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Terapia Reemplazo Hormonal y Riesgo Cardiovascular

Terapia Reemplazo Hormonal y Riesgo Cardiovascular

Terapia Reemplazo Hormonal y Riesgo Cardiovascular

  1. 1. Terapia Reemplazo Hormonal y Riesgo Cardiovascular Revisión de la literatura DR. LUIS QUIÑIÑIR SALVATICI RESIDENTE MEDICINA INTERNA UFRO ROTACIÓN ENDOCRINOLOGÍA, SEPTIEMBRE 2013
  2. 2. Hoja de Ruta Menopausia Introducción al tema Efectos CV de estrógenos TRH en prevención primaria ◦ WHI ◦ Ventana de oportunidad TRH en prevención secundaria Conclusiones y Recomendaciones
  3. 3. Introducción Climaterio ◦ Período de tiempo durante el cual la mujer pasa de la vida reproductiva a la no-reproductiva Disminución progresiva del número de folículos Menopausia ◦ Ultima menstruación Asociado a ◦ Síntomas Vasomotores ◦ Síntomas Urogenitales ◦ Disminución de masa ósea ◦ ¿Riesgo cardiovascular? Incidencia de IAM Lerner DJ, Kannel WB. Am Heart J 1986; 111:383.
  4. 4. Introducción/TRH Beneficio de TRH es aún incierto Basado datos observacionales, se pensaba que TRH era cardioprotectora por lo que se prescribía de rutina para disminuir el riesgo CV Luego aparecen los ensayos clínicos ◦ WHI ◦ HERS I ◦ HERS II No confirmaron este efecto protector
  5. 5. Potenciales efectos benéficos de los estrógenos Mejoran perfil lipídico ◦ Disminuyen colesterol LDL ◦ Aumentan colesterol HDL ◦ Progestágenos efecto antagonista Mejora función endotelial ◦ Vasodilatación flujo-dependiente
  6. 6. Función endotelial no mejora en pacientes con enfermedad coronaria establecida Yeboah J, Reboussin DM, Waters D, et al. Effects of estrogen replacement with and without medroxyprogesterone acetate on brachial flow-mediated vasodilator responses in postmenopausal women with coronary artery disease. Am Heart J 2007; 153:439
  7. 7. Potenciales efectos adversos Aumento Triglicéridos Efectos protrombóticos ◦ Reducción de fibrinógeno, factor VII antitrombina III (oral) Aumento síntesis hepática de marcadores inflamatorios vasculares . Sumino H, Ichikawa S, Kasama S, et al. Different effects of oral conjugated estrogen and transdermal estradiol on arterial stiffness and vascular inflammatory markers in postmenopausal women. Atherosclerosis 2006; 189:436
  8. 8. Terapia reemplazo hormonal para prevención CV Prevención primaria Prevención secundaria
  9. 9. Prevención Primaria Para fines de los 80`s… Cambio desde usar TRH por periodos cortos.. A Utilizar TRH por periodos prolongados (> 5 años) ◦ Estudios observacionales demostraban protección cardiovascular del TRH ◦ Estudios angiográficos y autopsias sugerían efectos antiaterogénicos de los estreógenos
  10. 10. Bush TL, Barrett-Connor E, Cowan LD, et al. Cardiovascular mortality and noncontraceptive use of estrogen in women: results from the Lipid Research Clinics Program Follow-up Study. Circulation 1987; 75:1102
  11. 11. º Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone use and secondary prevention of coronary events in the nurses' health study. a prospective, observational study. Ann Intern Med 2001; 135:1.
  12. 12. Parecía haber efecto protector… HASTA QUE APARECIERON LOS GRANDES ENSAYOS CLÍNICOS
  13. 13. WHI Ensayo clínico randomizado 16608 mujeres de 50 a 79 años Intervención ◦ Estrógenos conugados 0,625 mg/día + Medroxyprogesterona 2,5 mg/día ◦ Vs Placebo Desenlace primario ◦ Enfermedad coronaria (IAM no fatal o muerte CV) ◦ Cáncer de mama como principal desenlace adverso Se suspendió el 31 mayo 2002 luego de 5,2 años de seguimiento promedio.
