de las células madre embrionarias,
cuales se pueden forman varios tipos de        se han identificado células madre adultas
células como cardiomiocitos, neuronas y        que se pueden encontrar en la mayoría de
progenitores hematopoyéticos entre otros       los tejidos de un individuo totalmente de-
(Xiaoxia y Fuchu, 2000; Thomson et al.,        sarrollado como la médula ósea, el sistema
1998).                                         neuronal, el sistema gastrointestinal, el
                                               músculo esquelético, el músculo cardiaco,
Las células madre embrionarias (derivadas      el hígado, el páncreas y el pulmón. En un
del blastocisto) y las células embrionarias    principio se pensó que las células madre
germinales (derivadas postimplantación del     adultas estaban predeterminadas a diferen-
blastocisto) son similares en muchos aspec-    ciarse a un tipo celular procedente de su
tos; ambos tipos de células son capaces de     mismo tejido de origen o al menos de su


                                                                                          7
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misma capa embrionaria; sin embargo, esta       gura 1) (Körbling y Estrov, 2003; Lagasse
idea ha sido reevaluada por varios grupos       et al., 2000; Ogawa et al., 2002; Tsai et al.,
de investigadores cuyos estudios sugieren       2002; Clarke et al., 2000; Heike y
que las células madre adultas son capaces       Nakahata, 2004).
de diferenciarse funcionalmente a células
especializadas procedentes de capas             Existen cuatro modelos que explican los
embrionarias distintas a las de su origen;      posibles mecanismos que llevan a las célu-
incluso, algunos de estos grupos han sido       las madre adultas a diferenciarse a células
capaces de probar la pluripotencialidad de      de un tejido diferente al original en res-
células madre adultas procedentes de la         puesta a cambios del microambiente o pro-
médula ósea o de sistema nervioso central       cesos de reparación tisular; el primer
(Jiang et al., 2002; Herzog, et al., 2003).     modelo es el que corresponde al conocido
Esta “habilidad biológica”, propia de estas     convencionalmente sobre diferenciación
células adultas, se fundamenta en la capa-      celular en el que una célula progenitora
cidad que tienen de alterar drásticamente       restringida hacia un solo linaje da origen a
su fenotipo en respuesta a los cambios del      células de su misma estirpe (Figura 2 a). El
microambiente donde se desarrollan, y se        segundo modelo se refiere a la capacidad
le conoce en la actualidad como “fenóme-        que tiene las células madre adultas de dife-
no de plasticidad” (Wagers y Weissman,          renciarse en progenitores más activos en el
2004; Rutenberg et al., 2004; Sánchez-          ciclo celular que pueden dar origen a su
Ramos et al., 2000; Theise et al., 2000).       vez a células de linajes celulares diferen-
Esta característica fue reconocida por pri-     tes, tal es el caso de la célula madre
mera vez en estudios realizados en proge-       hematopoyética la cual puede generar dos
nitores derivados de la médula ósea, donde      progenitores celulares diferentes (progeni-
se observaron cambios en el fenotipo en         tor mieloide y progenitor linfoide) que dan
células inmaduras bajo condiciones con-         origen a su vez a linajes celulares diferen-
troladas que simulaban microambientes           tes (Figura 2 b). En el tercer modelo, cono-
diferentes al medular (Robey, 2000). Los        cido como trans-diferenciación, las células
mecanismos moleculares que llevan a los         madre de un tejido particular bajo condi-
cambios de linaje celular dentro del siste-     ciones de un microambiente diferente al
ma hematopoyético están siendo estudia-         original, adquieren la capacidad de gene-
dos; sin embargo, los resultados más            rar células de muy diversos linajes (Figura
recientes acerca de la “plasticidad” de las     2c). El último modelo hace referencia a la
células madre adultas contradicen el dog-       capacidad que poseen las células maduras
ma sobre la diferenciación de las células       de de-diferenciarse y re-diferenciarse a cé-
madre restringida a su tejido de origen.        lulas del mismo tejido que le dio origen o a
Evidencias obtenidas tanto in vivo como         un tejido diferente (Figura 2 d) (Körbling y
in vitro muestran que las células madre adul-   Estrov, 2003).
tas, originadas en un tejido determinado,
tienen la capacidad de producir células con     Las células madre adultas más estudiadas,
una expresión fenotípica característica de      hasta ahora, son las que se derivan de la
otros tejidos cuando se transfieren a un        médula ósea; allí se han identificado por
microambiente diferente al original. De una     lo menos tres grupos: células madre
forma muy particular se ha prestado aten-       estromales, células madre hematopoyéticas
ción a la capacidad de las células madre        y un grupo que algunos autores identifican
adultas de la médula ósea de producir cé-       como side population y del cual se conoce
lulas con propiedades muy similares a           muy poco. Las células madre estromales se
hepatocitos, neuronas y cardiomiocitos (Fi-     han identificado por marcadores de super-


