Enfermedad De Alzheimer.pptx

Enfermedad De Alzheimer
Luis Fernando Collazos Marín
Residente Tercer Año Psiquiatría
Univalle

Demencia
3000 AC. Príncipe Ptah-Hotep. Deterioro senil.
1500 AC. Papiro de Eber. Decadencia senil.
Aulus Celsus. 30 AC. Tratado de medicina: Demencia: “estar fuera de la
propia mente”.
Grecia y Roma: Galeno, Areteo de Cappadocia. Hipocrates y Claudius
Galeno.
Edad media. Teoría de humores y temperamentos. Proceso “natural”
inevitable.
Siglo XVIII. Philippe Pinel. ‘‘démence senile’’
Vatanabe IP, Manzine PR, Cominetti MR. Historic concepts of dementia and Alzheimer's disease: From ancient times to the present. Rev Neurol (Paris). 2020;176(3):140‐147.
Aulus Cornelius Celsus
(25 a.C. - 50 d.C.)

1901. Alois Alzheimer. Caso Auguste Deter.
1910. Emil Kraepelin. Handbook of Psychiatry 8th Ed.
1940. German Berrios. Paradigma cognitivo. No alt conductuales //// Neurosifilis,
ateroesclerosis.
1968. DSM II.
1970. Tomlinson, Blessed y Roth. Integraron concepto de demencia senil y Enf
Alzheimer.
1980. DFT, Enf de Pick. Demencia mixta.
Mesulman. Deterioro cognitivo y/o conductual crónico y generalmente
progresivo, que causa restricciones graduales en las actividades de la vida diaria
y no puede explicarse en movilidad o sensorio.
2013. DSM 5. Tx neurocognitivo mayor.
Auguste Deter. 1850-1906
Vatanabe IP, Manzine PR, Cominetti MR. Historic concepts of dementia and Alzheimer's disease: From ancient times to the present. Rev Neurol (Paris). 2020;176(3):140‐147.

Enf degenerativa cerebral. Demencia +++.
• Sx variados evolucionan con paso de años. Estadios.
Dx: Historia medica, familiar, psiquiátrica, cambios cognitivos y comportamiento. Preguntar a
familiar. Examen físico, neuro y test cognitivos. Laboratorios, neuroimagen. ↑βA.
Acumulación
• Fragmento de prot β -amiloide (placas βA) fuera neuronas por apoptosis: alt sinapsis
neurona-neurona.
• Forma anormal prot tau (Ovillo neurofibrilar tau) dentro neuronas, que bloquea transp
nutrientes.
• Inflamación crónica y atrofia.
Alzheimer’s Association. 2018 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimers Dement 2018;14(3):367-429.

Demencia EA
1984. NINCDS / ADRDA: 1ros criterios Dx para EA.
2007. Dubois. Afectación gradual y progresiva memoria episódica, aislada o asociada con otras
alt cognitivas (pruebas neuropsicológicos). + biomarcadores (RMN, LCR, funcional).
2011. NIA-AA. Evolución como continuo, biomarcadores y criterios patológicos junto con
observaciones clínicas.
◦ Fase preclínica asintomática (investigación).
◦ Fase de Prodrómica o predemencia sintomática de transición.
◦ Deterioro cogntivio leve (DCL) /// Posible /// Probable EA.
2013. DSM-5.Cambio término demencia por Tx neurocognitivo, categorías leves y mayor.
2016. International Working Group. EA Preclínica
2018. NIA-AA. 3 biomarcadores Sistema AT(N). Sd clínico de Alzheimer.
Cinta Valls-Pedret, José Luis Molinuevo, Lorena Rami. Diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer: fase prodrómica y preclínica. Rev Neurol 2010; 51 (8): 471-480
Nilton Custodio. EDITORIAL. Los nuevos criterios para el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer no dependen de los síntomas clínicos. Rev Neuropsiquiatr; 81 (2):55-57.