  14. 14. Desenlace primario
  15. 15. WHI Ensayo Clínico Randomizado 10739 mujeres de 50 a 79 años histerectomizadas Intervención ◦ Estrogenos conjugados equino 0,625 mg/día vs placebo Desenlace primario ◦ Enfermedad coronaria (IAM no fatal o muerte CV) ◦ Cáncer de mama como principal desenlace adverso Se suspendió 1 año antes del termino (seguimiento promedio 6,8 años) Mayor incidencia de Stroke y sin beneficio clínico
  16. 16. Desenlace primario
  17. 17. Inflammatory, lipid, thrombotic, and genetic markers of coronary heart disease risk in the women's health initiative trials of hormone therapy
  18. 18. Predictores de Riesgo Estudio Caso-Control Concluyó ◦ Niveles basales de marcadores inflamatorios y trombóticos fueron asociados a mayor eventos CV (Factor VII, dimero-D, IL-6, LDL, HDL, TG) ◦ Sólo niveles LDL modificaron el efecto del tratamiento ◦ Mujeres con mayor LDL basal tuvieron mayor riesgo de desarrollar eventos CV con la ◦ TRH afecta multiples marcadores, pero los cambios no se asociaron a diferentes tasas de eventos CV Inflammatory, lipid, thrombotic, and genetic markers of coronary heart disease risk in the women's health initiative trials of hormone therapy
  19. 19. WISDOM 5692 mujeres Se discontinuó por la publicación de los resultados del WHI Muy pocos eventos como para sacar conclusiones Vickers MR, MacLennan AH, Lawton B, et al. Main morbidities recorded in the women's international study of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women. BMJ 2007; 335:239
  20. 20. ¿Ventana de oportunidad?
  21. 21. Ventana de oportunidad Población del WHI más añosa (promedio 63 años) que otros estudios observacionales A mayor edad… ◦ Más aterosclerosis subclínica ◦ Lesiones complejas más susceptibles al estado pro inflamatorio de los estrógenos En contraste pacientes más jóvenes ◦ Endotelio más sano
  22. 22. Sub análisis del WHI… La edad si importa!
  23. 23. Riesgo CV según inicio desde menopausia Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007; 297:1465
  24. 24. Sub análisis del WHI… (estrógenos) La edad si importa! Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women's Health Initiative. Arch Intern Med 2006; 166:357
  25. 25. Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women's Health Initiative. Arch Intern Med 2006; 166:357
  26. 26. Estrógeno y Progestágeno Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007; 297:1465
  27. 27. Estrógeno y Progestágeno Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007; 297:1465
  28. 28. Sub-análisis “Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS)” Ensayo Clínico Randomizado No-ciego ◦ Estradiol + Norethisterona ◦ Estradiol en histerectomizadas ◦ Vs Placebo 1006 Mujeres entre 45 y 58 años ◦ Postmenopáusicas (3 a 24 meses) o síntomas peri menopáusicas (con FSH en rango) ◦ Histerectomizadas si tenían 45 a 52 años (con FSH en rango) Estudio estaba planeado para 20 años ◦ Se suspendió a los 10 años por resultados preliminares
  29. 29. OJO paciente del grupo control son de mayor edad
  30. 30. Poca adherencia a tratamiento Pacientes del grupo control que comenzaron TRH
  31. 31. Resultados sugieren un efecto Protector!
  32. 32. Metanálisis Objetivo determinar eventos coronarios en pacientes con TRH según la edad. Se definió mujer joven ◦ Inicio TRH hasta 10 años desde menopausia ◦ Si no estaba esa información, mujeres < 60 años Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Salpeter EE. Brief report: Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2006; 21:363.
  33. 33. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Salpeter EE. Brief report: Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2006; 21:363.
  34. 34. ¿Y desde el punto de vista angiográfico? Pacientes del WHI (rama estrógeno vs placebo) Se realizó Tomografía computada a 1064 mujeres de 50 a 59 años 8,7 años desde randomización Se comparó el score de calcio coronario en ambos grupos Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med 2007; 356:2591
  35. 35. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med 2007; 356:2591 Aparente efecto protector!