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Enero-junio de 2005


ficie que han permitido aislarlas como SH2,    interacciones célula-célula y célula-matriz
SH3, CD29, CD44, CD71 y CD90. Las              extracelular. Estas interacciones están me-
células madre estromales no expresan           diadas por moléculas de adhesión celular
antígenos de superficie típicos de las célu-   las cuales se expresan en las células madre
las madre hematopoyéticas como el CD34         hematopoyéticas, células endoteliales y
y CD45; además, pruebas recientes han          células del estroma medular (Timeus et al.,
demostrado in vitro que las células madre      1998). Durante el desarrollo embrionario,
estromales son capaces de diferenciarse a      las células madre hematopoyéticas que van
tejidos mesodérmicos funcionales y cons-       a dar lugar a las células sanguíneas, migran
tituyen un modelo muy útil en aplicacio-       desde el hígado fetal hacia la médula ósea
nes clínicas para ciertas enfermedades tanto   a través de los vasos sanguíneos; una vez
en terapia regenerativa como en terapia        allí re-invaden este tejido con altos niveles
génica (Jiang et al., 2002).                   de células maduras e inmaduras, las cuales
                                               son liberadas nuevamente a la circulación,
Otro ejemplo de las células madre adultas      mientras que un pequeña cantidad de cé-
identificadas en médula ósea son las células   lulas madre indiferenciadas se mantiene
madre hematopoyéticas, responsables de la      dentro de la médula ósea produciendo
renovación constante de las células sanguí-    de forma continua células maduras e
neas, es decir, de la producción de billones   inmaduras del linaje mieloide y linfoide
de nuevas células cada día (Weissman IL.       (Lapidot y Petit, 2002).
2000). Las células madre hematopoyéticas
aparecen en el embrión entre la tercera y      Las células madre hematopoyéticas son la
cuarta semana de gestación, estas células      base biológica de los transplantes de mé-
migran desde el saco vitelino hasta el híga-   dula ósea para pacientes que padecen de
do y el bazo y por último llegan a la médu-    patologías como leucemias y aplasias
la ósea a través de la circulación fetal       medulares; sin embargo, la obtención de
durante el segundo y tercer trimestre de       donantes compatibles con el receptor y los
gestación. Estas células han sido aisladas     costos que implican estos procedimientos
de sangre periférica y de médula ósea; tie-    han creado la necesidad de buscar fuentes
nen la capacidad de autorrenovarse y dife-     alternas para la obtención de éste tipo
renciarse en dos grupos de progenitores        de células. Una alternativa interesente
hematopoyéticos: progenitor mieloide y         para la obtención de células madre
progenitor linfoide, los cuales a su vez se    hematopoyéticas constituye la sangre de
diferencian hacia linajes de células sanguí-   cordón umbilical (SCU); las principales
neas especializadas (Gasparoni et al., 2000;   ventajas del uso de SCU como una fuente
Fliedner et al., 1998).                        alternativa de células madre hematopoyé-
                                               ticas son: fácil obtención de la muestra, via-
El proceso de movilización de las células      ble aprobación de donantes voluntarios,
madre hematopoyéticas está caracterizado       ausencia de riesgo para los donantes, me-
por la migración y la tendencia selectiva      nor riesgo de enfermedad aguda del injerto
de estas células para retornar a la médula     contra el huésped y bajos costos. Estas
ósea. La capacidad de autorrenovación,         ventajas se reconocieron inicialmente en
proliferación y diferenciación de las célu-    trasplantes de SCU realizados con donan-
las madre hematopoyéticas está regulada        tes emparentados; posteriormente, se esta-
por un complejo mecanismo en el cual se        blecieron bancos de SCU, los cuales
encuentran involucrados el microambiente       estandarizaron el método de recolección de
medular, citocinas estimuladoras e             la muestra, su almacenamiento, procesa-
inhibidoras, así como también las              miento y criopreservación para realizar tras-


                                                                                           9
Universitas Scientiarum Vol 10, No. 1, 5-14


plantes de células madre hematopoyéticas          EMA H., TAKANO H., SUDO K., NAKAUCHI H.
de SCU en donantes no emparentados y así              In vitro self-renewal division of
apoyar el tratamiento de enfermedades                 hematopoietic stem cells. J. Exp Med.
hematológicas malignas y no malignas                  2000, 192: 1281-1288.
(Barker et al., 2002).
                                                  FLIEDNER TM. The Role of Blood Stem Cells
                                                       in Hematopoietic Cell Renewal. Stem
Las células madre constituyen entonces
                                                       Cells. 1998, 16: 361-374.
una interesante alternativa de investiga-
ción, principalmente por el potencial tera-       GASPARONI, A., CIARDELLI, L., AVANZIZNI, M. A.,
péutico que es descifrado cada vez más por            BONFICHI, M., DI MARIO, M., PIAZZI, G.,
los investigadores. Sin embargo, cuando se            MARTINITTI, L., VANELLI, L., RONDINI, G.,
discute sobre temas como la clonación y               C H I R I C O , G. Immunophenotypic
ahora sobre células madre, es importante              Changes Of Fetal Cord Blood
considerar las implicaciones éticas que con-          Hematopoietic Progenitor Cells During
lleva su manipulación y no desconocer que             Gestation. Pediatric Research. 2000,
en el campo de la biología de las células             47: 825-829.
madre queda aún mucho por hacer.
                                                  HEIKE T, NAKAHATA T. Stem cell plasticity in
AGRADECIMIENTOS                                       the hematopoietic system. Int J
                                                      Hematol. 2004, 79: 7-14.
Agradecemos a Marisol Ardila por prepara-
                                                  HERZOG EL., CHAI L., KRAUSE DS. Plasticity
ción de figuras.
                                                      of marrow-derived stem cells. Blood.
                                                      2003, 102: 3483-3492.
LITERATURA CITADA
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10
Enero-junio de 2005


