Farmacoterapia para la enfermedad coronaria diabética
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Se hace una revision de los principales Mega Estudios que enfocan el Tratamiento y su repercusion en el comportamiento de la Enfermedad Cardiovascular en la Diabetes tipo 2
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- 2. Conflicto de Interés Advisory Eli Lily, Sun Pharma Speaker MSD,Eli Lily,Novartis Investigator Principal : Novartis Covance Takeda Sanofi Aventis PPD Roche Johson & Johnson Astrazeneca GSK
- 3. DIABETES TIPO 2 EN LATINOAMÉRICA: UNA EPIDEMIA EN EXPANSIÓN Federación Internacional de Diabetes Mayo 2014
- 4. LATINOAMERICA Y DIABETES Federación Internacional de Diabetes Mayo 2014
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- 10. Enfermedad Cardiovascular y Diabetes El 25% de las personas con enfermedad coronaria (EC) tienen DM. Aproximadamente entre el 75-80% de las muertes atribuidas a la DM, están relacionadas directamente con la EC. El 50% de las personas con DM tipo 2 al diagnóstico tienen EC. La EC constituye la principal causa de muerte en las personas con DM.
- 11. Enfermedad coronaria y diabetes mellitus Síndrome coronario agudo Los diabéticos son peor tratados que los no diabéticos Diabéticos No diabéticos Isquemia silente 10-22% 1-4% Contraindicaciones relativas para determinados tratamientos. Manejo de la hiperglucemia inadecuado.
- 12. Enfermedad coronaria y diabetes mellitus Síndrome coronario agudo Mayor mortalidad intrahospitalaria Infarto AAgguuddoo ddeell mmiiooccaarrddiioo ((IIAAMM)) DDiiaabbééttiiccooss NNoo ddiiaabbééttiiccooss CCoonn eelleevvaacciióónn ddeell sseeggmmeennttoo SSTT SSiinn eelleevvaacciióónn ddeell sseeggmmeennttoo SSTT AAnnggiinnaa iinneessttaabbllee 1111,,77%% 66,,33%% 33,,99%% 66,,44%% 55,,11%% 22,,99%% Incremento del riesgo atribuible a la DM 5,4 versus 1,3 Franklin K, et al. Arch Intern Med 2004; 164:1457-1463
- 13. UKPDS: Niveles elevados de la glucemia se asocian con un incremento del riesgo de complicaciones diabéticas Incidencia por 1000 pacientes-años 80 60 40 20 Enfermedad Microvascular Infarto Miocardio i 5 6 7 8 9 10 11 Valores medios de HbA1c (%) 0 0 Población de estudio: Pacientes Blancos, Asia-India, Afro-Caribeño (n=4585) Ajustado por edad, sexo y grupo etnico Error bars = 95% CI Adaptado por Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405–412.
- 14. UKPDS: Una disminución del 1% en HbA1c resulta en reducciones del riesgo relativo de complicaciones Enfermedad vascular periférica¶ Enfermedad microvascular Extracción de cataratas *P < 0.0001 vs línea basal; §P = 0.035 Mortalidad total 14% * Infarto de miocardio Apoplejía ¶ Amputación de extremidad inferior o enfermedad vascular periférica fatal Reducción del riesgo relativo (%) 0 –5 –10 –15 –20 –25 –30 –35 –40 –45 –50 Cualquier desenlace relacionado a diabetes 21% * Muerte relacionada a diabetes 21% * Adaptado de Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412. 14% * 12% § 43% * 37% * 19% *
- 15. Evidencias sobre la asociación de la hiperglucemia Postprandial y morbilidad y mortalidad cardiovascular DDEECCOODDEE11 PPaacciiffiicc aanndd IInnddeeaann OOcceeaann,, 1199992222 FFuunnaaggaattaa DDiiaabbeetteess SSttuuddyy,, 1199999933 WWhhiitteehhaalltt,, PPaarriiss HHeellssiinnsskkii SSttuuddyy,, 1199998844 DDiiaabbeetteess IInntteerrvveennttiioonn SSttuuddyy,, 1199996655 TThhee RRaanncchhoo BBeerrnnaarrddoo SSttuuddyy,, 1199998866 LLaa hhiippeerrgglluucceemmiiaa ppoossttpprraannddiiaall ((HHPPPP)) ssee aassoocciiaa ccoonn uunn iinnccrreemmeennttoo ddeell rriieessggoo ddee mmuueerrttee,, iinnddeeppeennddiieennttee ddee llaa gglluucceemmiiaa bbaassaall.. LLaa HHPPPP dduupplliiccaa eell rriieessggoo ddee mmoorrttaalliiddaadd.. LLaa iinnttoolleerraanncciiaa aa llaa gglluuccoossaa yy nnoo llaa gglluuccoossaa bbaassaall aalltteerraaddaa,, eess uunn ppootteennttee ffaaccttoorr ddee rriieessggoo ddee mmoorrbbiilliiddaadd yy mmoorrttaalliiddaadd CCVV.. LLaa HHPPPP ssee aassoocciiaa aa uunn aauummeennttoo ddeell rriieessggoo ddee mmoorrbbiilliiddaadd yy mmoorrttaalliiddaadd CCVV.. LLaa HHPPPP ppeerroo nnoo llaa bbaassaall,, ssee aassoocciiaa ccoonn EECCVV.. LLaa HHPPPP aauummeennttaa eell rriieessggoo ddee mmoorrbbiilliiddaadd yy mmoorrttaalliiddaadd CCVV eenn mmááss ddeell ddoobbllee.. 1) DECODE Study Group. Lancet 1999; 354:617-21 / 2) Shaw JE, et al. Diabetologia 1999; 42:1050-54 / 3) Tominaga M, et al. Diabetes Care 1999; 22:920-24 / 4)Balkau B, et al. Diabetes care 1998; 21:360-67 / 5) Hanefeld M, et al. Diabetologia 1996; 39:1577-83 / 6) Barrett-Connor E, et al. Diabetes Care 1998; 21:1236-39
- 16. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y DIABETES TIPO 2 Hemos visto actividad sin precedentes en los últimos 15 a 20 años con ensayos clínicos que enfocan esta relación . A pesar de ello, sigue habiendo controversias importantes que es preciso abordar centrándonos en dos temas: (1) Que papel juegan las terapias de reducción de glucosa en el impacto de la Enfermedad Cardiovascular (CV) l 2) El papel de la reducción de la glucosa en sí, en los resultados de tratar de disminuir la Enfermedad Cardiovascular .
- 17. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10 años de seguimiento del control intensivo de la glucosa en la diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2008; 359: 1577-1589.