  36. 36. Para el futuro… Estudio KEEPS ◦ Kronos Early Estrogen Prevention Study Ensayo clínico randomizado doble ciego ◦ 50 ug Estradiol transdérmico + progestágenos cíclicos ◦ 727 Mujeres Jovenes 42 a 59 años (promedio 52) ◦ Hasta 3 años después menopausia Aún no publicado Resultados preliminares no demuestran diferencias entre ambos grupos
  37. 37. Beneficios CV Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP. Postmenopausal Hormone Therapy: An Endocrine Society Scientific Statement. J Clin Endocrinol Metab 2010
  38. 38. ¿Qué recomiendan las guías clínicas? AHA 2011 Prevención primaria Effectiveness-Based Guidelines for the Prevention of Cardiovascular Disease in Women. 2011 Update: A Guideline From the American Heart Association Circulation. 2011;123:1243-1262
  39. 39. ¿Qué recomiendan las guías clínicas? No hacen referencia en cuanto a la TRH
  40. 40. ¿Qué recomiendan las guías clínicas?
  41. 41. PREVENCIÓN SECUNDARIA
  42. 42. HERS “Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study” Ensayo Clínico Randomizado doble ciego Objetivo: ◦ Determinar si TRH con estrógenos y protegestágeno altera eventos CV en pacientes con enfermedad coronaria establecida* Pacientes: ◦ 2763 Mujeres con enfermedad coronaria ◦ Menos de 80 años, postmenopausicas con Utero intacto Intervención: ◦ Estrogenos equinos conjugados 0,625 mg + Medroxiprogesterona 2,5 mg Desenlace Primario: ◦ IAM o Muerte CV Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280:605
  43. 43. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280:605
  44. 44. Desenlace primario Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280:605 EFECTO NEUTRO
  45. 45. Desenlace primario Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280:605
  46. 46. e Secundari o Efecto beneficioso en perfil lipídico! Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280:605
  47. 47. Eventos CV según años desde Randomización Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280:605 Efecto proinflamatorio inmediato Efecto sobre perfil lipídico (tardío)
  48. 48. Y la historia continua… Se continuó el seguimiento del HERS por 2,7 años más Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288:49
  49. 49. Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288:49
  50. 50. Desenlace primario EFECTO NEUTRO Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288:49
  51. 51. EFECTO NEUTRO Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288:49
  52. 52. ¿Y desde el punto de vista angiográfico? WELL-HART Trial 226 Mujeres post-menopausia con enfermedad coronaria establecida Se Randomizó estradiol 1mg /día (+ Medroxiprogesterona 5 mg/día) vs placebo Se evaluó progresión de lesiones ateroscleróticas. Seguimiento promedio 3,3 años Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, et al. Hormone therapy and the progression of coronary-artery atherosclerosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2003; 349:535
  53. 53. EFECTO NEUTRO Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, et al. Hormone therapy and the progression of coronary-artery atherosclerosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2003; 349:535
  54. 54. Más datos en prevención secundaria… En un sub-análisis de las pacientes del WHI con enfermedad coronaria ◦ Para eventos CV HR 1.44, 95% CI 0.77-2.70 ◦ Efecto Neutro ◦ Grupo de pacientes pequeño
  55. 55. Guias Clínicas
  56. 56. Estrógenos transdérmicos Son más favorables que estrógenos orales en cuanto a los marcadores inflamatorios Probablemente menos trombogénicos Ensayo Clínico Papworth ◦ 255 Mujeres con enfermedad coronaria ◦ Randomizadas a TRH preparaciones transdérmicas vs placebo ◦ 31 meses seguimiento ◦ Aumento NO significativo de eventos CV en pacientes con TRH Clarke SC, Kelleher J, Lloyd-Jones H, et al. A study of hormone replacement therapy in postmenopausal women with ischaemic heart disease: the Papworth HRT atherosclerosis study. BJOG 2002; 109:1056
  57. 57. Desenlace Primario EFECTO NEUTRO Clarke SC, Kelleher J, Lloyd-Jones H, et al. A study of hormone replacement therapy in postmenopausal women with ischaemic heart disease: the Papworth HRT atherosclerosis study. BJOG 2002; 109:1056
  58. 58. Conclusiones Si bien WHI demostró mayor tasa eventos CV… ◦ Riesgo parece reducirse a mujeres añosas ◦ Considerar otros factores de riesgo al momento iniciar terapia ◦ LDL como factor importante En mujeres jóvenes ◦ Parece haber efecto protector, se necesita más evidencia ◦ Por ahora riesgo CV no entra en la ecuación riesgo/beneficio SIEMPRE TERAPIA DEBE SER INDIVIDUALIZADA
  59. 59. Considerar otras opciones MESILATO DE PAROXETINA
  60. 60. Terapia Reemplazo Hormonal y Riesgo Cardiovascular Revisión de la literatura MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN

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