Clasificación
• Criterios para demencia todas causas
• Posible demencia AD
• Posible demencia AD con evidencia del proceso fisiopatológico AD
• Probable demencia por EA
• Probable Demencia de EA con deterioro documentado
• Probable demencia de AD en un portador de una mutación genética causante de AD
• Probable demencia de AD con evidencia del proceso fisiopatológico de AD
• Demencia AD probada fisiopatológicamente

National Institute on Aging -
Alzheimer's Association
(A). Placas Aβ:
• PET con ligando de amiloide
• ↓Aβ42, Aβ42/Aβ40 ratio en LCR.
(T). Tau fibrilar:
• ↑ Tau fosforilado (P-tau) LCR
• Tau cortical en PET con ligando.
(N). Neurodegeneración o injuria neuronal:
• T-tau en LCR
• Hipometabolismo en PET-FDG
• Atrofia en RMN.

Glosario
EA: placas Aβ y depósito de patólogico de tau,
definido in vivo por biomarcadores anormales.
Cambio patológico de EA: estadio temprano del
continunum, definido in vivo por Aβ anormal con
tau normal.
Continuum de EA: individuos con biomarcadores
de EA o con cambios patológicos de Alzheimer.
Sd clínico de Alzheimer: terminología
recomendada para síndrome amnésicos de
dominio múltiple (o único) clínicamente
comprobados o una variante sindrómica clásica
(es decir, lo que históricamente se ha
denominado "EA posible o probable"). Se aplica
tanto a personas con deficiencias leves como en
demencia. El término "EA" está reservado para
situaciones donde hay evidencia.

Estadificación sindrómica del continuo
cognitivo
Sin deterioro cognitivo:
•Clínico, test cognitivo.
•Rendimiento puede ser anormal para las normas de la población pero está en el rango esperado para el invidividuo.
•Pueden reportar deterioro cognitivo subjetivo o puede haber declive demostrable sutil.
Deterioro cognitivo leve:
•Rendimiento cognitivo < al esperado clínica/ o en tests.
•Evidencia de < rendimiento cognitivo desde inicio.
•Reporte subjetivo del individuo o un observador (pruebas o experto).
•Sx neurocomportamentales, no amnesicos.
•Realiza actividades de la vida diaria de forma indep pero puede haber impacto funcional leve.
Demencia:
•Deterioro progresivo sustancial que afecta varios dominios y/o Sx neurocomportamentales.
•Deterioro altera funcionalidad.
•Se puede dividir en leve, moderado, severo.

Estadificación clínica numérica
Estadio 1:
•Dentro rango esperado en tests cognitivos. Sin reporte de deterioro en cognición o Sx comportamentales.
Estadio 2:
•Dentro del rango esperado en tests cognitivos. Deterioro de nivel cognitivo previo en cualquier dominio. Puede haber
Sx comportamentales leves. Sin deterioro funcional.
Estadio 3:
•Tests cognitivos en rango normal. Es independiente para ABC, pero el deterioro cognitivo puede producir un leve
impacto funcional en actividades complejas.
Estadio 4:
•Demencia leve. Deterioro cognitivo sustancial progresivo que afecta varios dominios o tiene alt comportamentales. Alt
funcional evidente, ppal/ actividades instrumentales.
Estadio 5:
•Demencia moderada. Deterioro cognitivo progresivo o alt comportamentales. Impacto en funcionalidad de actividades
básicas. No es independiente.
Estadio 6:
•Demencia severa. Deterioro cognitivo progresivo o alt comportamentales. Entrevista clínica puede no ser posible.
Dependencia total para todas las actividades.

Long JM, Holtzman DM. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell. 2019;179(2):312‐339.

Fisiopatología:
Mecanismos Moleculares

Hipotesis Colinérgica
1970.
Neuromodulación
aprendizaje, memoria y
cognición.
Acetiltransferasa de
colina (AchT) ↓Ach
hipocampo y regiones
corticales (EA) 
Disfunción cognitiva.
AcetilcolinEsterasa
(AChE) y
ButirilColinesterasa
(BChE)  Inhibidores
AchE: ↑ Ach
Sharma P, Srivastava P, Seth A, Tripathi PN, Banerjee AG, Shrivastava SK. Comprehensive review of mechanisms of pathogenesis involved in Alzheimer's disease and potential
therapeutic strategies. Prog Neurobiol. 2019;174:53‐89.