- 18. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y DIABETES TIPO 2 :Ensayos clinicos 1.-El Tratamiento dirigido a descender la HbA1c por debajo de 6 a 6.5% reduce el riesgo de ECV .-ACCORD .-ADVANCE .-VADT .-ORIGIN 2.-Importa que tratamiento que usamos para reducir la HbA1c? .-PERISCOPE .-APPROACH .-BARI 2D .-RECORD .-VICTORY .-TOSCA IT
- 19. Pregunta que se aborda en los ensayos clinicos del tratamiento de la Diabetes y los resultados de la seguridad Cardiovascular
- 20. Trayectoria Junio 2009: ◦ ACCORD: (Acción para controlar el riesgo cardiovascular en Diabetes): No hay evidencia de un menor riesgo de IAM, ictus no mortal o muerte por causas CV cuando la Hb1Ac se reduce a 6’5% frente a 7’5%. (se suspendió el estudio a los 3 años por aumento de mortalidad) ◦ ADVANCE : Acción contra la Diabetes y Enfermedad vascular): No efectos sobre disminución de eventos cv. Si sobre disminución de nefropatía. Enero 2009: ◦ VADT: No se encontraron diiferencias significativas en los resultados micro y macrovascular entre los que fueron tratados intensivamente para disminuir la Hb1Ac y los que no. Por tanto, en los 3 se demuestra que el tratamiento intensivo para disminuir la Hb1Ac se acompaña de importantes costes y un mayor riesgo de mortalidad e hipoglucemia. UKPDS: En el ensayo UKPDS la insulina y las sulfonilureas indujeron reducciones de HbA1c comparables a las obtenidas con metformina, pero no dieron lugar al mismo grado de reducción del riesgo de infarto de miocardio y de otras complicaciones de la diabetes. BMJ, Abril 2009: “Reducing glycated haemoglobin below 7% is not supported by evidence and may even be harmful” Sept 2010: Suspenso de la rosiglitazona. ADA, Enero 2011: Hb1Ac como diagnóstico. SEEN: lo pone en entredicho
- 21. Ensayos Clinicos dirigidos a tener mas bajos los niveles de HbA1c
- 22. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al; Los investigadores VADT. Control de la glucosa y las complicaciones vasculares en los veteranos con diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2009; 360: 129-139.
- 23. Guías FDA para la aprobación de fármacos antidiabéticos Límite de no inferioridad HR = 1,3 Límite de no inferioridad HR = 1,8 Se puede aprobar; no requiere estudio posterior a la comercialización Superioridad No inferioridad Se puede aprobar; requiere estudio posterior a la comercialización No inferioridad No se puede aprobar Inferioridad Insuficiente 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,5 Tasa de riesgo
- 24. Estudio Look AHEAD : Intervención en cambios de estilo de vida y Enfermedad cardiovascular Look AHEAD Research Group, Wing RR, Bolin P, et al. Los efectos cardiovasculares de intervención intensiva en el estilo en la diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2013; 369: 145-154.
- 25. TZDS: Efectos sobre Factores de riesgo de ECV y Diabetes
- 26. PROACTIVE : Pioglitazone reduces los resultados finales Dormandy JA ,,et al.Lancet 2005 :356 .1279-1289
- 27. Cuestiones de Seguridad de la Pioglitana
- 28. Meta –Análisis de riesgo Cardiovascular durante el periodo de Licencia de los Inhibidores DPP4
- 29. UKPDS : METFORMINA Y RESULTADOS EN NUEVOS DB M TIPO 2 EN 36 MESES Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10 años de seguimiento del control intensivo de la glucosa en la diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2008; 359: 1577-1589.
- 30. Resumen de cambios en los factores de riesgo cardiovascular según la clase de droga Neumiller JJ. Clin Ther. 2011;33:528-576; Clar C, et al. BMJ Open. 2012;2:Stenlöf K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382; Henry RR, et al. Lancet. 2009;374:126-135. Factores CV Inhibidor de la DPP-4 Agonista del GLP-1 Inhibidor de SGLT2 Agonista dual PPAR Disminución de A1C 0,3-1,0% 0,4–1,9% 0,5-1,0% 0,85% Colesterol LDL ↑/↓ ↓ ↑ ↓ Colesterol HDL ↑ ↑ ↑ ↑ Triglicéridos ↓ ↓ ↓ ↓ PA ↓ ↓ ↓ ↓ Peso corporal ↔ ↓ ↓ ↑ RCP ↓ ↓ NR ↓ Ritmo cardíaco ↔ ↑ ↔ ↔ PNC ↔ ↓ ↔ ↔
- 31. ADVANCE : reducción de la HBA1c reduce el evento Microvascular The ADVANCE collaborative Group : et al,N Engl J Med .2008,358 -2560-2572
- 32. Temprana intervención :Look AHEAD
- 33. ESTUDIO SAVOR TIMI 53 Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al…. Raz I. NEJM 2013 at www.NEJM.org.
- 35. Objetivo Primario 14 12 8 4 6 12 18 24 CV Death, MI or Ischemic CVA (%) Months 2y KM Saxagliptin 7.3% Placebo 7.2% HR 1.00 95% CI 0.89-1.12 p<0.001 (non-inferiority) 10 p=0.99 (superiority) 6 2 Placebo Saxagliptin 7983 8071 7761 7836 7267 7313 4855 4920 8212 8280 Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al…. Raz I. NEJM 2013 at www.NEJM.org.
- 36. Objetivo Secundario HR 1.02 95% CI 0.94-1.11 p<0.001 (non-inferiority) p=0.66 (superiority) 6 12 18 24 CV Death, MI. Ischemic CVA Hosp for UA, CHF or Revasc (%) Months 14 12 10 8 6 4 2 2y KM Saxagliptin 12.8% Placebo 12.4% Placebo Saxagliptin 7843 7880 7502 7539 6926 6963 4602 4660 8212 8280 Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al…. Raz I. NEJM 2013 at www.NEJM.org.
- 37. Cambios en la Microalbuminuria Cambio de categoria de la linea de base (<3.4, ≥3.4 - ≤33.9, or >33.9 mg/mmol) global p<0.001 End of Treatment (%) Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al…. Raz I. NEJM 2013 at www.NEJM.org.
- 38. Eventos de Pancreatitis Placebo (N=8,212) Saxagliptin (N=8,280) p value Pancreatitis (adjudicated), n (%) Any 21 (0.3) 24 (0.3) 0.77 Acute (Definite) 9 (0.1) 17 (0.2) 0.17 Acute (Definite or Possible) 16 (0.2) 22 (0.3) 0.42 Acute (Possible) 7 (0.1) 6 (0.1) 0.79 Chronic 6 (0.1) 2 (0.02) 0.18 Pancreatic Cancer, n (%) 12 (0.1) 5 (0.06) 0.095 Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al…. Raz I. NEJM 2013 at www.NEJM.org.
- 39. Cuando se añade SAXAGLIPTINA al tratamiento estandar del diabetico con alto riego de enfermedad cardiovascular no se reduce ni aumenta el riesgo como objetivo final en la muerte cardiovascular ,Infarto al Miocardio o stroke Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al…. Raz I. NEJM 2013 at www.NEJM.org.
