CADENA RESPIRATORIA, FOSFORILACIÓN OXIDATIVA E INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO I ...
Antineoplásicos 1
1. ANTINEOPLASICOS
Conjunto de enfermedades con eitologia (en la
mayoria de las enfermedads cancerosas no se
conoce la causa), historia natural , pronostico y tto
especificos q presentan como caracteristica
comun:
Crecimiento celular indiscriminado autonomo de
los mecanismos de control celular de los
mecanismos de control celular del organismo
(apoptosis) y con capacidad de metastasis (a
traves d sangre o linfa)
Neoplasia: no necesariamente es cancer
Neoplasia maligna : si es cancer
Cancer (masa creciente d cel anormales)
Derivan de una unica celula normal como resultado
de una expansion clonal.
Las mutaciones genéticas contribuyen en un 50%
a los canceres humanos. Etiología genética,
también por agentes externos.
¿xq conocer su tto?
Incremento d la incidencia en los últimos 50 a
Habito d fumar, modifikcion d conducta aliment
TABACO: enfermedades cancerosas y no
cancerosas. El que fuma tiene 20 veces mas
riesgo de cancer de pulmon.
No todos los canceres d pulmon se relacionan con
el tabaco, el adenoma de pulmon NO.
Causa de mayor mortalidad, junto con enf
cardiovasculares, degenerativas y accdientes. El
cáncer es multifactorial .
Características del cáncer
1. crecimiento celular anómalo y
descontrolado
2. escapa de los mecanismos de control del
ciclo celular
3. tendencia invasiva local o a distancia
(metastasis)
4. inmortalidad (perdida de apoptosis)
Armamentos de lucha contra el cancer
1. cirugía: no todos los estadios, depende de la
localizacion. Se la emplea en el cancer precoz
o “early cancer”. Ventaja: se da en todos los
tipos de canceres. No hay cels resistentes a la
cirugia, pero x + q sea incipiente si se
encuentra en un organo vital no se pued hacer
cirugia.
En el cancer de ovario cirugia
citorreductora: se reseca lo maximo para
reducir el numero de celulas neoplasicas para
luego aplicar quimio
Cels neoplasiks > kimioterapia > toxicidad
2. radioterapia..- en cancer localizado
3. quimioterapia
4. inmunoterapia.- reduc el número d cel
neoplasicas. Existen canceres q regresionan
espontaneamente x un aumento d la kpacidad
inmunologica dl paciente.
Se pueden combinar los metodos:
cirugia + quimio + radio
5. Geneterapia
QUIMIOT ANTINEOPLASICA
Son los fármacos más tóxicos. Pero se usan por la
relación riesgo beneficio.
Principios del tto citotoxico antineoplasico:
1. los fármacos eliminan una fracción constante y
no un numero cte de celulas – cinetica de
1ºgrado
2. las cels poseen periodos d invulnerabilidad a
los fármacos citotóxicos x estar en un estado d
reposo. Los citotóxicos enlentecen la
progresión de las céls en el ciclo celular y
activan la apoptosis. La citotoxicidad es
proporcional a la exposición total al fármaco. El
20% de las cels se encuentran en estado de
reposo. Esta fase puede durar horas.
Antes se prefería usar 20 g en 20 dias, ahora
se prefiere 4 g en 5 días. Lo q provocara una
menor depresión inmune y mayor eliminación
de células neoplásicas.
Fármacos antineoplasicas y ciclo celular
1 AEMH - SMP
2. 1. fase g1.- intervalo entre termino de mitosis
e inicio de sintesis d dna, (celulas en
periodo de latencia: g0)
2. fase s: sintesis d dna. Dura 6-8 horas
3. fase g2.- se sintetiza RNA y proteinas (no
DNA). Dura 2 horas
4. fase M: mitosis. Se separan los
cromosomas entre 2 celulas hijas,las cel
en rposo quedan en fase g1 (aunq tb en
gase g2). tiempo d generación – en
intestino y medula < 24 hras.
Ax NO ESPECIFiCA D FASE:
Ag. Alquilantes, nitroureas, a-bioticos,
procarbazina,cis platino, descarbazina.
Ax EN FASE S
Arabinosido de citocina, hidroxiurea
Ax AUTOLIMITANTE EN FASE S
6-mercaptourina, metotrexate
Ax ESPECIFICA DE FASE M
Vincristina, vinblastina, paclitaxel
CLASFICIACION 1
Agentes alquilantes:
- Mercloretamina,
- thiotepa,
- ciclofosfamida (+
usado en canceres),
- melfalan,
- busulfan,
- cisplatino (mejor qel
pronostico dl cáncer d
ovario),
- bcnu; carmustina,
- ccnu: lomustina,
- estreptozotocina.
