Talotta R. Do COVID-19 RNA-based vaccines put at risk of immune-mediated diseases? In reply to "potential antigenic cross-reactivity between SARS-CoV-2 and human tissue with a possible link to an increase in autoimmune diseases". Clin Immunol. 2021 Mar;224:108665. doi: 10.1016/j.clim.2021.108665. Traduzione italiana di Alberto Bressan

1. https://doi.org/10.1016/j.clim.2021.108665
Received 24 December 2020; Accepted 6 January 2021
Available online 8 January 2021
1521-6616/© 2021 Elsevier Inc. All rights reserved.
I vaccini a base di RNA COVID-19 mettono a rischio di malattie immuno-mediate? In risposta a
“Potenziale cross-reattività antigenica tra SARS-CoV-2 e tessuto umano con possibile
collegamento ad un aumento delle malattie autoimmuni” (di Vojdani et al.)
Rossella Talotta - Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Unità di Reumatologia,
Università degli Studi di Messina, Azienda Ospedaliera Universitaria "G. Martino", Messina, Italia
Ho letto con grande interesse l'articolo di Vojdani et al. [1], riguardante l'ipotesi di un meccanismo
di mimetismo molecolare tra la proteina nucleoproteina/spike del Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della
sindrome respiratoria acuta grave e gli autoantigeni. I virus sono notoriamente coinvolti nella
patogenesi delle malattie autoimmuni [2] e gli autoriconcludono ragionevolmente che tale reattività
crociata potrebbe portare allo sviluppo di disordini immuno-mediati nei pazienti con CoronaVirus
Disease-19 (COVID-19) a lungo termine. Gli autori suggeriscono anche che uno scenario simile
potrebbe verificarsi dopo la vaccinazione COVID-19.
n.d.r. - riporto le conclusioni del documento di Vojdani et al. a cui si riferisce l’autrice:
(1) Aristo Vojdani, Datis Kharrazian - Immunosciences Lab, Inc, 822 S. Robertson Blvd, Ste. 312, Los Angeles, CA 90035, USA
Department of Preventive Medicine, Loma Linda University, Loma Linda, CA 92350, USA Harvard Medical School, 25 Shattuck St,
Boston, MA 02115, USA – “Potential antigenic cross-reactivity between SARS-CoV-2 and human tissue with a possible link to
an increase in autoimmune diseases “, Clinical Immunology, 24/05/2020 - https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108480
“... Viviamo in tempi critici in cui il mondo potrebbe virare verso la possibilità molto reale di richiedere "passaporti" di certificazione
dell'immunità guadagnati da una precedente infezione da SARS-CoV-2 o vaccinazione prima di poter viaggiare, o forse anche
lavorare [10]. Al momento, gli scienziati stanno freneticamente cercando di sviluppare una cura definitiva, anticorpi neutralizzanti
o un vaccino per proteggerci dal contrarre la malattia in primo luogo, e lo vogliono proprio ora. Dobbiamo considerare che trovare
un vaccino per una malattia può normalmente richiedere anni. Ci sono ragioni per tutte le precauzioni coinvolte nello sviluppo di
un vaccino, non ultimo degli effetti collaterali indesiderati. Alla luce delle informazioni discusse in precedenza sulla reattività
crociata delle proteine SARS-CoV-2 con i tessuti umani e la possibilità di indurre autoimmunità, esacerbare condizioni già malsane
o altrimenti determinare conseguenze impreviste, sarebbe solo prudente per fare ricerche più approfondite sulla capacità
dell'induzione autoimmune degli antigeni SARS-CoV-2. La promozione e l'attuazione di un programma così aggressivo di
"passaporto immunitario" in tutto il mondo, in assenza di studi approfonditi e meticolosi sulla sicurezza, può comportare un costo
enorme per l'umanità sotto forma di un'altra epidemia, questa volta una marea crescente di malattie autoimmuni e gli anni di
sofferenza che li accompagnano.”