Hipotesis Amiloide Beta (Aβ)
βA pequeño fragmento
de Prot Precursora
Amiloide (PPA).
•Fragmento  oligómeros,
fibrillas, placas y láminas β
Agregado Aβ: Alt comunicación
celular y rpta infla.
2 enzimas:
•α-secretasa: Neuroprotector.
Vía no amiloidogenica (APP-α y
C83 α-subunida)
•β-secretasa: Vía
amiloidogenica (APP-β y C99 β-
subunidad)
γ-secretasa
•Activada por β Aβ-42 
deposito extracell placas Aβ.
(PSEN1 y PSEN2: escisión APP a
Aβ).

Sharma P, Srivastava P, Seth A, Tripathi PN, Banerjee AG, Shrivastava SK. Comprehensive review of
mechanisms of pathogenesis involved in Alzheimer's disease and potential therapeutic
strategies. Prog Neurobiol. 2019;174:53‐89.

Hipotesis Tau
Tau: estabilidad microtúbulos. 6 isoformas.
Fx interacciones tau-tau e hiperfosforilación: microglía y astrocitos (TNF-
α e IL) daño cerebral y neuritico.
Act MAPK y CDK-5: fosforilación tau. Pero con ↑ kinasas
↑hiperfosforilación y ↓desfosforilación.
Tau prot: se hiperfosforilan en NFT intracell insolubles y pierden cap
unirse a microtúbulos  se unen entre ellos  neurodegeneración.

• Tau aggregation (blue shading)
• Aβ deposition (red shading)
Long JM, Holtzman DM. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell.
2019;179(2):312‐339.

Hipótesis Excitotóxica
Act NT excitatorios (Glu)
Hiperexcitación
neurodegeneración y
muerte celular.
Activación excesiva
NMDA lib de unión de
Mg++ Ingreso Ca++
intracell:
•Obstaculiza neurotransmisión,
daño cell: neurodegeneración,
lesión neurítica y muerte celular.
↓ Metb glucosa (↓
energía intracell):
disbalance Na+ y Ca++.
> influjo Ca++: radicales
libres y med infla
(Prostaglandinas,
leucotrienos, fosfolipasa
A2)

Hipotesis del Estrés Oxidativo
Radicales libres: cell +
vulnerables.
Déficit de metb energético
mitocondrial, agregación
péptidos Aβ, oxidación ADN,
peroxidación, ↑ elementos traza
y metales (Al, Mg, Cu, Zn, Fe).
Aβ ingresa mitocondria  ↑
prod Radicales libres Estrés
oxidativo.
Fx ambientales: radiación UV,
ozono, contaminantes y
tabaquismo  prod especies
reactivas de oxígeno (ROS) y
especies reactivas de nitrógeno
(RNS).
Consecuencias: ↓ cap
antioxidante endógena,
disfunción mitocondrial, alt
homeostasis Ca++, acumulación
anormal prot, alt funciones
proteasómicas y daño memb.

Hipotesis Apolipoproteina E (ApoE)
Prod por
astrocitos. Transp
colesterol por ®
ApoE. Gen ApoE
cromosoma 19.
Familia genes
LDL. 3 formas de
alelo: ApoE2 (ε2),
ApoE3 (ε3) y
ApoE4 (ε4).
Alelo ε4  FxR
genético EA inicio
tardío.
•↑ agregación Aβ y ↓
eliminación de Aβ.
Tauopatía,
neuroinflamación y
↓ tasa metab
glucosa en regiones
parietal, temporal y
prefrontal.
Alelo ε2  ↓
riesgo EA.

Hipotesis GSK-3
◦ Enzima serina / treonina quinasa, dirigida por
prolina. 2 isoformas: α y β (prot unión a
microtúbulos)
◦ Hiperfosforilación tau asociada con EA.
Formación placas seniles. Agregación y deposito
Aβ.
◦ GSK-3β: biomarcador Dx EA.
◦ Estrés oxidativo y neuroinflamación.
Vías de señalización de CREB
◦ Fx transcripción celular involucrado en
regulación de genes (somatostatina, encefalina,
corticoliberina y homólogo prot circadianas
período 1 / 2)
◦ Hipocampo y corteza cerebral.
◦ Fosforilación CREB regulación y transcripción
de varios genes dependientes de CREB.
◦ Funciones cognitivas y sinápticas.