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    Derivation of Pluripotent Stem Cells        Aceptado: 2-02-2005


                                                                                           11
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                                                        Músculo
                                                       esquelético
            Hepatocito


                                       CELULA MADRE
                                      HEMATOPOYÉTICA



                                                                     Epitelio

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                                sanguíneas




                         Músculo cardiaco
                                                                        Neuronas



FIGURA 1.
TITULO: Plasticidad de las células madre adultas
ADAPTADO DE : www.stemcells.nih.gov/infoCenter/ stemCellBasics.asp




FIGURA 2a
TITULO: Modelo clásico de diferenciación celular
TOMADO DE : Körbling, M. y Zeev, E. 2003. Adult Stem Cells for Tissue Repair. A New
Therapeutic Concept?. N Engl J Med. 349: 570-582
(on line http://content.nejm.org/cgi/content/extract/349/6/570)


12
Enero-junio de 2005




FIGURA 2b
TITULO: Modelo de diferenciación celular para precursores comprometidos
TOMADO DE: Körbling, M. y Zeev, E. 2003. Adult Stem Cells for Tissue Repair. A
New Therapeutic Concept?. N Engl J Med. 349: 570-582
(on line http://content.nejm.org/cgi/content/extract/349/6/570)




FIGURA 2c
TITULO: Modelo de trans-diferenciación
TOMADO DE: Körbling, M. y Zeev, E. 2003. Adult Stem Cells for Tissue Repair. A New
Therapeutic Concept?. N Engl J Med. 349: 570-582
(on line http://content.nejm.org/cgi/content/extract/349/6/570)


                                                                                 13
Universitas Scientiarum Vol 10, No. 1, 5-14




FIGURA 2d
TITULO: Modelo de de-diferenciación y re-diferenciación
TOMADO DE: Körbling, M. y Zeev, E. 2003. Adult Stem Cells for Tissue Repair. A New
Therapeutic Concept?. N Engl J Med. 349: 570-582
(on line http://content.nejm.org/cgi/content/extract/349/6/570)