- 40. Saxagliptina y Insuficiencia Cardiaca
- 41. SAXAGLIPTINA Y HIPOGLICEMIA Scirica BM,et al . N Engl J Med .2013 ,369:1317 - 1326
- 42. SAXAGLIPTINA Y HIPOGLICEMIA Duckwirth W . Et.al.N Engl J Med .2009:360:129-139
- 44. Estudio ACCORD : Hipoglicemia y Mortalidad Bonds DE.et al .BMJ . 2010 : 340 : b4 900
- 45. ANTIDIABETIVOS MAYORES :BENEFICIO / DAÑO
- 46. Memoria celular post hiperglucemia El ambiente glucémico provoca alteraciones celulares que se perpetúan a largo plazo. Aún después de un control adecuado. La hiperglucemia permanece en la memoria de la célula y es constantemente recordada (Memoria Metabólica).
- 47. ADVANCE1, ACCORD2 y VADT3 en DM tipo 2 47 Complicaciones Microvasculares ADVANCE and VADT confirmaron que el control intensivo de la glucemia reduce significativamente el riesgo de complicaciones microvasculares Complicaciones Macrovasculares ADVANCE, VADT y ACCORD no demostraron beneficios significativos del control intensivo de la glucemia en reducir el riesgo de complicaciones macrovasculares 1ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572. 2ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–2559. 3Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129–139.
- 48. ADVANCE: El control intensivo de la glucemia reduce significativamente las complicaciones microvasculares mayores nn ((%%)) ppaattiieennttss wwiitthh eevveennttss SSttaannddaarrdd 660055 ((1100..99%%)) IInntteennssiivvee 552266 ((99..44%%)) RRR 14% Major microvascular events were defined as new or worsening nephropathy or retinopathy Additional data on microvascular events were collected at the 1-year and 2-year study visits RRR: relative risk reduction ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572.
- 49. ADVANCE: El control intensivo de la glucemia no reduce significativamente las complicaciones macrovasculares nn ((%%)) ppaattiieennttss wwiitthh eevveennttss SSttaannddaarrdd 559900 ((1100..66%%)) IInntteennssiivvee 555577 ((1100..00%%)) Major macrovascular events were defined as death from cardiovascular causes, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572.
- 50. Steno-2: Beneficios del manejo multifactorial en reducir los eventos CV y la mortalidad más de 13 años Incidencia Acumulativ a de algún evento CV (%) Ensayo activo Seguimiento Post-ensayo 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Adaptado por Gæde P, et al. N Engl J Med 2008;358:580–591. 80 70 60 50 40 30 20 10 0 CV: cardiovascular HR: hazard ratio Terapia Convencional Terapia Intensiva Años HR 0.41 (p<0.001, 95% CI, 0.25 to 0.67) a los 13.3 years
- 62. En Resumen 1.- Máximo beneficio .-Tratamiento temprano .-Corta duración de la Diabetes .-Esperanza de vida larga 2.- Tratar con seguridad .-Evitar las hipoglicemias (especialmente hipoglicemias severas .-Agente utilizado es menos importante que meta alcanzada .-Individualizar terapias .-HbA1 meta Edad / comorbilidad
Notas del editor
- De hecho, dos de los países de Latinoamérica figuran entre los diez primeros países del mundo con el mayor número de personas con diabetes. Estos son: Brasil y México, con 11,9 y 8,7 millones de personas con diabetes, respectivamente.
- Respecto al número de personas con diabetes, ya específicamente en la región latinoamericana, como ya mencioné, Brasil y México están a la cabeza, seguidos por Colombia, Argentina, Chile y Venezuela, con cifras que van entre 2 y 1,2 millones de personas con diabetes.
- Con relación a la prevalencia de personas con diabetes entre los 20 y los 79 años de edad, y estos son datos que estamos tomando del Atlas de la Federación Internacional de Diabetes que se presentó a finales del año pasado, está a la cabeza: Puerto Rico con casi el 13% de prevalencia de diabetes, seguida de México, muy de cerca, también casi con un 13%, y de Nicaragua y, luego, la República Dominicana y Guatemala. Vale la pena resaltar que estos todos son países de Centroamérica y el Caribe. El 53,5% de las personas con diabetes, es decir más de la mitad, están por debajo de los 60 años de edad y el 13% están en países con ingresos bajos o medios. En epidemiología, se denomina prevalencia a la proporción de individuos de un grupo o una población que presentan una característica o evento determinado en un momento o en un período determinado (&quot;prevalencia de periodo&quot;). Por tanto podemos distinguir dos tipos de prevalencia: puntual y de periodo.
- Nuestra región es una región diversa, desde el punto de vista demográfico, sabemos que somos una región donde predominan los mestizos de orígenes europeos, amerindios y africanos subsaharianos. Con una población mayor de 550 millones de habitantes, de los cuales un 64% (dos tercios) están entre los 20 y los 79 años de edad. Hay grandes disparidades en el estándar de vida entre países y dentro de los países.
- Como era de esperar, también en nuestra región, la obesidad es probablemente la que más contribuye a la epidemia de diabetes. En Latinoamérica más del 50% de la población adulta tiene, ya sea sobrepeso u obesidad. Somos una región en transición demográfica, donde alrededor del 14% de la población está cerca o por encima de los 50 años y se espera que aumente en un 25% para el año 2035.
- Además, la diabetes en nuestra región es una importante causa de mortalidad. Un gran número de persona con diabetes fallecen prematuramente y, de hecho, el 44% fallecen antes de los 60 años.
- La diabetes, como ya dijimos, en nuestra región es una epidemia en crecimiento: se espera que aumente alrededor de un 60% de aquí al año 2035. Este aumento, en parte se debe al aumento de los factores que dan lugar a la diabetes, como la obesidad. Pero también se debe al hecho de que, cada vez, la gente con diabetes vive más años, y esto hace que haya más personas con diabetes. De hecho, se vive más en general, o sea, la expectativa de vida aumenta y, por ende, hay más gente de mayor edad, que está más predispuesta a la diabetes. Esto representa para nosotros un gran reto, porque cada vez vamos a tener más personas con diabetes que tendremos que tratar y, desafortunadamente, por el momento este tratamiento es medianamente aceptable hasta el punto que, entre las personas conocidas con diabetes, menos de la mitad están realmente tratadas adecuadamente, es decir, cumpliendo los objetivos.
- La incidencia de infarto de miocardio y complicaciones clínicas en la diabetes tipo 2 se asocia significativamente con glycaemia.1 La población de estudio incluyó 4.585 participantes de la UKPDS (Reino Unido Prospective Diabetes Study), ya sea al azar o no al tratamiento. De éstos, 3.642 se incluyeron en un análisis de riesgo relativo para determinar la relación entre la exposición a la glucemia en el tiempo y el riesgo de complicaciones.1 macrovascular o microvascular Las tasas de incidencia de cualquier criterio de valoración relacionados con la diabetes aumentó con cada categoría superior de HbA1c.1 medios actualizados El aumento en la tasa de incidencia para los puntos finales microvasculares fue mayor en el rango de aumento de la glucemia que fue el aumento de la tasa de incidencia de infarto de miocardio. Por lo tanto, en concentraciones casi normales de HbA1c, el riesgo de infarto de miocardio fue de 3.2 veces el de un punto final microvascular, mientras que en la categoría más alta de la concentración de HbA1c que los riesgos eran de la misma order.1 Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321: 405-412.