Genética de la enfermedad de Alzheimer
•Edad de inicio: variable.
•Placas de amiloide beta.
•Amasijos neurofibrilares.
•Angiopatía amiloide.
10% >70 años: Demencia y 1/2 EA.
Tx panétnico y genética/ heterogéneo.
◦ 5% Forma familiar de inicio temprano.
◦ 15-25% Forma familiar de inicio tardío.
◦ 75% Forma esporádica.
10% Forma Familiar Claro patrón de
herencia Autosómica Dominante.
1% con EA presenta Sd de Down.

3 genes y sus mutaciones,
asoc EA inicio temprano:
• Gen de la Proteína
Precursora del Amiloide
β (APP)  10-15%
• Gen de la Presenilina 1
(PSEN 1)  20-70%
• Gen de la Presenilina 2
(PSEN2)  5-15%

Scheltens P, Blennow K, Breteler MM, et al. Alzheimer's disease. Lancet. 2016;388(10043):505‐517. doi:10.1016/S0140-6736(15)01124-1

Los péptidos Aβ42 forman oligómeros que pueden interferir con la función
sináptica y la acción de neurotransmisores
Se desencadena una serie de reacciones químicas perniciosas: respuestas
inflamatorias, activación de microglía, astrocitos y liberación de tóxicos
químicos como citoquinas y radicales libres
Eventos que inician en teoría la formación de ovillos neurofibrilares en el
interior de las neuronas al alterar la función de varias quinasas y fosfatasas
Hiperfosforilación de las proteínas Tau
Transformando los microtúbulos de la neurona en ovillos
Disfunción sináptica generalizada
Disfunción neuronal y muerte
Al final forman placas de amiloide

Selkoe, D. J., & Hardy, J. (2016). The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO
molecular medicine, 8(6), 595–608.

Mutaciones
PSEN 1
Penetrancia
completa:
Enf rápida
progresión.
Edad media
de inicio: 45
años.
Mutaciones
APP
Penetrancia
completa:
Edad 40-60
años.
Mutaciones
PSEN 2 NO
penetrancia
completa:
Enf
progresión
lenta
Edad inicio:
40-75 años.
Enf inicio tardío:
•>60-65 años
•Duración 8-10 años (2-25).
Enf inicio temprano y 2rio
mutaciones en APP:
Alelo ε4 del APOE modificador de
inicio dependiente de dosis, es decir,
edad inicio es inversa/ proporcional
al número de copias del alelo ε4.

EA de inicio temprano
Edad de inicio < 65 años. Causa más común demencia
neurodegenerativa inicio temprano.
• 1/3 causas de Demencia inicio temprano. Resto deterioro cognitivo vascular,
DFT, afecciones relacionadas con med, enf por cuerpo de Lewy o causas
autoinmunes o inf.
• 45 a 64a: EA incidencia 6.3 por 100,000 por año. Prevalencia 24.2 por 100,000.
• Riesgo EA aumenta con edad.
• 5% - 6% de casos de EA: variantes fenotípicas que difieren de presentación
amnésica habitual de EA típica.
Mendez M. F. (2019). Early-onset Alzheimer Disease and Its Variants. Continuum (Minneapolis, Minn.), 25(1), 34–51.

EA de inicio temprano
Mayor predisposición
genética (mutaciones
fliares y riesgo
poligénico sumado)
Curso más agresivo > demora en Dx
> prevalencia cerebral
traumática
< deterioro
memoria
> participación de
otros dominios
cognitivos
> dificultades
psicosociales.
Neuroimagen: > frecuencia
preservación hipocampo y atrofia
neocortical posterior, ↑ carga tau
y > cambios conectómicos que
afectan redes frontoparietales en
lugar de redes por defecto.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Predisposición genética.
Autosómica dominante.
Familiares con características
clínicas atípicas: cefalea,
mioclono, convulsiones,
anormalidades marcha,
parálisis seudobulbar o
hiperreflexia.
• Deterioro general  más
rápido y agresivo. > riesgo
mortalidad.
> duración enf antes Dx. Con
Dx perdido o retrasado, > #
evaluación Dx.
• > prob ant lesión cerebral
traumática. Perfil clínico ≠:
↓FxR cerebrovascular, Tx
circulatorios, DM y
obesidad.
Fenotipos lenguaje,
visoespaciales o
disejecutivos en lugar >Tx
amnésico. Mejor puntaje
reconocimiento de memoria
y memoria semántica pero
peor atención, lenguaje,
funciones ejecutivas, praxis
ideomotora y habilidades
visoespaciales.