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Células Madre Intro

  • 1. UNIVERSITAS SCIENTIARUM Revista de la Facultad de Ciencias Enero-junio de 2005 PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA Vol. 10, No. 1, 5-14 CÉLULAS MADRE: CONCEPTOS GENERALES Y PERSPECTIVAS DE INVESTIGACIÓN Viviana Marcela Rodríguez-Pardo Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad Javeriana, Cra. 7, No. 43-82, Bogotá, D.C. vivianar@javeriana.edu.co RESUMEN Una célula madre posee la capacidad de replicarse y diferenciarse dando lugar a diversos tipos de células especializadas. Las células madre se pueden clasificar de tres maneras: a) Según su potencial de diferen- ciación en células totipotenciales, pluripotenciales, multipotenciales y unipotenciales; b) Según el tejido de origen en células madre embrionarias o adultas, y c) Según su capacidad de re-población tisular in vivo en corto, medio o largo plazo de regeneración. Además de las diferentes clasificaciones que son dadas a las células madre, también generan gran interés los diferentes modelos de diferenciación celular a los que pueden ser conducidas, desde el modelo convencional célula madre-célula hija hasta procesos de trans- diferenciación, de-diferenciación y re-diferenciación celular; es así como estos modelos son aplicados en la actualidad para entender el fenómeno de la “plasticidad” que ha sido reconocido en este tipo de células. La plasticidad de las células madre se reconoce como la capacidad que poseen estas células para generar grupos celulares diferentes a los de su tejido de origen; tal es el caso de la plasticidad identificada en las células madre hematopoyéticas que pueden formar hepatocitos y miocitos en condiciones controladas. En la actualidad, existen controversias debido a que la mayoría de estudios sobre células madre son realizados a partir de óvulos donados en centros de fertilización humana lo que implica un compromiso ético que no puede desconocerse; sin embargo, es posible obtener células madre con características pluripotenciales de otras fuentes diferentes a embriones humanos como la sangre de cordón umbilical. Las investigaciones sobre la obtención de progenitores celulares, especialmente hematopoyéticos, a partir de sangre de cordón umbilical, representa una alternativa de investigación en el estudio de la biología de las células madre, así como su aplicación en alternativas de terapia de reemplazo medular en individuos con patolo- gías asociadas a la médula ósea como leucemias y aplasias. Palabras clave: Células madre, autorrenovación celular, plasticidad. ABSTRACT Stem Cells have the capacity to be differentiated into diverse types of specialized cells. Stem Cells can be classified according to: a) potential for differentiation into Totipotent, Pluripotent, Multipotent, and Unipotent cells; b) the tissue of origin for embryonic or adult Stem Cells; and c) their capacity for tissue re-population in vivo in short, medium or long time regeneration. In addition to the different classifications of the Stem Cell, this cell type also generates great interest in relation to the different models of cellular differentiation; these include the mother-daugther classic cell model, Multiple Lineage Restricted Stem Cells, Transdifferentiation of Lineage Restricted Stem Cells; and for Adult Somatic Stem Cells: Dedifferentiation of Mature Cells followed by Redifferentiation. These models are currently applied to understand the phenomenon of plasticity that has been recognized in this type of cell. The plasticity of the Stem Cell is recognized as the capacity of these cells to generate cell lineages different from their tissue of origin. For example, the case of the plasticity which has been identified in the Hematopoietic Stem Cells, that can form hepatic and muscle cells in controlled microenvironments. At the moment, there are 5
  • 2. Universitas Scientiarum Vol 10, No. 1, 5-14 controversies, as many of the studies on Stem Cells have been with donated ova in centers of human fertilization, implying an ethical problem. Nevertheless, it is possible to obtain Stem Cells with pluripotent characteristics from other sources different from human embryos, such as umbilical cord blood. The research on obtaining cellular progenitors, especially hematopoietic, from umbilical cord blood, represents an alternative for investigation in the study of the biology of Stem Cells, and also has its application in therapeutic alternatives for patients with pathologies associated with bone marrow, like leukemia or aplasia. Keywords: Stem Cells, cellular differentiation, applications. En los últimos años el término “célula ma- chos o varios) es utilizado para describir dre” ha tomado gran importancia desde que las células madre pluripotentes que pue- la terapia génica y la clonación son temas den dar origen a progenitores que forman de discusión en la literatura mundial. Sin cualquiera de las tres capas germinales embargo, el estudio de su biología no es el embrionarias: mesodermo, endodermo y resultado de investigaciones recientes, ya ectodermo. Es importante destacar que para que desde 1916 Danchakoff describe la pre- que una célula madre pueda considerarse sencia de una célula como precursora de como pluripotente tiene que cumplir las otras en la médula