Aplicaciones de la Terapia Génica de JUANA ROZALÉN, FRANCISCO J. FERNÁNDEZ GÓMEZ, VALENTÍN CEÑA y JOAQUÍN JORDÁN - Universidad de Castilla - La Mancha

1. ÁMBITO FARMACÉUTICO
GENÉTICA
Aplicaciones de la terapia génica
JUANA ROZALÉNa, FRANCISCO J. FERNÁNDEZ GÓMEZb, VALENTÍN CEÑAc y JOAQUÍN JORDÁNd
a
Licenciada en Químicas.
b
Licenciado en Farmacia.
c
Catedrático de Farmacología de la UCLM.
d
Profesor titular de Farmacología de la UCLM.
Centro Regional de Investigaciones Biomédicas. Universidad de Castilla-La Mancha.
Terapia génica (TG) es la parte de la terapéutica que utiliza material
genético en el tratamiento de enfermedades; intenta modular la función
celular, pudiendo corregir la deficiencia causada por la pérdida o alteración
de un gen al modificar la expresión de proteínas. Así, secuencias
codificadoras de proteínas, sondas antisentido, ADN triples y ribozomas
pueden ser considerados los fármacos de la TG. Los problemas más
importantes con los que se encuentra este conjunto de técnicas son de
distribución de estos «fármacos», es decir, la transferencia de este material
a las células diana.
L a TG requiere, en primer lugar,
la identificación del gen o
grupo de genes que causan la
Aunque no conocemos con certe-
za el número exacto de genes
humanos, es, sin duda, inferior a
ofrecer una cantidad masiva de
información. Será necesario un
tiempo de interpretación y traduc-
alteración a subsanar, su aislamien- los 100.000 que se esperaban y, ción de la secuencia de ADN a su
to y clonación. Es en este contexto todavía en las aproximaciones rea- función biológica, lo que hace que
donde emerge con luz propia una lizadas por los investigadores, su conocimiento constituya tan
de las mayores aventuras de la bio- resultan cifras bastantes variables. sólo el inicio, y no el final, de un
logía humana, el proyecto genoma La última aproximación realizada a camino denominado proteonómica.
humano (PGH), entendiendo por través del programa bioinformático Durante este trabajo vamos a
genoma humano a la totalidad de First Exon Finder, da una cifra de describir algunas de las aplicacio-
la información genética contenida unos 56.000 genes. Sin embargo, nes que se han realizado dentro de
en las células humanas, tanto en el la cartografía y secuenciación del la TG y las vamos a poder agrupar
núcleo como en las mitocondrias. genoma humano tan sólo nos va a dependiendo del tipo de célula
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2. GENÉTICA
diana en germinal o somática; de gran número de enfermedades indefensos frente a la más leve
las estrategias ex vivo e in vivo, y de monogénicas causadas por el infección, viéndose abocados a
las aproximaciones en aditiva y defecto de un solo gen cuyo tipo vivir en el interior de una burbuja
sustitutiva. Así pues, cuando la de herencia sigue las pautas mende- estéril («niños burbuja») a la espe-
TG es aplicada sobre células ger- lianas. Es en este tipo de enfermeda- ra de un trasplante de médula
minales, espermatozoides u óvulos, des donde la TG supone la vía más ósea. La corrección génica de un
origina un cambio permanente en esperanzadora al éxito, ya sea curan- pequeño número de células permi-
todo el organismo y en los futuros do el gen defectuoso en el tejido te recuperar toda su fuerza y repo-
descendientes del individuo. Su que normalmente lo expresa o blar toda la parte del órgano que
aplicación en seres humanos es suministrando a un tejido conve- falla. En 1990, se aprobó en Esta-
fuente de gran controversia debido niente un gen funcional que desem- dos Unidos el primer ensayo clíni-
a los problemas éticos que supone. peñe las funciones del defectuoso co de auténtica TG. Se trataba de
Por el contrario, el uso de la TG sin eliminarlo, como ya hemos introducir el gen que codifica para
en células somáticas o no germina- explicado anteriormente (tabla 2). la enzima adenosina desaminasa en
les sólo afecta al individuo tratado A finales de la década de los niños que presentaban una inmu-
y las modificaciones no son here- ochenta, se consideraban alteracio- nodeficiencia combinada grave.