- In the UKPDS, a 1% decrease in HbA1c was estimated to correspond with significant reductions in any diabetes-related endpoint, diabetes-related death, all-cause mortality, myocardial infarction, stroke, peripheral vascular disease, microvascular disease and cataract extraction. UKPDS 35 was a prospective observational study to determine the relationship between exposure to hyperglycaemia over time and the risk of macrovascular or microvascular complications in patients with type 2 diabetes who were participants in the UKPDS. 3,642 white, Asian Indian and Afro-Caribbean UKPDS patients who had HbA1c measured 3 months after their diabetes diagnosis and with complete data for potential confounders were included in the sub-analysis of relative risk. Reductions in the risk of microvascular and macrovascular complications that might be achieved by lowering HbA1c by 1% were estimated. The incidence of clinical complications was found to be significantly associated with hyperglycaemia. While any reduction in HbA1c is likely to reduce the risk of complications, the lowest risk was observed in those with HbA1c values in the normal range (&lt; 6.0%). Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412. En el UKPDS, se estimó una disminución del 1% en la HbA1c para corresponder con reducciones significativas en ninguna variable relacionada con la diabetes, la muerte relacionada con la diabetes, la mortalidad, el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, enfermedad microvascular y la extracción de catarata por todas las causas. UKPDS 35 fue un estudio observacional prospectivo para determinar la relación entre la exposición a la hiperglucemia en el tiempo y el riesgo de complicaciones macrovasculares o microvasculares en pacientes con diabetes tipo 2 que fueron los participantes en el estudio UKPDS. 3.642 pacientes blancos, asiáticos indios y afro-caribeña UKPDS que tenían HbA1c mide 3 meses después de su diagnóstico de diabetes y con datos completos para posibles factores de confusión fueron incluidos en el sub-análisis de riesgo relativo. Se estimaron reducciones en el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares que pueden ser alcanzados por la reducción de la HbA1c en un 1%. Se encontró que la incidencia de complicaciones clínicas que se asociaron significativamente con la hiperglucemia. Mientras que cualquier reducción en la HbA1c es probable que reduzca el riesgo de complicaciones, se observó el menor riesgo en aquellos con valores de HbA1c en el rango normal (&lt;6,0%). Stratton IM, et al. UKPDS 35 BMJ 2000; 321: 405-412.
- Hemos visto actividad sin precedentes en los ensayos clínicos en diabetes en los últimos 15 o 20 años. A pesar de ello, sigue habiendo controversias importantes que es preciso abordar esa influencia el manejo de los pacientes con estas condiciones. Nos vamos a centrar en 2 temas de hoy: (1) el papel de las terapias de reducción de glucosa y su impacto en (CV) los resultados cardiovasculares y 2) el papel de la reducción de la glucosa en sí, en la reducción de los resultados CV. Esperamos que para cuando llegamos al final de este programa, le hemos proporcionado algunas orientaciones sobre el uso de estos tratamientos para alterar los resultados del paciente. Me gustaría volver a la primera, profesor Giorgino, y le pedirá que comentar sobre el papel de las terapias específicas en el manejo de la diabetes y dinos lo que los ensayos históricos nos informan acerca de la forma en que debemos abordar estos temas? Dr Giorgino: Sí, sin duda, tendremos que consulte en primer lugar UKPDS, que ha sido realmente de suma importancia para nosotros en el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 (DM2). Hemos aprendido de este estudio a partir de la fase de intervención que se está recompensando a bajar los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA 1c ) a aproximadamente el 7% para conseguir una reducción importante en la enfermedad microvascular, por lo que la nefropatía y la retinopatía;Sin embargo, al final de esta fase de intervención, nos quedamos un poco desanimado al ver que no se logró la reducción de los resultados macrovasculares. [1] El mismo estudio, sin embargo, se prolongó por un período más largo de observación, que nos enseñó que tenemos que esperar muchos años para poder apreciar el impacto en los resultados macrovasculares y también en la mortalidad CV. [2] Esto requiere un tiempo más largo, y se produce incluso independiente de la fase posterior en el que es posible alcanzar un nivel diferente de HbA 1c en los brazos intensivos y convencionales de intervención, respectivamente. Para recordar, éstas eran pacientes con DM2 recién diagnosticado, y en estos pacientes, control de la glucosa es muy importante para la reducción de la enfermedad microvascular en el plazo intermedio y para la reducción de la enfermedad macrovascular en el largo plazo.
- En cuanto a la primera pregunta, tenemos la mega ensayos, los ensayos de intervención: ACCORD [3-5] , ADVANCE [6] , VADT [7] ., y origen [8] Yo diría que en términos de incidencia de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE), hay un indicio de una reducción de esos, pero hay un alto nivel de controversia en cuanto a los resultados globales en términos de mortalidad y de mortalidad por causa CV. Como sabemos, en el estudio ACCORD, el tratamiento intensivo se asoció a una mayor mortalidad. (Ampliación de diapositivas)Creo que estos estudios también ilustran que si controlas adecuadamente la presión arterial y los lípidos, puede que no necesite un nivel muy agresiva de control de la glucemia: Ese fue el mensaje en particular a partir del estudio VADT.