NEUROIMAGEN Y LCR
Prueba EA de inicio temprano EA inicio Tardío
RMN Atrofia cortical más generalizada, particular/ corteza parietal Atrofia más limitada a regiones
temporales.
. Surco > grandes corteza temporoparietal y < pérdida vol
hipocampo. Atrofia corteza cingulada post
Atrofia prominente lóbulo
temporal medial.
RMN funcional
reposo (fMRI)
Cambios funcionales más pequeños regiones corticales conectadas al hipocampo en primeras
etapas.
FDG-PET > hipometabolismo parietal (uniones temporoparietales y
corteza cingulada post)
Hipometabolismo temporal
bilateral.
FDG-PET EA temprano amnésico Hipometabolismo regiones paralímbicas
EA temprano Tx comportamiento  Disfunción en red por saliencia

NEUROIMAGEN Y LCR
Prueba EA de inicio temprano EA inicio Tardío
PET amiloide y tau Ayuda a Dx diferencial: relación con ↓ BA en LCR.
[18F] Flortaucipir tau Neocórtex, prefrontal y cortezas
premotoras, corteza parietal inf
> 18F lóbulo temporal EA tardío.
Patrones captación
regional Tau PET
Variantes fenotípicas y patrones de atrofia cortical:
disfunción del lenguaje Circunvolución temporal sup ant izq
Disfunción visoespacial Corteza parietooccipital y circunvolución
lingual derecha
LCR ↓ amiloide-β1-42 y ↑ tau total y tau fosforilado.
Mejor correspondencia entre ↓ amiloide-β1-42 vs ↑ niveles tau con
atrofia materia gris

VARIANTES FENOTÍPICAS
Afasia Primaria
Progresiva
Lenguaje.
Atrofia cortical
posterior
Visuoespaciales o
visuoperceptuales.
Variantes
Frontales
Conductuales /
ejecutivas.
Sd parietales
Acalculia.
Sd corticobasal +
apraxia progresiva
extremidades y
cambios motores
asimétricos EA
25% autopsias.
Variantes no amnésicas +++.
No clasificación aceptada variantes
fenotípicas.

Variante Logopénica –
Afasia Primaria Progresiva
• ↓ progresiva lenguaje con
memoria y cognición relativa/
conservada Focal áreas de
lenguaje: temporoparietal en
hemisferio izquierdo (giro
temporal sup/medio, giro angular
y corteza frontal medial)
• “Logopénicos“ Dificultad para
encontrar palabras con
vacilaciones o falsos comienzos y
dificultad de repetición de
oraciones largas y extensión de
dígitos hacia adelante.
• Degeneración temporoparietal
izquierda Alt bucle fonológico
del funcionamiento verbal o
memoria ecoica amortiguador
fonológico deteriorado para
mantener palabras o dígitos en
línea (incap repetir oraciones
largas).

RMN atrofia focal y ↓
metab unión
temporoparietal izq.
Dificultad encontrar
palabras y anomia (APP
logopénica)
adelgazamiento
circunvolución temporal
sup izq (habla auditiva,
compromiso temprana de
memoria (afectación
temporal no hipocampal).
Tractos sustancia blanca y
conexiones Alt bilat pero
predominante/ izquierda
las vías frontoparietales. <
afectación red por defecto
asoc hipocampo que está
asociada con deterioro de
memoria episódica EA
típica.
Dislexia.
APP variantes no fluidas /
agramáticas y semánticas DFT.
Cierto grado dificultad en
memoria episódica y habilidades
visuoespaciales distinguir la
APP logopénica de las otras.