dadas por su descendencia. nes idóneas para el tratamiento Un año después, se autorizó el
Tanto en la estrategia ex vivo, génico de la enfermedad de Lesch- mismo tipo de ensayo en Italia, y
donde las células diana son extraí- Nyhan, provocada por la ausencia en 1995 los dos grupos de investi-
das y reimplantadas en el mismo de la enzima hipoxantina-guanina gación publicaban los resultados
paciente tras haber sido modifica- fosforribosil transferasa, e inmuno- de su experimentación clínica
das en el laboratorio, o en la in deficiencias como la PNP, provo- poniendo de manifiesto la eficacia
vivo, donde la administración del cadas por la carencia de una purina de la técnica de TG ex vivo en los
gen corrector se realiza directa- nucleósido fosforilasa o la inmuno- «niños burbuja».
mente al paciente, la TG utiliza deficiencia combinada grave o A principios del año 2000,
dos aproximaciones: aditiva y sus- «niños burbuja», que presentan investigadores franceses pusieron a
titutiva. En la TG aditiva, más una falta de la enzima adenosina punto con éxito un método de TG
utilizada y avanzada, el gen es desaminasa. que trata la inmunodeficiencia
incorporado con sus propios ele- Actualmente, se ha ampliado el combinada grave X-1 en el hom-
mentos de regulación, mientras número de afecciones a ser tratadas bre. Dos lactantes de 8 y 11 meses
que en la TG sustitutiva el gen es mediante TG. Tan sólo las muta- recibieron una copia normal del
mantenido en su contexto natural, ciones puntuales en el genoma gen defectuoso y, tras once meses
sometido a sus controles normales mitocondrial son causa de más de desde su aplicación, los bebés pre-
de expresión. La TG aditiva ve 50 patologías en humanos, entre sentaron un sistema inmunitario
comprometida su relativa alta efi- las que resaltamos algunas encefa- normal y sin efectos secundarios.
cacia por la complejidad de dotar lomiopatías, acidosis láctica, la En este caso, los investigadores
al gen terapéutico de un control neuropatía óptica hereditaria de recolectaron médula ósea de los
adecuado de expresión y por el Leber, miopatía, debilidad neuro- pacientes con el fin de extraer
riesgo de que la recombinación del génica de músculo, ataxia, retinitis células progenitoras hematopoyé-
material genético dé resultados no pigmentosa y un largo etcétera. En ticas e infectarlas con un retrovirus
deseados como la mutagénesis ellas, basta la expresión leve de la portador del gen de reemplazo.
insercional. forma correcta de los productos Transcurridos tres días de infec-
En la elección de la célula blanco génicos alterados para corregir la ción repetida, los científicos tras-
de la transferencia génica debe patología. Unos valores ligeramen- plantaron las nuevas células a los
tenerse en cuenta la finalidad del te superiores de éstos no parecen pacientes y, en tan sólo 15 días, se
tratamiento, desde la corrección de tener consecuencias negativas. Sir- detectaron nuevas células portado-
un defecto en una población gene- van como ejemplo las afecciones ras de la versión correcta del gen y
ral celular (como en la talasemia) que a continuación detallamos. un importante crecimiento de
hasta la producción, a partir de las células inmunitarias plenamente
células transducidas, de una prote- funcionales y diversificadas. Hoy
ína de secreción para la corrección Inmunodeficiencia combinada día, se mantienen abiertas varias
de un defecto sistémico, como en grave líneas, en todas ellas el gen a trans-
las hemofilias. Entre las células ducir sigue siendo la adenosina
más frecuentemente utilizadas des- En la inmunodeficiencia combina- desaminasa y el vector utilizado, los
tacan los fibroblastos de la piel y da grave se ha descrito un defecto retrovirus. Las diferencias estriban
los linfocitos infiltrantes en tejidos en el gen que codifica una parte de en el tipo de célula diana, así como
y, como órgano diana, el hígado. un receptor celular que envía las en las vías de administración.