- En cuanto a la primera pregunta, tenemos la mega ensayos, los ensayos de intervención: ACCORD [3-5] , ADVANCE [6] , VADT [7] ., y origen [8] Yo diría que en términos de incidencia de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE), hay un indicio de una reducción de esos, pero hay un alto nivel de controversia en cuanto a los resultados globales en términos de mortalidad y de mortalidad por causa CV. Como sabemos, en el estudio ACCORD, el tratamiento intensivo se asoció a una mayor mortalidad. (Ampliación de diapositivas)Creo que estos estudios también ilustran que si controlas adecuadamente la presión arterial y los lípidos, puede que no necesite un nivel muy agresiva de control de la glucemia: Ese fue el mensaje en particular a partir del estudio VADT. Dr. Raz: Si nos fijamos en los puntos finales macrovasculares, pero no necesariamente el microvascular. Dr Giorgino: Absolutamente, gracias, Itamar. En realidad estaba refiriendo a los resultados macrovasculares, MACE y la mortalidad. Esa es una pregunta. La otra pregunta es si la forma en que a lograr esta mejora en el control de la glucosa es importante (es decir, una determinada estrategia o un medicamento específico). Me refiero a la clase de las tiazolidindionas (TZD) de fármacos: rosiglitazona y pioglitazona. Sabemos que en 2007, se publicó un metaanálisis en el que la rosiglitazona se asoció a un mayor riesgo CV. [9] [ Nota del editor: El mayor riesgo CV visto con rosiglitazona no se piensa que es un efecto de clase ]. Creo que desde entonces, nos dimos cuenta de la necesidad de caracterizar plenamente la seguridad CV de moléculas individuales que se han desarrollado para el tratamiento de la hipoglucemia. (Ampliación de diapositivas)En la actualidad hay requisitos específicos de la Food and Drug Administration (FDA) (declarado en 2008) que todas las nuevas moléculas serán ampliamente investigadas por la seguridad. [10] Estudio VADT: el control glucémico intensivo no reduce los eventos cardiovasculares mayores ni las complicaciones microvasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 El estudio VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) publicado recientemente en The New England Journal of Medicine ha seguido la senda de los estudios ACCORD y ADVANCEintentando aportar luz sobre las incertidumbres que acompañan al control glucémicointensivo de los pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2 y sus efectos sobre los eventos cardiovasculares. OBJETIVO: comparar los efectos del control intensivo frente al control estándar sobre los eventos cardiovasculares. Se estableció como objetivo primario el tiempo transcurrido desde la randomización hasta el primer evento cardiovascular mayor y la combinación de infarto de miocardio, ictus, muerte cardiovascular, insuficiencia cardiaca, cirugía por enfermedad vascular, enfermedad coronaria inoperable y amputación por gangrena isquémica. METODO: se randomizaron 1791 militares veteranos (edad media 60.4 años) con DM tipo 2 y control glucémico subóptimo (Hgb A1c media 9,4 ± 2), a recibir un control estricto eintensivo (reducción absoluta de 1.5% en la Hgb A1c) frente al control glucémico estándar. Se trataba de pacientes con DM tipo 2 de larga evolución (11.5 años) de los cuales el 40% había tenido algún tipo de evento cardiovascular. CRITERIO DE SELECCIÓN Y EXCLUSIÓN: se estableció una inadecuada respuesta a las dosis máximas de terapia antidiabética oral o con insulina; así, se estableció como criterio de exclusión una Hgb A1c &lt; 7.5%. Otros criterios de exclusión fueron insuficiencia cardiaca avanzada, angina severa, un IMC &gt; 40 y creatinina &gt; 1.6 mg/dL. ESTRATEGIA TERAPEUTICA: para ambos grupos, los pacientes con un IMC 27 fueron tratados con dos antidiabéticos orales (metformina y rosiglitazona); aquellos con un IMC &lt; 27 fueron tratados con glimepirida y rosiglitazona. En los pacientes randomizados a terapia intensiva se iniciaban las dosis máximas y en aquellos con terapia estándar se iniciaban la mitad de las dosis máximas. Antes de cualquier modificación en la medicación oral, se añadía insulina en aquellos pacientes del grupo intensivo que no alcanzaron un nivel de Hgb A1c &lt; 6% y en aquellos del grupo estándar que no alcanzaron un nivel &lt; 9%. Lasmodificaciones posteriores de la medicación se decidieron en base al protocolo y a la valoración del investigador; así, se permitía el uso de cualquier fármaco aprobado a discreción del investigador. SEGUIMIENTO: fue de 5.6 años y los niveles medios de Hgb A1c observados fueron 8.4% (grupo de terapia estándar) y 6.9% (grupo de terapia intensiva). RESULTADOS: El objetivo primario ocurrió en 264 pacientes del grupo de terapia estándar y en 235 del grupo de terapia intensiva (HR 0.88; 95% IC, 0.74 a 1.05; p=0.14). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en ninguno de los componentes del objetivo primario o en la tasa de muerte por cualquier causa (HR 1.07; 95% IC, 0.81 a 1.42; p=0.62). Tampoco se observaron diferencias entre ambos grupos para las complicaciones microvasculares. La tasa de eventos adversos, predominando la hipoglucemia, fue 17.6% en el grupo de terapia estándar y 24.1% en el grupo de terapia intensiva. CONCLUSIÓN: el control glucémico intensivo efectuado sobre los pacientes con DM tipo 2 incluidos en el estudio VADT no consiguió reducciones significativas en la tasa de eventos cardiovasculares mayores, muerte o complicaciones microvasculares. Así, ni en el ACCORD, ni en el ADVANCE, ni ahora en el VADT, se pudo demostrar una reducción de los eventos macrovasculares. Únicamente, el ADVANCE mostró una reducción en la progresión de la albuminuria pero no cambios en la tasa de nefropatía severa o retinopatía. Por todo ello, debemos aceptar que el control glucémico estricto tiene nulos efectos sobre los eventos macrovasculares y mínimos sobre las complicaciones microvasculares durante un período de 5 a 6 años. Quizá, un control intensivo más temprano podría ser beneficioso, siempre que pudiésemos evitar las hipoglucemias; esto, está por demostrar. Por ahora, el adecuado manejo de los factores de riesgo asociados a la DM parece ser la estrategia más efectiva para prevenir la morbimortalidad cardiovascular.
- Los resultados del controvertido estudio Look Ahead, que fue detenido prematuramente tras 9,6 años de seguimiento, ha protagonizado una de las sesiones del 25º Congreso Nacional de la Sociedad Española de Diabetes (SED), celebrado en Pamplona. Este estudio, suspendido por no encontrar diferencias significativas en mortalidad y morbilidad cardiovascular entre dos grupos de pacientes diabéticos (un grupo de intervención, en el que se redujo la ingesta calórica a entre 1.200 y 1.800 kilocarías por día y se introdujo ejercicio físico de moderado a intenso durante 175 minutos a la semana, y un grupo control, al que solo se le dio consejos de estilo de vida), sí demostró beneficios, sin embargo, en pacientes con sobrepeso u obesidad. es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico cuyo objetivo fue determinar los efectos de la intervención sobre los estilos de vida, sobre la meta de alcanzar y mantener la pérdida de peso, a lo largo del tiempo, mediante la restricción calórica y el ejercicio físico en DM2. Los 5145 pacientes, proceso de estudio, estaban afectos de DM2 y obesidad (IMC ≥ 30) o sobrepeso (IMC 25-29), y sus objetivos estuvieron relacionados con la prevención de la morbi-mortalidad cardiovascular a lo largo del tiempo. Sin embargo, según leemos el Look AHEAD Trial ha sido detenido al no poder reducir o prevenir los eventos cardiovasculares (ECV) en los DM2. Ha fracasado, de alguna manera, al no encontrar beneficios entre las tasas de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC) u hospitalización por angina de pecho, entre los