ósea, lo que fue confir- siguientes condiciones: en primer lugar, una mado años más tarde por Sabin y Maximow única célula debe ser capaz de diferenciar- (Danchakoff, 1916; Sabin, 1922; se a progenitores especializados proceden- Maximow, 1924). En general, una célula tes de cualquier capa embrionaria; en madre se define como una célula que tiene segundo lugar, demostrar la funcionalidad la capacidad de dividirse (autorreplicarse) in vitro e in vivo de las células en las que se por períodos indefinidos durante toda la ha diferenciado, y, finalmente, que se pro- vida de un individuo y que bajo las condi- duzca un asentamiento claro y persistente ciones apropiadas o señales correctas del de éstas en el tejido blanco, tanto en pre- microambiente puede dar origen (diferen- sencia como en ausencia de daño en los ciarse) a diferentes linajes con característi- tejidos en los cuales se injerta (Orlic et al., cas y funciones especializadas como 2000) miocitos, neuronas o hepatocitos (Donovan y Gearhart, 2001; Ema et al., 2000; Ivanova Las células madre multipotenciales son et al., 2002; Watt et al., 2000). aquellas que pueden dar origen a precurso- res relacionados solamente con una de las Muchos de los términos usados para defi- tres capas embrionarias; por ejemplo, célu- nir una célula madre, obedecen además, al las madre que dan origen a tejidos deriva- comportamiento de éstas en condiciones dos exclusivamente del endodermo como in vivo o in vitro (Weissman et al., 2001), tejido pancreático o pulmonar. La última de ahí que existan diversas clasificaciones. categoría corresponde a las células madre De acuerdo al tipo de tejido que originan, unipotenciales, que corresponden a las cé- existen cuatro tipos de células madre: lulas que solo pueden generar células hijas totipotentes, pluripotentes, multipotentes que se diferencian a lo largo de una sola y unipotentes. El término “totipotencial” línea celular, tal como su nombre lo refiere (del latín totus, que significa completo) hace (del latín unus: uno). Hasta hace algunos referencia al potencial que tienen estas cé- años, se consideraba a las células madre lulas de generar un embrión completo (te- hematopoyéticas de médula ósea en esta jido embrionario y extraembrionario). categoría, ya que se relacionaban solamen- “Pluri” (del latín plures, que significa mu- te con la generación de células sanguíneas, 6
  • 3. Enero-junio de 2005 esto antes del reconocimiento del fenóme- replicarse y dividirse en cultivos por lar- no conocido como “plasticidad de las cé- gos períodos de tiempo sin mostrar altera- lulas madre”. La mayoría de las células ciones cromosómicas, además expresan una madre de un tejido específico que no ha serie de marcadores característicos de pro- sufrido ningún tipo de agresión o daño son genitores totipotenciales que facilitan su del tipo unipotencial y son las responsa- identificación; sin embargo, las células bles de la fase fisiológica de auto-renova- madre embrionarias derivadas del ción tisular, donde la cantidad de células blastocisto y las células germinales difie- perdidas es igual al número de nuevas cé- ren del tejido de donde provienen y de su lulas. Sin embargo, si el tejido es alterado comportamiento in vivo ya que las células en su estructura básica a través de un fenó- madre embrionarias son capaces de gene- meno lesivo y se requiere de diversos tipos rar teratomas mientras que las células celulares para su reparación, se pueden ac- germinales humanas no (Odorico et al., tivar células del tipo pluripotencial para 2001; Shamblott et al., 1998). Una de las reparar el daño (Weissman et al., 2001). ventajas del uso de células madre embrionarias en investigación es su habili- Ahora, si las células madre se clasifican de dad de proliferar indefinidamente ya que acuerdo al tejido de donde se pueden obte- son capaces de generar una gran variedad ner, las células madre pueden proceder del de grupos celulares, lo que permite que bajo embrión o de un organismo adulto, de ahí ciertas condiciones puedan ser manipula- que se hable de células madre embrionarias das in vitro con el fin de producir precurso- y de células madre adultas. Las células res de un linaje específico y contribuir así madre embrionarias pueden ser obtenidas al tratamiento de enfermedades como dia- a partir de las primeras etapas de formación betes y Parkinson en las que existen teji- del embrión cuando el óvulo fecundado es dos claramente comprometidos; además, una esfera compacta o mórula (Verfaillie et pueden ser utilizadas para estudios sobre al., 2002); éstas son entonces precursores enfermedades producidas durante el desa- totipotenciales con capacidad de prolife- rrollo embrionario y contribuir a identifi- rar indefinidamente in vitro. El primer re- car sus bases genéticas (Weissman, 2000); porte acerca del aislamiento de células sin embargo, al tratarse de células muy madre embrionarias provenientes de indiferenciadas, éstas pueden inducir la blastocistos humanos data de 1994 cuan- formación ciertas neoplasias como do se determinó que estas células in vitro teratomas y las implicaciones éticas gene- se diferencian espontáneamente en estruc- radas por su uso son un punto muy impor- turas multicelulares conocidas como “cuer- tante a tener en cuenta (Pera et al., 2000). pos embrionarios”, que