2. L'autoimmunità associata al vaccino è un fenomeno ben noto attribuito alla reattività crociata tra
antigeni o all'effetto dell'adiuvante [3]. Quando si arriva al vaccino contro il COVID-19, la questione
è ulteriormente complicata dalla formulazione dell'acido nucleico e dal processo di sviluppo
accelerato imposto dalla situazione di emergenza pandemica [4]. Attualmente, i vaccini mRNA
formulati con nanoparticelle lipidiche che codificano per la proteina spike a lunghezza intera SARS-
CoV-2 hanno mostrato il più alto livello di evidenza in base al profilo di efficacia e sicurezza negli
studi clinici, essendo quindi autorizzati e raccomandati per l'uso negli Stati Uniti ed Europa. Sebbene
i risultati degli studi di fase I e II/III non abbiano sollevato seri problemi di sicurezza [5], il tempo di
osservazione è stato estremamente breve e la popolazione target non è stata definita. Gli eventi
avversi locali e sistemici riportati sembravano essere dose-dipendenti e più comuni nei partecipanti
di età inferiore ai 55 anni. Questi risultati presumibilmente dipendono dalla maggiore reattogenicità
che si verifica nei giovani che può conferire una maggiore protezione nei confronti degli antigeni
virali ma predisporre anche a un carico maggiore di effetti collaterali immunologici.
Non è stata studiata la reattogenicità del vaccino mRNA COVID-19 in individui affetti da malattie
immuno-mediate e che hanno quindi una disregolazione preesistente della risposta immunitaria.
Si può ipotizzare che gli agenti immunosoppressori prescritti a questi pazienti mitighino o addirittura
prevengano gli effetti collaterali legati all'immunogenicità del vaccino.
Oltre al meccanismo del mimetismo molecolare, i vaccini mRNA possono dar luogo a una cascata di
eventi immunologici che portano infine all'attivazione aberrante del sistema immunitario innato e
acquisito.
I vaccini a RNA sono stati progettati principalmente per il cancro e le malattie infettive. Questo
approccio terapeutico innovativo si basa sulla sintesi di catene di RNA codificanti per le proteine
antigeniche desiderate e sfrutta l'immunogenicità intrinseca degli acidi nucleici. Per evitare la
degradazione da parte delle RNasi, l'RNA può essere incapsulato in nanoparticelle o liposomi, che
trasportano il carico all'interno delle cellule bersaglio dopo un processo di endocitosi. L'mRNA viene
quindi tradotto in proteine immunogeniche dal macchinario ribosomiale cellulare [6].
Tuttavia, prima della traduzione, l'mRNA può legare i recettori di riconoscimento del pattern (PRR)
negli endosomi o nel citosol. I recettori toll-like (TLR) 3, TLR7 e TLR8 sono in grado di riconoscere
catene di RNA a doppio filamento (ds) o RNA a filamento singolo (ss) negli endosomi, mentre il gene-
I inducibile dall'acido retinoico (RIG-I) e la proteina 5 (MDA5) associata alla differenziazione del
melanoma può rilevare filamenti corti e lunghi di dsRNA nel citosol. Il risultato finale è l'attivazione
di diverse cascate pro-infiammatorie, tra cui l'assemblaggio di piattaforme di inflammasoma, la
risposta dell'interferone di tipo I (IFN) e la traslocazione nucleare del fattore nucleare del fattore di
trascrizione (NF)-kB [7].
È importante sottolineare che l'up-regulation di queste vie immunologiche è ampiamente
considerata alla base di diverse malattie immuno-mediate, specialmente in soggetti
geneticamente predisposti che hanno una ridotta clearance degli acidi nucleici [8]. Ciò potrebbe
valere in particolare nelle giovani donne, a causa della sovraespressione dei geni legati all'X che
presiedono alla risposta antivirale e dell'effetto stimolante svolto dagli estrogeni sul sistema
immunitario. Il cromosoma X ospita diversi geni coinvolti nella risposta immunitaria, inclusi i geni
TLR7 e TLR8, e circa il 10% di microRNA che controllano indirettamente l'attivazione del sistema
immunitario [9].