pacientes aleatorizados a tratamiento intensivo sobre los estilos de vida, frente a aquellos controles que siguieron exclusivamente consejos. Y todo ello independientemente de la reducción de peso y la mejora en la condición física de los DM2. Según a lo que hemos tenido acceso, la intervención sobre la pérdida de peso fue de un 10% en el primer año, una reducción del 6,5% los siguientes tres años y de 5%, al finalizar los 11 años de seguimiento. En este sentido, tanto la HbA1c, la tensión arterial (TA), como la HDL-colesterol, y los triglicéridos mejoraron en el brazo de intervención sobre los estilos de vida; sin embargo, la LDL-colesterol permaneció invariable entre ambos grupos. Lo que explicaría la falta de diferencias entre los ECV de los grupos. Si bien es cierto que la modificación de los estilos de vida previene o retrasa la DM2, la reducción de peso exclusivamente, con dieta y ejercicio, no mejoraría el riesgo de ECV del DM2, según apuntan.Malas noticias para aquellos que creemos firmemente en la utilidad de la modificación de los estilos de vida en la prevención de las complicaciones macrovasculares del DM2, y un paso más, aunque no lo queramos, hacia la medicalización del DM2, al no afectar estas medidas al LDL-colesterol, al parecer la responsable del fracaso del ECA.Lo peor, el mensaje de que el esfuerzo en la modificación de los estilos de vida no se traduzca en mejoras evidentes a nivel cardiovascular. Habrá que “esperar y ver” como acaba este asunto.Según a lo que hemos tenido acceso, la intervención sobre la pérdida de peso fue de un 10% en el primer año, una reducción del 6,5% los siguientes tres años y de 5%, al finalizar los 11 años de seguimiento. En este sentido, tanto la HbA1c, la tensión arterial (TA), como la HDL-colesterol, y los triglicéridos mejoraron en el brazo de intervención sobre los estilos de vida; sin embargo, la LDL-colesterol permaneció invariable entre ambos grupos. Lo que explicaría la falta de diferencias entre los ECV de los grupos. Si bien es cierto que la modificación de los estilos de vida previene o retrasa la DM2, la reducción de peso exclusivamente, con dieta y ejercicio, no mejoraría el riesgo de ECV del DM2, según apuntan.Malas noticias para aquellos que creemos firmemente en la utilidad de la modificación de los estilos de vida en la prevención de las complicaciones macrovasculares del DM2, y un paso más, aunque no lo queramos, hacia la medicalización del DM2, al no afectar estas medidas al LDL-colesterol, al parecer la responsable del fracaso del ECA.Lo peor, el mensaje de que el esfuerzo en la modificación de los estilos de vida no se traduzca en mejoras evidentes a nivel cardiovascular. Habrá que “esperar y ver” como acaba este asunto.
- Dr Giorgino: ¿Puedo añadir un comentario? Estoy totalmente de acuerdo con Itamar en cuanto a la importancia de dirigir los factores de riesgo CV, además de control de la glucemia, en base a lo que sabemos con antidiabéticos específicas medicamentos y también de la pertinencia de los datos procedentes de la intervención de estilo de vida como en el estudio Look AHEAD; Sin embargo, creo que algunos de los fármacos que utilizamos tienen al menos el potencial de interferir con algunos de los mecanismos que promueven la aterosclerosis. (Ampliación de diapositivas)Esto fue demostrado por las TZD; se ha demostrado para pioglitazona en el estudio proactivo. También hay datos que muestran la reducción de la incidencia de reestenosis después de la colocación de stent coronaria. Hay datos sobre la regresión del grosor de la íntima-media o de la incapacidad para que el progreso a través del tiempo. Además, un gran número de datos de varios parámetros experimentales muestran efectos antiinflamatorios de las TZD. [14] Además, las terapias basadas en incretinas pueden tener el potencial para hacerlo. Hay, como usted sabe, los datos en animales, sino también algunos datos muy limitados en humanos que muestran una mejor recuperación de un infarto de miocardio (IM), si el paciente ha estado expuesto a la péptido-1 terapias basadas (GLP-1) de tipo glucagón . Entiendo que, por supuesto, esto es sólo preclínica o de un impacto clínico muy limitada hasta ahora.Necesitamos que los estudios a largo plazo, pero creo que el potencial está ahí. Esto fue demostrado por las TZD; se ha demostrado para pioglitazona en el estudio proactivo. También hay datos que muestran la reducción de la incidencia de reestenosis después de la colocación de stent coronaria. Hay datos sobre la regresión del grosor de la íntima-media o de la incapacidad para que el progreso a través del tiempo. Además, un gran número de datos de varios parámetros experimentales muestran efectos antiinflamatorios de las TZD. [14] Además, las terapias basadas en incretinas pueden tener el potencial para hacerlo. Hay, como usted sabe, los datos en animales, sino también algunos datos muy limitados en humanos que muestran una mejor recuperación de un infarto de miocardio (IM), si el paciente ha estado expuesto a la péptido-1 terapias basadas (GLP-1) de tipo glucagón . Entiendo que, por supuesto, esto es sólo preclínica o de un impacto clínico muy limitada hasta ahora.Necesitamos que los estudios a largo plazo, pero creo que el potencial está ahí.
- r. Raz: Estoy de acuerdo con usted, pero no tenemos ningún estudios de resultados que muestran en su punto final primario que cualquier fármaco antidiabético reducirá eventos CV. El único que tenemos es el PROactive, [16] en el que tuvimos que una reducción del 16%, que fue significativa en el criterio de valoración secundario, y estoy de acuerdo con usted en que la pioglitazona es probable que tenga un efecto beneficioso CV. Los pacientes con Diabetes tipo II tienen un riesgo entre dos y cuatro veces mayor de eventos macrovasculares fatales o no fatales respecto de quienes no padecen DBT. Mientras que el adecuado control de la Glucemia disminuye las complicaciones microvasculares como la retinopatía o nefropatía, su efecto sobre la patología macrovascular es incierto. El estudio PROactive fue un ensayo randomizado, doble ciego, placebo - control realizado sobre una población de 5238 pacientes con diabetes tipo II y enfermedad macrovascular establecida. Los enfermos fueron randomizados a recibir Pioglitazona o placebo en adición al tratamiento standard. Pioglitazona es una agonista de los PPAR que mejora el control glucémico y algunos factores de riesgo así como los marcadores inflamatorios. El estudio tuvo como puntos finales primarios la combinación de 7 diferentes eventos mayores macrovasculares, incluídos enfermedades y procedimientos y el punto finale secundario principal como la combinación de muerte, ataque cardíaco o stroke. Los reportes previos indicaban una reducción del 10% en el punto final primario (p= 0.0095) y una disminución del 16% el el pricipal punto final secundario (p= 0. 027). La meta de este análisis fue comparar el impacto de Pioglitazona en los eventos macrovasculares en pacientes con o sin historia de stroke más de seis meses previos al ingreso al estudio. El Dr. López-Sendón: Sí, en grupos seleccionados, pero creo que en general, la metformina se está convirtiendo en la droga antidiabética más popular entre los cardiólogos para iniciar el tratamiento en los pacientes. ¿Tenemos evidencia de que reduce los episodios cardiovasculares? Creemos que el tratamiento de la diabetes conduce a una reducción de la ECV. Si estamos de acuerdo, y lo hacemos, que la diabetes es un importante factor de riesgo CV, espero que el control de la diabetes traerá algunos beneficios en la reducción de eventos CV. El problema es cómo demostrar eso? ¿Qué tratamiento se debe utilizar para mostrar estos beneficios? Me temo que hasta el momento, no tenemos las pruebas correctas para demostrar estos beneficios.