contienen elementos de las tres capas germinales a partir de las Además de las células madre embrionarias, cuales se pueden forman varios tipos de se han identificado células madre adultas células como cardiomiocitos, neuronas y que se pueden encontrar en la mayoría de progenitores hematopoyéticos entre otros los tejidos de un individuo totalmente de- (Xiaoxia y Fuchu, 2000; Thomson et al., sarrollado como la médula ósea, el sistema 1998). neuronal, el sistema gastrointestinal, el músculo esquelético, el músculo cardiaco, Las células madre embrionarias (derivadas el hígado, el páncreas y el pulmón. En un del blastocisto) y las células embrionarias principio se pensó que las células madre germinales (derivadas postimplantación del adultas estaban predeterminadas a diferen- blastocisto) son similares en muchos aspec- ciarse a un tipo celular procedente de su tos; ambos tipos de células son capaces de mismo tejido de origen o al menos de su 7
  • 4. Universitas Scientiarum Vol 10, No. 1, 5-14 misma capa embrionaria; sin embargo, esta gura 1) (Körbling y Estrov, 2003; Lagasse idea ha sido reevaluada por varios grupos et al., 2000; Ogawa et al., 2002; Tsai et al., de investigadores cuyos estudios sugieren 2002; Clarke et al., 2000; Heike y que las células madre adultas son capaces Nakahata, 2004). de diferenciarse funcionalmente a células especializadas procedentes de capas Existen cuatro modelos que explican los embrionarias distintas a las de su origen; posibles mecanismos que llevan a las célu- incluso, algunos de estos grupos han sido las madre adultas a diferenciarse a células capaces de probar la pluripotencialidad de de un tejido diferente al original en res- células madre adultas procedentes de la puesta a cambios del microambiente o pro- médula ósea o de sistema nervioso central cesos de reparación tisular; el primer (Jiang et al., 2002; Herzog, et al., 2003). modelo es el que corresponde al conocido Esta “habilidad biológica”, propia de estas convencionalmente sobre diferenciación células adultas, se fundamenta en la capa- celular en el que una célula progenitora cidad que tienen de alterar drásticamente restringida hacia un solo linaje da origen a su fenotipo en respuesta a los cambios del células de su misma estirpe (Figura 2 a). El microambiente donde se desarrollan, y se segundo modelo se refiere a la capacidad le conoce en la actualidad como “fenóme- que tiene las células madre adultas de dife- no de plasticidad” (Wagers y Weissman, renciarse en progenitores más activos en el 2004; Rutenberg et al., 2004; Sánchez- ciclo celular que pueden dar origen a su Ramos et al., 2000; Theise et al., 2000). vez a células de linajes celulares diferen- Esta característica fue reconocida por pri- tes, tal es el caso de la célula madre mera vez en estudios realizados en proge- hematopoyética la cual puede generar dos nitores derivados de la médula ósea, donde progenitores celulares diferentes (progeni- se observaron cambios en el fenotipo en tor mieloide y progenitor linfoide) que dan células inmaduras bajo condiciones con- origen a su vez a linajes celulares diferen- troladas que simulaban microambientes tes (Figura 2 b). En el tercer modelo, cono- diferentes al medular (Robey, 2000). Los cido como trans-diferenciación, las células mecanismos moleculares que llevan a los madre de un tejido particular bajo condi- cambios de linaje celular dentro del siste- ciones de un microambiente diferente al ma hematopoyético están siendo estudia- original, adquieren la capacidad de gene- dos; sin embargo, los resultados más rar células de muy diversos linajes (Figura recientes acerca de la “plasticidad” de las 2c). El último modelo hace referencia a la células madre adultas contradicen el dog- capacidad que poseen las células maduras ma sobre la diferenciación de las células de de-diferenciarse y re-diferenciarse a cé- madre restringida a su tejido de origen. lulas del mismo tejido que le dio origen o a Evidencias obtenidas tanto in vivo como un tejido diferente (Figura 2 d) (Körbling y in vitro muestran que las células madre adul- Estrov, 2003). tas, originadas en un tejido determinado, tienen la capacidad de producir células con Las células madre adultas más estudiadas, una expresión fenotípica característica de hasta ahora, son las que se derivan de la otros tejidos cuando se transfieren a un médula ósea; allí se han identificado por microambiente diferente al original. De una lo menos tres grupos: células madre forma muy particular se ha prestado aten- estromales, células madre hematopoyéticas ción a la capacidad de las células madre y un grupo que algunos autores identifican adultas de la médula ósea de producir cé- como side population y del cual se conoce lulas con propiedades muy similares a muy poco. Las células madre estromales se hepatocitos, neuronas y cardiomiocitos (Fi- han identificado por marcadores de super- 8