Electrofilicos: muy activos. Reacciona con
numerosos radicales del organismo.
Mecanismo: alteración d los mecanismos d
desarrollo celular, actividad mitotica, difrenciacioin
y fx celular.
Son no fase dependiemtes: ax inespecifica. Actuan
en cualquier fase d la celula. UNICOS Q ACTUAN
ENF DE REPOSO. Son RADIOMIMETICOS.
CLASFICIACION 2
Antimetabolitos:
Anal. Ac. Fólico
Metotrexate (+ usado)
Aminopterina
Anal. Pirimidinas
5-floururacilo (5-fu)
> activ contra
neoplas malig
Anal. Purinas
6-mercaptopurina (purinetol)
Azathioprina (imurán)
inmunsp
Antag. Glutamina
Azazerina
Isotopos radioactivos: i131: tiroides; p32, au198 y
samario: diversos canceres, prostata huesos.
CLASFICIACION 3
Hormonas y Antihormonas: favorecen o inhiben su
desarrollo. Tiroidea; progestágenos tamoxifeno,
aromatasa
Estrógenos; antiestrógenos
Andrógenos; antiandrógenos: flutamida,
leuprolida, ciproterona
Aminoglutetimida; inhibe p450scc, p45011b,
Antibióticos: no se usan en el tto de infecciones x
ser muy tóxicos. Dactinomicina, Bleomicina,
Daunorrubicina, Doxorrubicina, Idarrubicina,
Plicamicina, Mitomicina c, Actinomicina d
CLASIFICACION 4
Micelaneos: Vinblastina y Vincristina: alcaloides de
plantas, derivados de la vinca Hidroxiurea: tto del
cáncer d hueso. Vinorelbina, uretano,
ortoparaprine (ddd), hidroxiurea, enzimas
(asparginasa)
Nuevas terapias: inhibidores de la tirosincinasa
(imatinib, genfitinib)
Anticuerpos monoclonales; transtuzumab,
cetiximab, rituximab, gemtuzumab ozogamicina
MECANISMOS DE ACCION
Inhib d moléculas complejas (ADN, ARN)
Antimetabolitos, Inhibidores de tirosincinasa
Creación de reacciones de alquilación
Agentes alquilantes, derivados del platino,
Mitomicina C
Interacción en el ADN y unión a las
topoisomerasas
Antraciclina, epipodofilotoxinas, Camptotecinas
Alteración del funcionamiento del huso mitótico
Alcaloides de la vinca, taxanos
Inhibición de la función de proteínas y enzimas
L-asparginasa
Creación de radicales libres: Bleomicina
Antagonismo de receptores: Hormonas,
anticuerpos monoclonales
Otros: Interferones, interleucinas
2 AEMH - SMP
3. AGENTES ALQUILANTES:
Accion inespecifica. No ciclo dependientes.
Efecto leucemogeno a largo plazo.
dañan directamente el DNA (radiomimeticos)
amplio espectro antitumoral e inmunosupre..
activos en fases de actividad y reposo
producen mielosupresión dosis dependiente
genotóxicos. Alto riesgo de leucemogénesis
Toxicidad;
difieren x su patrón d actividad antineoplásica
mayores efectos sobre médula, 2º mucosa
intestinal
mielosupresión aguda con pocos leucocitos
bcnu: mielosupresión tardía y duradera (plaquetas)
ciclofosfamida afecta menos las plaquetas
suprimen inmunidad celular y humoral
frecuente toxicidad en células de la mucosa
melfalan y thiotepa menor daño sobre mucosas
todos han causado fibrosis pulmonar
isofosfamida: dosis altas: neurotoxicosis central:
convulsiones, coma, a veces muerte. Todos
leucemógenos
CLASIFICACION DE LA HORMONOTERAPIA
1. ablativo ; quirurgica
2. inhibitoria : inhibidores d la liberacion d GnRH:
en cáncer d prostata y ovario. Inhibidores d la
aromatasa;
I: Formestano, exemestano.
II: Aminoglutetimida, anastrozol, letrozol
3. competitiva : antistrogenos, antiandrogenos
4. aditiva .- estrogenos en cancer de prostata, con
estos se bloquean los receptores de
androgenos. Y en cancer de mama se
administran androgenos.