Hasta el presente se han descrito señales a los progenitores de las El dominio adquirido en los
unas 4.000 enfermedades heredita- células T y NK. Sin este gen las trasplantes de médula ósea y la
rias, muchas de las cuales no están células no se desarrollan, no crecen capacidad que tienen las células
todavía caracterizadas molecular- y tampoco proliferan, lo que hace primordiales hematopoyéticas para
mente. En ellas se encuentra un que los pacientes se encuentren reconstituir totalmente la médula
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3. GENÉTICA
Tabla 1. Protocolos de terapia génica aprobados por el RAC en Estados Unidos
Enfermedad Gen suministrado Tejido diana Vector
Enfermedades hereditarias
Enfisema pulmonar Alfa-1-antitripsina Tracto respiratorio Liposomas
Fibrosis quística CFTR Tracto respiratorio – Adenovirus
AAV
– Liposomas
Hipercolesterolemia familiar Receptor LMW de lipoproteínas Hepatocitos Retrovirus
Inmunodeficiencia combinada Adenosina desaminasa – Linfocitos Retrovirus
grave («niños burbuja») – Células progenitoras
hematopoyéticas
Enfermedades adquiridas
Sida (infección por VIH) – Ribozimas Linfocitos Retrovirus
– ARN antisentido
– Anticuerpos
Restenosis (arterias periféricas) Factor tumoral de angiogénesis Células endoteliales Plásmidos
Cáncer – Genes supresores de tumores – Pulmón – Retrovirus
– HTK-ganciclovir – Hígado – Adenovirus
– Factor de necrosis tumoral – Cerebro – Retrovirus
– Interferón (gamma) – TIL – Retrovirus
– Melanoma – Retrovirus
ósea hacen del sistema hematopo- respectivamente. En ellas se han zado estudios utilizando liposomas
yético un candidato idóneo para el realizado aproximaciones utilizando y adenovirus como vectores. Los
tratamiento génico en algunas el transgén de estos factores y vec- riesgos de toxicidad parecen descar-
hemoglobinopatías (talasemias), tores retroviales, adenovirus, virus tados en los primeros intentos y
deficiencias de adhesión leucocita- adenoasociados y ADN desnudo basta algo tan sencillo como un
ria y enfermedades de depósito administrados por vías comunes inhalador para conseguir la expre-
lisosomal (enfermedad de Gau- como la subcutánea, intramuscular, sión del gen y aliviar en un 30%
cher). Las hemoglobinopatías intrahepática, intraperitoneal, o los síntomas de la enfermedad.
representan uno de los trastornos intravenosa.
genéticos más frecuente en huma- Los vectores actúan como un libe-
nos. Una aproximación es la expre- rador de los factores a las células Distrofia muscular Duchenne
sión regulada del gen de la globi- musculares del paciente, donde
na, para lo que se ha utilizado vec- producirán continuamente este fac- En un avance significativo hacia
tores retrovirales. La enfermedad tor. Valores equilibrados de éstos en un tratamiento para la distrofia
de Gaucher es una enfermedad el flujo sanguíneo reducirán sustan- muscular de Duchenne (DMD),
autosómica recesiva, producida por cialmente los episodios de hemorra- investigadores han usado TG para
el derivado proteico de un gen que gias espontáneas y la necesaria infu- proteger músculos respiratorios
codifica la enzima glucocerebrosi- sión de estas proteínas en los vitales en ratones con la enferme-
dasa. Aunque el trasplante alogé- pacientes de este tipo de hemofilia. dad, debido a que la mayor causa
nico de médula ósea ha corregido de muerte en la DMD es el dete-
la enfermedad en algunos pacien- rioro del diafragma. La nueva
tes, en la actualidad se están lle- Fibrosis quística investigación ha demostrado por
vando a cabo estudios de trasferen- primera vez cómo el diafragma
cia génica retroviral del gen de la En la fibrosis quística se ha obser- puede ser rescatado por medio de
glucocerebrosidasa en células vado un defecto en el gen que codi- la inyección intravenosa con el gen
madre de ratón, seguida de la fica para el canal de cloro conocido de la distrofina, que es defectuoso
expresión proteica en macrófagos como CFTR, que resulta en un en las personas con DMD. Des-
diferenciados a partir de células transporte anormal de electrólitos pués del tratamiento, el músculo
madre transducidas. en las glándulas exocrinas y condu- del diafragma del ratón mostró
ce a una enfermedad crónica obs- una expresión estable del gen de la
tructora de los pulmones, insufi- distrofina durante seis meses.