  • 5. Enero-junio de 2005 ficie que han permitido aislarlas como SH2, interacciones célula-célula y célula-matriz SH3, CD29, CD44, CD71 y CD90. Las extracelular. Estas interacciones están me- células madre estromales no expresan diadas por moléculas de adhesión celular antígenos de superficie típicos de las célu- las cuales se expresan en las células madre las madre hematopoyéticas como el CD34 hematopoyéticas, células endoteliales y y CD45; además, pruebas recientes han células del estroma medular (Timeus et al., demostrado in vitro que las células madre 1998). Durante el desarrollo embrionario, estromales son capaces de diferenciarse a las células madre hematopoyéticas que van tejidos mesodérmicos funcionales y cons- a dar lugar a las células sanguíneas, migran tituyen un modelo muy útil en aplicacio- desde el hígado fetal hacia la médula ósea nes clínicas para ciertas enfermedades tanto a través de los vasos sanguíneos; una vez en terapia regenerativa como en terapia allí re-invaden este tejido con altos niveles génica (Jiang et al., 2002). de células maduras e inmaduras, las cuales son liberadas nuevamente a la circulación, Otro ejemplo de las células madre adultas mientras que un pequeña cantidad de cé- identificadas en médula ósea son las células lulas madre indiferenciadas se mantiene madre hematopoyéticas, responsables de la dentro de la médula ósea produciendo renovación constante de las células sanguí- de forma continua células maduras e neas, es decir, de la producción de billones inmaduras del linaje mieloide y linfoide de nuevas células cada día (Weissman IL. (Lapidot y Petit, 2002). 2000). Las células madre hematopoyéticas aparecen en el embrión entre la tercera y Las células madre hematopoyéticas son la cuarta semana de gestación, estas células base biológica de los transplantes de mé- migran desde el saco vitelino hasta el híga- dula ósea para pacientes que padecen de do y el bazo y por último llegan a la médu- patologías como leucemias y aplasias la ósea a través de la circulación fetal medulares; sin embargo, la obtención de durante el segundo y tercer trimestre de donantes compatibles con el receptor y los gestación. Estas células han sido aisladas costos que implican estos procedimientos de sangre periférica y de médula ósea; tie- han creado la necesidad de buscar fuentes nen la capacidad de autorrenovarse y dife- alternas para la obtención de éste tipo renciarse en dos grupos de progenitores de células. Una alternativa interesente hematopoyéticos: progenitor mieloide y para la obtención de células madre progenitor linfoide, los cuales a su vez se hematopoyéticas constituye la sangre de diferencian hacia linajes de células sanguí- cordón umbilical (SCU); las principales neas especializadas (Gasparoni et al., 2000; ventajas del uso de SCU como una fuente Fliedner et al., 1998). alternativa de células madre hematopoyé- ticas son: fácil obtención de la muestra, via- El proceso de movilización de las células ble aprobación de donantes voluntarios, madre hematopoyéticas está caracterizado ausencia de riesgo para los donantes, me- por la migración y la tendencia selectiva nor riesgo de enfermedad aguda del injerto de estas células para retornar a la médula contra el huésped y bajos costos. Estas ósea. La capacidad de autorrenovación, ventajas se reconocieron inicialmente en proliferación y diferenciación de las célu- trasplantes de SCU realizados con donan- las madre hematopoyéticas está regulada tes emparentados; posteriormente, se esta- por un complejo mecanismo en el cual se blecieron bancos de SCU, los cuales encuentran involucrados el microambiente estandarizaron el método de recolección de medular, citocinas estimuladoras e la muestra, su almacenamiento, procesa- inhibidoras, así como también las miento y criopreservación para realizar tras- 9
  • 6. Universitas Scientiarum Vol 10, No. 1, 5-14 plantes de células madre hematopoyéticas EMA H., TAKANO H., SUDO K., NAKAUCHI H. de SCU en donantes no emparentados y así In vitro self-renewal division of apoyar el tratamiento de enfermedades hematopoietic stem cells. J. Exp Med. hematológicas malignas y no malignas 2000, 192: 1281-1288. (Barker et al., 2002). FLIEDNER TM. The Role of Blood Stem Cells in Hematopoietic Cell Renewal. Stem Las células madre constituyen entonces Cells. 1998, 16: 361-374. una interesante alternativa de investiga- ción, principalmente por el potencial tera- GASPARONI, A., CIARDELLI, L., AVANZIZNI, M. A., péutico que es descifrado cada vez más por BONFICHI, M., DI MARIO, M., PIAZZI, G., los investigadores. Sin embargo, cuando se MARTINITTI, L., VANELLI, L., RONDINI, G., discute sobre temas como la clonación y C H I R I C O , G. Immunophenotypic ahora sobre células madre, es importante Changes Of Fetal Cord Blood considerar las implicaciones éticas que con- Hematopoietic Progenitor Cells During lleva su manipulación y no desconocer que Gestation. Pediatric Research. 2000, en el campo de la biología de las células 47: 825-829. madre queda aún mucho por hacer. HEIKE T, NAKAHATA T. Stem cell plasticity in AGRADECIMIENTOS the hematopoietic system. Int J Hematol. 2004, 79: 7-14. Agradecemos a Marisol Ardila por prepara- HERZOG EL., CHAI L., KRAUSE DS. Plasticity ción de figuras. of marrow-derived stem cells. Blood. 2003, 102: 3483-3492. LITERATURA CITADA IVANOVA, N. B., DIMOS, J. T., SCHANIEL, C., BARKER, J., KREPSKI, T., DEFOR, T., DAVIES, S., HACKNEY, J. A., MOORE, K. A., LEMICHKA, WAGNER, J., WEISDORF, D. Searching for I. R. A Stem Cell Molecular Signature. Unrelated Donor Hematopoietic Science. 2002, 298: 601-604. Stem Cells: Availability and Speed of Umbilical Cord Blood versus JIANG Y., JAHAGIRDAR BN., REINHARDT RL., Bone Marrow. Biology of Blood and S CHWARTZ RE., K EENE CD., O RTIZ - Marrow Transplantation. 