Efecto MEDULAR: MAS IMPORTANTE
FÁRMACO DMT
mg/m2
Principal toxicidad
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Tiotepa
Melfalán
Busulfán
Carmustina
Cisplatino
Carboplatino
7,000
16,000
1,000
180
640
1,050
200
2,000
Corazón
Riñones, SNC
AGI, SNC
AGI
AGI, hígado
Pulmones, hígado
Neuropatía periférica,
riñons
Riñones, hígado, NP
PRINCIPIOS DE LA QUIMIOTER ANTINEOPLAS
COMBINADA
Los fármacos indicados deben tener actividad
antineoplásica individualmente, diferentes
mecanismos de acción y toxicidad no solapada
se debe emplear dosis óptimas y regímenes
protocolizados usar intervalos lo mas cortos
posibles, entre las dosis
VENTAJAS DEL TTO COMBINADO
Sinergismo de efecto antineoplasico: aumenta la
eficacia, aumenta la muerte celr rapida
Disminuye la toxicidad: xq se usan dosis mas bajas
y como son farmacos diferentes con mecanismos
diferentes, los efectos toxicos tb son diferentes y
no se suman
Elimina celulas heterogeneas
Reduce la posibilidad de resistencia.- la resistenica
determina la incurabilidad del cancer
CALSIFICACION DE LA TOXICIDAD POR
QUIMIOTERAPICOS
1. inmediata (horas a dias) emesis: mas común,
se hospitaliza al paciente para evitar la
DESHIDRATACION.
Reacciones anafialacticas: obliga a cambiar el
fármaco; Insuf renal
2. precoz (dias a semanas)
Leucopenia
Alopecia: caida del cabello temporal
mucositis: inflamacion de las mucosas
3. ratardada (semanas meses) neuropatica
periferica, miocardiopatia, ototoxicidad
4. tardia (meses a años) esterilidad
carcinogenesis
CAPACIDAD EMETOGENA DE LOS
CITOSTATICOS
CISPLATINO +++++
DACARBACINA ++++
ACTINOMICINA D +++
ESTREPTOZOTOCINA +++
MOST. NITROGENADA+++
CARBOPLATINO +++
5-FLUORACILO +
METOTREXAT +
ALCALOIDES DE LA
VINCA +
PACLITAXEL +
DOCETAXE +
3 AEMH - SMP
4. LOMUSTINA +++
DOXORUBICINA ++
CICLOFOSFAMIDA ++
IFOSFAMIDA ++
TOPOTECAN +
RALTRITEXED +
GEMCITABINA +
BLEOMICINA +
MITOXANTRONA +
COMPLICACIONES TARDIAS
Disfunción gonadal: testicular y ovárica más
frecuente con alquilantes y radioterapia
es dosis dependiente (oligospermia, azoospermia,
amenorrea, atrofia vaginal
hipoplasia endometrial)
carcinogénesis: por interacción con ADN
leucemias, mielodisplasia cánceres secundarios
Carcinogenesis: es frecuente que los pacientes
desarrollen otros tipos de canceres despues de la
terapia.
RESISTENCIA A LA QUIMIO
Determina la incurabilidad del cáncer
Puede ser de novo o adquirida
Mecanismos; Transporte anormal: melfalan,
cisplatino
Disminución de la retención celular (expulsión del
fármaco)
Aumento de la inactivación celular (unión/
metabolismo)
Alteración de la proteina blanco (diana)
Aumento de la reparación del daño del dna
Procesamiento alterado
FARMACOS ACTIVOS SOBRE
TOPOISOMERASA
Topoisomerasa i y ii: enzimas nucleares que
permiten el desenrollamiento del adn, necesarias
para la replicación del adn y la transcripción del arn
(i). La topoisomerasa ii es necesaria para
completar la mitosis.
Etopóxido
Tenopóxido, derivados de la podofilotoxina
FARMACOS QUE SE UNEN A LA TUBULINA
Alcaloides de la vinca: vinblastina, vincrsitina,
paclitaxel (de una planta), colchicina (tto de la gota
y estudios geneticos)
Impiden el acoplamiento de los microtubulos
dormacion de filamentos.
Efectos adversos: Neuropatías periféricas
(sensoriales y motoras ), alteración de la función
hepática, alopecia
Vincristina: la mas neurotoxica a nivel de los
nervios perifericos; y la vinblastina mielotoxica a
nivel del sistema hematopoyetico.
4 AEMH - SMP