- Sin embargo, ha habido algunas preocupaciones planteadas sobre el cáncer de vejiga con pioglitazona, aunque muy recientemente un informe sugirió que era una exageración. [15] ¿Cómo debe un factor médico que en? Dr Lincoff: La historia no ha terminado. Estos son los resultados del seguimiento a largo plazo; ya que han conseguido ya, el aparente exceso de cáncer de vejiga en estos registros parece estar disminuido.En cualquier caso, parece estar en las más altas dosis durante períodos largos, si ocurre en absoluto, y el riesgo es muy bajo. Si los pacientes están en la pioglitazona, la comprobación anual de rutina para la hematuria puede ser razonable, pero no creo que esa es la mayor preocupación con ese medicamento, o cualquier medicamento de esta clase. in embargo, ha habido algunas preocupaciones planteadas sobre el cáncer de vejiga con pioglitazona, aunque muy recientemente un informe sugirió que era una exageración. [15] ¿Cómo debe un factor médico que en? Dr Lincoff: La historia no ha terminado. Estos son los resultados del seguimiento a largo plazo; ya que han conseguido ya, el aparente exceso de cáncer de vejiga en estos registros parece estar disminuido.En cualquier caso, parece estar en las más altas dosis durante períodos largos, si ocurre en absoluto, y el riesgo es muy bajo. Si los pacientes están en la pioglitazona, la comprobación anual de rutina para la hematuria puede ser razonable, pero no creo que esa es la mayor preocupación con ese medicamento, o cualquier medicamento de esta clase. (Ampliación de diapositivas)La insuficiencia cardíaca, que es aproximadamente 20% mayor y parece ser principalmente la retención de líquidos - - no hay evidencia de efecto miocárdica directa - - es un problema real, como es el edema que va junto con él. [16]
- Conclusiones de los autores Los inhibidores de DPP-4 poseen algunas ventajas teóricas sobre los tratamientos existentes con compuestos antidiabéticos orales, pero actualmente deben restringirse a pacientes individuales. Se necesitan con urgencia datos a largo plazo, especialmente sobre los resultados cardiovasculares y la seguridad, antes del uso generalizado de estos agentes nuevos. Se necesita más información sobre la relación riesgo-beneficio del tratamiento con inhibidores de DPP-4, que analice especialmente los efectos adversos sobre los parámetros de la función inmunitaria. Además, se necesitan datos a largo plazo que investiguen los parámetros orientados a los pacientes, como la calidad de vida relacionada con la salud, las complicaciones diabéticas y la mortalidad por todas las causas. Esta revisión debería citarse como:
- Doctor Grant: Creo que la gran decepción en los últimos 15 años, en realidad, ha sido que las mejoras en los nuevos marcadores indirectos no se han traducido en mejores resultados. Si nos fijamos en los cambios que se han descrito con los gliptinas en los modelos que usted está describiendo, [17-21] que son los mismos que los cambios que se han descrito con rosiglitazona y pioglitazona, pero no parecen tener un impacto en el resultado. (Ampliación de diapositivas)Jóse, me gustaría preguntarle sobre el papel de la metformina, ya que es otro medicamento que tiene múltiples efectos en varios sistemas, que afecta a muchas de las cosas que hemos estado hablando. En el UKPDS, que era visto como un fármaco que reduce los resultados CV, pero muchas personas critican que la vista debido al pequeño número de pacientes que se encontraban en ese estudio. [2]
- Dr Lincoff: Ha habido señales. Algunos sugirieron que influyen preacondicionamiento. [22] Son medicamentos antiguos. Es difícil de entender como te gustaría volver y probar esas drogas ahora. Dr. Bhatt: ¿Qué piensa usted, Jean-Claude? ¿Hay algo de todo eso? El precondicionamiento isquémico Mike estaba aludiendo en modelos animales que es interferido por sulfonilureas. [22] Dr. Tardif: Por desgracia, no creo que vamos a ser capaces de hacer los ensayos adecuados para probar esto. Creo que ha habido diferentes señales. No creo que haya una señal clara de daño con sulfonilureas. Dr. Bhatt: Y hay pruebas de beneficios, sin embargo; en términos de resultados cardiovasculares, hay daño potencial. [23] La metformina, por otra parte, por lo menos en los análisis de observación, parece estar asociada con un beneficio cardiovascular. Dr Lincoff: . 1 En el subgrupo de un estudio [24] Dr. Bhatt: Eso es algunos de los compuestos más antiguos. ¿Qué pasa con los compuestos más recientes, como los de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) inhibidores?
- Microvascular complications In the ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron - MR Controlled Evaluation) trial, intensive glucose control was associated with a significant reduction in the relative risk of major microvascular events.1 The results of the VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) showed that any worsening of albumin excretion was greater in the standard therapy group (p=0.05).2 Microvascular outcomes are yet to be reported for the ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) study. Macrovascular complications Recently reported findings from ADVANCE, VADT and ACCORD studies have not demonstrated any statistically significant benefits of intensive glucose control in reducing the risk of macrovascular complications in type 2 diabetes patients.1–3 In each of these three studies, there was a non-significant trend towards a reduction in the relative risk of macrovascular complications favouring intensive vs standard glucose control (6% in ADVANCE, 10% in ACCORD, and 12% in VADT).1–3 ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129–139. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–2559.
- Major microvascular events were defined as new or worsening nephropathy (development of microalbuminuria, doubling of serum creatinine to at least 200μmol/L, the need for renal replacement therapy, or death due to renal disease) or retinopathy (development of proliferative retinopathy, macular oedema or diabetes-related blindness or the use of retinal photocoagulation therapy). In ADVANCE, 10.9% (n=605) of patients in the standard glucose control vs 9.4% (n=526) of the intensive glucose control group experienced major microvascular events, corresponding to a significant relative risk reduction of 14% for intensive control (hazard ratio 0.86; 95% CI, 0.77 to 0.97; p=0.01).1 The vertical dashed lines indicate the 24-month and 48-month study visits, at which points additional data on microvascular events were collected, specifically the ratio of urinary albumin to creatinine and results of a retinal examination. For events relating to these data, the event time was recorded as the date of the visit.1 The curves were truncated at Month 66, by which time 99% of the events had occurred. The effects of treatment (hazard ratios and p-values) were estimated from unadjusted Cox proportional-hazard models that used all the available data.1
- In ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron - MR Controlled Evaluation), intensive glucose control did not significantly reduce the incidence of macrovascular complications: 10.6% (n=590) of patients in the standard control vs 10.0% (n=557) of the intensive control group experienced major macrovascular events, corresponding to a non-significant relative risk reduction of 6% for intensive control (hazard ratio 0.94; 95% CI, 0.84 to 1.06; p=0.32).1 The curves were truncated at Month 66, by which time 99% of the events had occurred. The effects of treatment (hazard ratios and p-values) were estimated from unadjusted Cox proportional-hazard models that used all the available data.1 ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572.