3. Pertanto, i pazienti giovani e di sesso femminile che sono già affetti o predisposti (es. anomalie
immunologiche e sierologiche in assenza di sintomi clinici, familiarità per malattie immuno-mediate)
a malattie autoimmuni o autoinfiammatorie dovrebbero essere valutati attentamente per i benefici
e i rischi della vaccinazione con mRNA COVID-19. Secondo i dati epidemiologici, questi soggetti
possono sviluppare l'infezione in modo asintomatico o paucisintomatico e vale la pena notare che,
in linea con l'articolo di Vojdani et al. [1], la presenza di cellule autoreattive e autoanticorpi che
reagiscono in modo incrociato contro gli epitopi SARS-CoV-2 può anche diventare naturalmente
protettiva nei confronti dell'infezione. Fino a prova contraria, la somministrazione di un vaccino
con acido nucleico può invece mettere questi individui a rischio di effetti collaterali immunologici
indesiderati sia sensibilizzando iPRR sia generandocloni cellulari e anticorpi cross-reattivi.Inoltre,
il vaccino mRNA COVID-19 potrebbe stimolare in modo diverso le cellule dendritiche (DC) mieloidi
o plasmacitoidi, generando uno squilibrio nelle vie delle citochine a valle che svolgono un ruolo
cruciale nell'autoimmunità e nell'autoinfiammazione [3].
Le modifiche nella composizione di nucleosidi e nanoparticelle attraverso un'adeguata produzione
possono aiutare a prevenire alcuni di questi inconvenienti. Ad esempio, è stato dimostrato che la
sostituzione dell'uridina con la pseudouridina riduce l'immunogenicità e la produzione di IFN di tipo
I (interferone, famiglia di proteine prodotte dal sistema immunitario con proprietà antivirali e
antioncogene, n.d.r.), migliorando la sintesi delle proteine antigeniche virali [10]. Una forte risposta
IFN di tipo I può, infatti, influenzare negativamente l'efficacia del vaccino sopprimendo il processo
di traduzione dell'mRNA [10]. Tuttavia, gli IFN di tipo I svolgono un ruolo benefico nel rafforzare la
risposta antivirale, poiché favoriscono la maturazione delle DC, la citotossicità mediata dai linfociti
T CD8+ e la secrezione di diverse citochine, come l'interleuchina (IL)-12 e IL-23 [11 ]. In particolare,
i polimorfismi nei geni che codificano per queste citochine oi loro recettori sono stati associati alla
suscettibilità alle malattie autoimmuni [12]. Inoltre, una produzione eccessiva di IFN di tipo I può
portare alla rottura della tolleranza immunologica e, quindi, all'autoimmunità [10].
I componenti lipidici possono anche determinare il tipo e l'intensità della risposta immunitaria,
aumentando la produzione di IFN-γ, IL-2 e fattore di necrosi tumorale (TNF)-α con la successiva
attivazione dei linfociti T CD4+ e CD8+. Sebbene questo non sia il caso dei vaccini mRNA COVID-19
autorizzati, future formulazioni contenenti adiuvanti come gli agonisti del TLR [13] possono
esacerbare disordini autoimmuni o autoinfiammatori preesistenti e dovrebbero quindi essere
scoraggiati in questa coorte di pazienti.
Dato l'attuale stato dell'arte, la mia opinione è che gli individui con una risposta immunitaria
disfunzionale dovrebbero ricevere il vaccino mRNA COVID-19 solo se i benefici di questo
approccio superano chiaramente i rischi e dopo un'attenta valutazione caso per caso.
Finanziamento
Nessuno.
Dichiarazione di interesse concorrente
L’autore non ha alcun interesse concorrente da dichiarare