PET amiloides (+)
85% vs 13-27%
otras formas de
APP.
FDG-PET
Hipometabolismo
región
temporoparietal
izq + amiloide-
positiva.
PET con tau
captación en toda
corteza (ppal/
temporoparietal).
Deposito regional
de tau en lóbulo
parietal inf izq >
relación con
hipometabolismo
que con densidad
amiloide.
LCR ↓
amiloide-β1-42 y
↑ tau  75%.

Atrofia cortical posterior
2da causa. Sd pérdida progresiva y desproporcionada funciones
visoespaciales o visuoperceptuales neurodegeneración regiones
corticales posteriores.
Alt visuoespaciales para leer, manipular o encontrar objetos, navegar a
su alrededor, vestirse y conducir.
1ro valoraciones por optometristas u oftalmólogos.
EF dificultades visuoespaciales o visuoperceptuales: Sd Balint +
características neurocognitivas regionales asociadas.

Otras variantes
Variante frontal EA - conductual /
disejecutiva características sugestivas DFT
◦ Apatía temprana (o, más correcta/ abulia), ↓
inicio o finalización del comportamiento
productivo.
◦ > ½ alt comportamientos desinhibición e
impulsividad. Dx erróneo DFT variante
conductual.
◦ Evaluación: características disejecutivas
prominentes + deterioro memoria.
◦ Neuroimagen: regiones temporoparietales
bilaterales + corteza frontal (FDG-PET).
Otras variantes fenotípicas
Sg y Sx lóbulo parietal: acalculia (parietal inf
izq - surco intraparietal)
◦ Dificultad predominante y progresiva con
cálculos desproporcionados a cualquier otro
deterioro cognitivo.
◦ Acalculia primaria (anaritmia) no explicada por
lenguaje o deficiencias visuoespaciales.
◦ Muchos también tienen anomia, apraxia
ideomotora y un síndrome de Gerstmann
completo (parietal inf).
◦ Neuroimagen: afectación biparietal, > izq.
◦ Dx se superpone con criterios de atrofia cortical
post o Sd corticobasal.