- In the Steno-2 study, patients with type 2 diabetes and microalbuminuria (n=160) were randomised to conventional treatment, based on national guidelines, or intensive treatment: reduced-fat diet, regular exercise, smoking-cessation counselling, vitamin supplementation, aspirin, stepwise antiglycaemic medication, angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin II-receptor blocker (all patients), additional stepwise antihypertension intervention (hypertensive patients) and lipid-modifying therapy (with statin and/or fibrate).1 The mean treatment period was 7.8 years. Patients were then followed for a mean observational period of 5.5 years (for a total of 13.3 years) during which, structured treatment in the intensive group stopped and all patients were informed of the benefits of intensive, multifactorial treatment.1,2 At 7.8 years, intensive intervention was associated with a significantly lower risk of cardiovascular disease (CVD) than conventional treatment (hazard ratio 0.47, 95% CI, 0.24 to 0.73; p=0.008)1 and was sustained at 13.3 years (hazard ratio 0.41, 95% CI, 0.25 to 0.67; p&lt;0.001).2 A CVD event could include death from CV causes, non-fatal stroke, non-fatal myocardial infarction, coronary-artery bypass grafting, percutaneous coronary intervention or revascularisation for peripheral atherosclerotic artery disease and amputation due to ischaemia.1,2 Gæde P, et al. N Engl J Med 2003;348:383–393. Gæde P, et al. N Engl J Med 2008;358:580–591. Un nuevo estudio muestra que los objetivos ambiciosos salvan la vida de las personas con diabetes tipo 2 Redacción, Madrid (21-2-2008).- Un nuevo estudio muestra que los objetivos ambiciosos salvan la vida de las personas con diabetes tipo 2. El tratamiento precoz e intensivo de múltiples factores de riesgo cardiovascular combinando varios fármacos mostró un efecto beneficioso con respecto al riesgo de muerte y de complicaciones vasculares. Estas son conclusiones del seguimiento del estudio Steno-2, publicado en &quot;The New England Journal of Medicine&quot; (NEJM). El estudio se inició en 1993, cuando 160 pacientes daneses con diabetes tipo 2 y con microalbuminuria (un biomarcador de daño vascular generalizado) fueron reclutados para recibir tratamiento convencional o intensivo con varios farmacos. La media del periodo de tratamiento fue de 7,8 años, y posteriormente los pacientes fueron seguidos durante 5,5 años más, hasta el 31 de diciembre de 2006. Los resultados mostraron un 20 por ciento de reducción de riesgo absoluto en todas las causas de muerte para los pacientes que recibieron el tratamiento intensivo en combinación con cambios en su estilo de vida. Murieron 24 pacientes en el grupo de terapia intensiva, en comparación con 40 en el grupo de terapia convencional. Según se recoge en un comunicado, la tasa de mortalidad fue del 50 por ciento durante el periodo de seguimiento del grupo de pacientes inicialmente tratados de forma convencional. Esto pone de manifiesto un muy mal pronóstico para estos pacientes, si no son tratados de modo intensivo, dice Oluf Pedersen, profesor de Medicina e investigador principal del estudio en el Centro de Diabetes Steno, en Copenhague. Los pacientes tratados con terapia intensiva también tenian menor riesgo de muerte por causas cardiovasculares (13 por ciento de reducción del riesgo absoluto) y de episodios cardiovasculares (29 por ciento reducción del riesgo absoluto). El riesgo de complicaciones en los riñones, los ojos y los nervios del sistema autonómico se redujo a la mitad. Un paciente en el grupo de terapia intensiva tuvo un empeoramiento de enfermedad renal, en comparación con seis en el otro grupo. El verdadero reto es encontrar los medios para que los médicos de Atención Primaria puedan aplicar este tipo de tratamiento a sus pacientes, y que no quede reservado solamente a los especialistas que estan ejerciendo en hospitales, para alcanzar un nivel de excelencia en el tratamiento conducido por médicos del primer nivel asistencial. Para la práctica diaria, la principal lección del estudio Steno-2 es el haber probado que el tratamiento precoz e intensivo produce beneficios importantes para las personas con diabetes tipo 2 y con microalbumuria. Estos pacientes de alto riesgo representan alrededor de un tercio de todos los pacientes, sigue Oluf Pedersen. Para el grupo de tratamiento intensivo ha definido los objetivos de acuerdo con las últimas recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes. Estos objetivos incluyen: • hemoglobina glicosilada inferior al 6,5% • colesterol total por debajo de 175 mg/dl (4,5 mmol/litro) • triglicéridos por debajo de 150 mg/dl (1,7 mmol/litro) • presión arterial sistólica menor de 130 mm Hg • presión arterial diastólica menor de a 80 mm Hg Estos pacientes fueron tratados con bloqueantes del sistema renina-angiotensina debido a su microalbuminuria, independientemente de la presión arterial, y recibieron dosis bajas de aspirina en la prevención primaria.
- En la esquina inferior izquierda, observamos el defecto central en relación con la resistencia a la insulina en el hígado. En la esquina inferior derecha, vemos la resistencia a la insulina en los músculos. En la esquina superior izquierda, insuficiencia de las células beta, aún presente. Ahora necesitamos agregar algunos otros ingredientes a esta mezcla. En la esquina superior derecha, sabemos que los adipocitos son muy resistentes a la insulina; metabolizan constantemente triglicéridos y liberan ácidos grasos libres (AGL) en el torrente sanguíneo. El nivel elevado de AGL provocó resistencia a la insulina en el hígado, resistencia a la insulina en los músculos e insuficiencia de las células beta. También sabemos, en la parte superior central, que el intestino es un órgano endocrino gigante y que secreta dos hormonas incretinas, un péptido similar al glugacón de tipo 1, GLP-1, y un polipéptido inhibidor gástrico, GIP. Estas dos hormonas incretinas son responsables de aproximadamente el 50 % de la insulina que se libera en respuesta a una comida normal. Sabemos que las personas con diabetes tipo 2 presentan una resistencia importante a nivel de las células beta al efecto estimulador de GLP-1 y GIP en la secreción de insulina. También hemos podido reconocer que se ha alterado la regulación de la función de las células alfa. Las células alfa hipersecretan glucagón. En estudios que mostramos hace muchos años, observamos que el hígado es hipersensible al glucagón y la consecuencia es una exacerbación del aumento excesivo de producción de glucosa y una exacerbación de la hiperglucemia en ayunas. En la parte inferior central, también observamos que el cerebro es resistente a la insulina. Los diabéticos presentan un aumento en la concentración de insulina en ayunas y esto debería inhibir su apetito, pero, por el contrario, sabemos que las personas con diabetes, durante el transcurso de la vida aumentan progresivamente de peso. Los centros de regulación del apetito se vuelven resistentes a la insulina. También existe una resistencia a la leptina y otros trastornos relacionados con los neurotransmisores en el sistema nervioso central que predisponen al aumento de peso, la resistencia a la insulina y la insuficiencia de las células beta.