2002, 8: GONZÁLES XR., REYES M., LENWIK T., LUND 257-260. T., BLACKSTAD M., DU J., ALDRICH S., LISBERG A., LOW WC., LARGAESPADA DA., C LARKE DL, J OHANSSON CB, WILBERTZ J. V ERFAILLIE CM. Pluripotency of Generalized potential of adult neural Mesenchymal Stem Cells derived from stem cells. Science. 2000, 288: 1660– Adult Marrow. Nature. 2002, 418: 1663. 41-49. DANCHAKOFF V. Origin of the blood cells: KÖRBLING, M., ESTROV, Z. Adult Stem Cells development of the haematopoietic for Tissue Repair A New Therapeutic organs and regeneration of the blood Concept? N Engl J Med. 2003, 349: cells from the standpoint of the 570-582. monophyletic school. Anat Rec. 1916, MAXIMOW, AA. Relation of blood cells to 10: 397-413. connective tissues and endothelium. Physiol Rev. 1924, 4: 533-563. DONOVAN P., G EARHART J. The end of the beginning for pluripotent stem cells. LAGASSE E., CONNORS H., DHALIMY M., REITSMA Nature. 2001, 414: 92-97. M., DOHSE M., WARIG X., FINEGOLD M., 10
  • 7. Enero-junio de 2005 W EISSMAN I., G ROMPE M. Purified from Cultured Primordial Germ Cells. hematopoietic stem cells can PNAS. 1998, 95: 13726-13731. differentiate into hepatocyten in vivo. Nat Med. 2000, 6: 1229-1239. THEISE N.D., NIMMAKAYALU, M., GARDNER, R. Liver from bone marrow in humans. LAPIDOT, T., PETIT, I. Current understanding Hepatology. 2000, 32:11–16. of stem cell mobilization: The roles of chemokines, proteolytic enzymes, THOMSON JA., ITSKOVITZ-ELDOR J., SHAPIRO SS., adhesion molecules, cytokines, and WAKNITZ MA., SWIERGIEL JJ., MARSHALL stromal cells. Experimental VS., JONES JM. Embryonic Stem Cell Hematology. 2002, 30: 973-981. Lines Derived from Human Blastocysts. Science. 1998, 282: 1145- O DORICO JS., K AUFMAN D., T HOMSON J. 1147. Multilineage Differentiation from Human Embryonic Stem Cell Lines. TIMEUS F., CRESCENZIO N., BASSO G., RAMENGHI Stem Cells. 2001, 19: 193-204. U., S A R AC C O P., G A B U T T I V. Cell Adhesion Molecule Expression in O GAWA M. Changing phenotypes of Cord Blood CD34+ Cells. Stem Cells. Hematopoietic Stem Cells. Experimen- 1998, 16: 120-126. tal Hematology. 2002, 30: 3-6. T SAI RVL, K ITTAPPA R, MC KAY RDG. ORLIC D, KAJSTURA J, CHIMENTI S. Mobilized Plasticity, niches, and the use of stem bone marrow cells repair the infarcted cells. Develop Cell. 2002, 2: 707–712. heart, improving function and survival. Proc Natl Acad Sci U S A. VERFAILLIE CM., PERA A, LANSDORP PM. Stem 2000, 98:10344–10349. Cells : Hype and Reality. Hematology. 2002: 369-387. PERA MF., REUBINOFF J., TROUNSON A. Human Embryonic Stem Cells. J Cell Science. WAGERS AJ, WEISSMAN IL. Plasticity of adult 2000, 113: 5-10. stem cells. Cell. 2004, 116 639-48. R OBEY PG. Stem Cells near the century WATT F., HOGAN L. Stem cell and their niches. mark. J Clin Invest. 2000, 105: 1489- Science. 2000, 287:1427. 1491. WEISSMAN I.L., ANDERSON DJ., GAGE F. Stem RUTENBERG MS, HAMAZAKI T, S INGH AM, and Progenitor Cells: Origins, TERADA N. Stem cell plasticity, beyond Phenotypes, Lineage Commitments alchemy. Int J Hematol. 2004, 79:15- and Transdifferentiations. Annu Rev 21. Cell Dev Biol. 2001, 17: 387-403. SABIN, FR. On the origen of the cells of the WEISSMAN IL. Translating Stem and Proge- blood. Physiol Rev. 1922, 2: 38-69. nitor Cell Biology to the Clinic: Barriers and Opportunities. Science. SANCHEZ-RAMOS J, SONG S, CARDOZO-PELAEZ F. 2000, 287: 1442-1446. Adult bone marrow stromal cells differentiate into neural cells in vitro. X IAOXIA , G., F UCHU , H. Properties and Exp Neurol. 2000, 164: 247–256. Applications of Embryonic Stem Cells. Chinese Science Bulletin. 2000, 45: SHAMBLOT MJ., AXELMAN J., WANG S., BUGG 1258-1265. EM., L ITTLEFIELD J W., D ONOVAN P., BLUMENTHAL P., HUGGINS G., GEARHART J. Recibido: 1-09-2004 Derivation of Pluripotent Stem Cells Aceptado: 2-02-2005 11
  • 8. Universitas Scientiarum Vol 10, No. 1, 5-14 Músculo esquelético Hepatocito CELULA MADRE HEMATOPOYÉTICA Epitelio SNC Células sanguíneas Músculo cardiaco Neuronas FIGURA 1. TITULO: Plasticidad de las células madre adultas ADAPTADO DE : www.stemcells.nih.gov/infoCenter/ stemCellBasics.asp FIGURA 2a TITULO: Modelo clásico de diferenciación celular TOMADO DE : Körbling, M. y Zeev, E. 2003. Adult Stem Cells for Tissue Repair. A New Therapeutic Concept?. N Engl J Med. 349: 570-582 (on line http://content.nejm.org/cgi/content/extract/349/6/570) 12
  • 9. Enero-junio de 2005 FIGURA 2b TITULO: Modelo de diferenciación celular para precursores comprometidos TOMADO DE: Körbling, M. y Zeev, E. 2003. Adult Stem Cells for Tissue Repair. A New Therapeutic Concept?. N Engl J Med. 349: 570-582 (on line http://content.nejm.org/cgi/content/extract/349/6/570) FIGURA 2c TITULO: Modelo de trans-diferenciación TOMADO DE: Körbling, M. y Zeev, E. 2003. Adult Stem Cells for Tissue Repair. A New Therapeutic Concept?. N Engl J Med. 349: 570-582 (on line http://content.nejm.org/cgi/content/extract/349/6/570) 13
  • 10. Universitas Scientiarum Vol 10, No. 1, 5-14 FIGURA 2d TITULO: Modelo de de-diferenciación y re-diferenciación TOMADO DE: Körbling, M. y Zeev, E. 2003. Adult Stem Cells for Tissue Repair. A New Therapeutic Concept?. N Engl J Med. 349: 570-582 (on line http://content.nejm.org/cgi/content/extract/349/6/570) 14