ADMINISTRACIÓN
El manejo de los pacientes con EA de inicio temprano es, en muchos sentidos, idéntico al manejo de la EA de inicio tardío, pero difiere en varios aspectos. Los medicamentos inhibidores de la
acetilcolinesterasa, como donepezil, galantamina y rivastigmina, están indicados en el tratamiento de pacientes con EA de inicio temprano, con los horarios habituales de valoración. Estos
medicamentos, aunque apuntan a la memoria, también pueden ayudar a algunos pacientes con PPA variante logopénica, atrofia cortical posterior, EA conductual / disejecutiva, acalculia y otras
variantes. En estos fenotipos de EA de inicio temprano, los médicos deben monitorear cuidadosamente la respuesta ya que estos medicamentos podrían exacerbar algunos comportamientos.
En un estudio, las respuestas cognitivas y globales al tratamiento con inhibidores de acetilcolinesterasa y los resultados longitudinales después de 3 años no difirieron entre pacientes con EA de
inicio temprano y pacientes con EA de inicio tardío.12 Otro estudio de inhibidores de acetilcolinesterasa que evaluó 6 meses funcionales las respuestas, los cambios de 3 años en las actividades
de la vida diaria, los tiempos de colocación en hogares de ancianos y los tiempos de supervivencia posteriores tampoco lograron encontrar diferencias entre los pacientes con EA de inicio
temprano y los pacientes con AD de inicio tardío. Hay información limitada disponible sobre el uso. de memantina, pero los estudios antes mencionados no sugieren una diferencia dependiendo
de la edad de inicio de la EA. Finalmente, muchos pacientes y familias están ansiosos por participar en ensayos clínicos de drogas. El manejo de la EA de inicio temprano puede diferir de la EA de
inicio tardío cuando se enfoca en el manejo de déficits cognitivos y conductuales específicos. Por ejemplo, los pacientes con PPA con variante logopenica deben someterse a una evaluación de la
terapia del habla y, siempre que sea posible, un curso de terapia dedicado para mejorar su comunicación. Los pacientes con atrofia cortical posterior se benefician de técnicas y servicios para
aquellos que tienen visión parcial. Los pacientes con EA conductual / disejecutiva pueden requerir el uso de medicamentos psicoactivos para controlar comportamientos atroces, cuando están
presentes. Aquellos con la variante de acalculia pueden beneficiarse del uso de dispositivos de cálculo electrónico y aquellos con síndrome corticobasal por derivación a terapeutas
ocupacionales para ayuda con la apraxia ideomotora. Una parte importante de la evaluación de pacientes con EA de inicio temprano es determinar sus antecedentes familiares y la necesidad de
pruebas genéticas y asesoramiento genético. Si existe un antecedente familiar de EA de inicio temprano, el asesoramiento genético debe ocurrir en la memoria, también puede ayudar a algunos
pacientes con PPA con variante logopénica, atrofia cortical posterior, EA conductual / disejecutiva, acalculia y otras variantes. En estos fenotipos de EA de inicio temprano, los médicos deben
monitorear cuidadosamente la respuesta ya que estos medicamentos podrían exacerbar algunos comportamientos. En un estudio, las respuestas cognitivas y globales al tratamiento con
inhibidores de acetilcolinesterasa y los resultados longitudinales después de 3 años no difirieron entre pacientes con EA de inicio temprano y pacientes con EA de inicio tardío.12 Otro estudio de
inhibidores de acetilcolinesterasa que evaluó 6 meses funcionales las respuestas, los cambios de 3 años en las actividades de la vida diaria, los tiempos de colocación en hogares de ancianos y
los tiempos de supervivencia posteriores tampoco lograron encontrar diferencias entre los pacientes con EA de inicio temprano y los pacientes con AD de inicio tardío. Hay información limitada
disponible sobre el uso. de memantina, pero los estudios antes mencionados no sugieren una diferencia dependiendo de la edad de inicio de la EA. Finalmente, muchos pacientes y familias
están ansiosos por participar en ensayos clínicos de drogas. El manejo de la EA de inicio temprano puede diferir de la EA de inicio tardío cuando se enfoca en el manejo de déficits cognitivos y
conductuales específicos. Por ejemplo, los pacientes con PPA con variante logopenica deben someterse a una evaluación de la terapia del habla y, siempre que sea posible, un curso de terapia
dedicado para mejorar su comunicación. Los pacientes con atrofia cortical posterior se benefician de técnicas y servicios para aquellos que tienen visión parcial. Los pacientes con EA conductual
/ disejecutiva pueden requerir el uso de medicamentos psicoactivos para controlar comportamientos atroces, cuando están presentes. Aquellos con la variante de acalculia pueden beneficiarse
del uso de dispositivos de cálculo electrónico y aquellos con síndrome corticobasal por derivación a terapeutas ocupacionales para ayuda con la apraxia ideomotora. Una parte importante de la
evaluación de pacientes con EA de inicio temprano es determinar sus antecedentes familiares y la necesidad de pruebas genéticas y asesoramiento genético. Si existe un antecedente familiar de
EA de inicio temprano, el asesoramiento genético debe ocurrir en la memoria, también puede ayudar a algunos pacientes con PPA con variante logopénica, atrofia cortical posterior, EA
conductual / disejecutiva, acalculia y otras variantes. En estos fenotipos de EA de inicio temprano, los médicos deben monitorear cuidadosamente la respuesta ya que estos medicamentos
podrían exacerbar algunos comportamientos. En un estudio, las respuestas cognitivas y globales al tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa y los resultados longitudinales después
de 3 años no difirieron entre los pacientes con EA de inicio temprano y los pacientes con EA de inicio tardío.

Otro estudio de inhibidores de la acetilcolinesterasa que evaluó las respuestas funcionales de 6 meses, los cambios de 3 años en las actividades de
la vida diaria, los tiempos de colocación en hogares de ancianos y los tiempos de supervivencia posteriores también no pudieron encontrar
diferencias entre los pacientes con EA de inicio temprano y los pacientes con EA tardía. aparición de AD.95 Se dispone de información limitada
sobre el uso de memantina, pero los estudios antes mencionados no sugieren una diferencia según la edad de inicio de la EA. Finalmente, muchos
pacientes y familias están ansiosos por participar en ensayos clínicos de drogas. El manejo de la EA de inicio temprano puede diferir de la EA de
inicio tardío cuando se enfoca en el manejo de déficits cognitivos y conductuales específicos. Por ejemplo, los pacientes con PPA con variante
logopenica deben someterse a una evaluación de la terapia del habla y, siempre que sea posible, un curso de terapia dedicado para mejorar su
comunicación. Los pacientes con atrofia cortical posterior se benefician de técnicas y servicios para aquellos que tienen visión parcial. Los pacientes
con EA conductual / disejecutiva pueden requerir el uso de medicamentos psicoactivos para controlar comportamientos atroces, cuando están
presentes. Aquellos con la variante de acalculia pueden beneficiarse del uso de dispositivos de cálculo electrónico y aquellos con síndrome
corticobasal por derivación a terapeutas ocupacionales para ayuda con la apraxia ideomotora. Una parte importante de la evaluación de pacientes
con EA de inicio temprano es determinar sus antecedentes familiares y la necesidad de pruebas genéticas y asesoramiento genético. Si existe un
historial familiar de EA de inicio temprano, debe realizarse asesoramiento genético antes de realizar un análisis genético para los genes PSEN1,
PSEN2 y APP. En presencia de EA familiar, existen implicaciones para otros miembros de la familia, incluida la posibilidad de reconocer portadores
presintomáticos de estos genes, con las correspondientes implicaciones para su bienestar psicológico y su futuro. Actualmente, el puntaje de riesgo
poligénico sigue siendo una herramienta de investigación, pero puede estar disponible para aumentar la certeza diagnóstica en el diagnóstico de la
EA de inicio temprano. Otra área que es desproporcionadamente importante en el manejo de la EA de inicio temprano es la provisión de apoyo
psicosocial apropiado para la edad. Los pacientes con EA de inicio temprano a menudo se encuentran en el momento de la vida cuando son más
productivos y en medio de carreras y familias. La EA de inicio temprano se asocia más a menudo con una sensación de pérdida inesperada de
independencia en la mediana edad; dolor anticipatorio sobre el futuro; y dificultades con el trabajo continuo, las responsabilidades financieras y
familiares que el AD de inicio tardío.96 Además, los pacientes y sus familias necesitan información y educación sobre esta forma de AD y lo que
significa en alguien de mediana edad o relativamente joven. En comparación con los pacientes con EA de inicio tardío, los pacientes con AD de inicio
temprano a menudo tienen niveles más altos de conocimiento de la enfermedad y ansiedad generalizada temprana97 con un riesgo potencialmente
mayor de suicidio.98 Se requieren esfuerzos especiales para proporcionar apoyo psicológico o psiquiátrico y utilizar la edad local. grupos de apoyo
apropiados y recursos comunitarios. En muchas situaciones, los grupos de apoyo y otros servicios para personas mayores pueden no ser la mejor
opción para estos pacientes y sus familias. Es más útil cuando los grupos de apoyo y los servicios están específicamente dirigidos a la variante
fenotípica particular.

CONCLUSIÓN
La EA de inicio temprano difiere significativamente de la EA de inicio tardío, particularmente en el
porcentaje sustancial de pacientes con EA de inicio temprano que tienen variantes fenotípicas, así
como el mayor porcentaje de aquellos con una forma familiar de la enfermedad. En comparación con
la EA típica de inicio tardío, las variantes de EA de inicio temprano tienen preservación del
hipocampo, compromiso parietal focal y otro compromiso neocortical con una variedad de
síndromes, una acumulación más regional de amiloide y tau, y evidencia de una propagación
alternativa de la red por la red frontoparietal.61, 85,99 Estas variantes tienden a diferir como grupo
de la EA amnésica típica, con un patrón convergente de atrofia a medida que avanza la enfermedad,
100 como lo demuestran los estudios de neuroimagen que muestran una superposición en la
afectación neocortical posterior en lugar de los cambios corticales temporales mesiales de la AD
amnésica típica .81,101 El reconocimiento de la EA de inicio temprano y sus variantes como un grupo
específico de demencias facilita no solo la comprensión neurobiológica de la EA de inicio temprano,
sino también las diferencias y problemas únicos involucrados en el manejo de estos pacientes y
ayudar a sus cuidadores y familias.

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