Hemofilia ciencia pancreática exocrina y
aumento de la cantidad de electró-
La TG está resultando también efi- litos en el sudor. Utilizando como Cáncer
caz en casos de hemofilia «A» y transgén el gen de CFTR y como
«B» donde se encuentran alterados células diana las células del epitelio En el cáncer las líneas de investi-
los factores coagulantes VIII y IX, del tracto respiratorio, se han reali- gación, tanto preclínicas como clí-
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4. GENÉTICA
nicas dentro de la TG, pueden ser liberando el factor antitumoral de matriz extracelular y estimula
agrupadas en varias estrategias: para ayudar a exterminarlos. Sin la proliferación de hepatocitos,
embargo, esta aproximación pre- logrando un rápido restableci-
– Destrucción de las células senta problemas debido a que los miento de la funcionalidad del
tumorales mediante la expresión linfocitos modificados pueden hígado.
de productos tóxicos, o, en su quedar atrapados en el hígado,
defecto, enzimas capaces de activar bazo y pulmones, y la expresión no
profármacos, como puede ser por regulada en estos órganos del fac- Diabetes
la sobreexpresión de la enzima tor de necrosis tumoral puede ori-
tiroxina cinasa que transforma un ginar procesos tóxicos secundarios. La TG mantiene abiertas dos líne-
profármaco, el aciclovir, en un as de investigación en pacientes
veneno. con diabetes tipo 1, caracterizada
– Fortalecer y estimular la pro- Alteraciones hepáticas por una pérdida completa de las
tección natural del sistema inmu- células betapancreáticas. Mientras
nitario contra las células anormales A pesar de los problemas técnicos, la primera se basa en la modifica-
incrementando el carácter extraño existen protocolos clínicos aproba- ción de la respuesta anómala del
de estas células, potenciando los dos para la transferencia ex vivo de sistema inmunitario, la segunda
mecanismos del sistema inmunita- genes al hígado, para el tratamien- intenta aumentar el número de
rio o modificando las células can- to de la insuficiencia hepática células capaces de secretar insuli-
cerígenas para hacerlas más sus- aguda e hipercolesterolemia fami- na. Entre las vías de actuación
ceptibles a su destrucción. liar (tabla 1). Los experimentos sobre la respuesta autoinmunitaria
– Cambio del fenotipo de las con ratones transgénicos, bioquí- destacan:
células cancerígenas, bien inhi- mica y fenotípicamente modifica-
biendo la expresión de oncogenes o dos han permitido evaluar la efica- – Inhibición de moléculas impli-
aumentando la de genes supresores cia terapéutica de la transferencia cadas en el desarrollo de la diabe-
de tumores, como el p53 que apa- génica somática de vectores adeno- tes tipo 1 como interleucina 1beta,
rece mutado en un alto porcentaje virales de la ornitina transcarbami- factor de necrosis tumoral alfa,
de tumores, o introduciendo lasa (OTC), beta-galactosidasa y interferón gamma, interleucina 6
«genes suicidas» en células tumo- alfa1-antitripsina humana. Una de y óxido nítrico.
rales. las vías para restituir la funcionali- – Estimular la expresión de inter-
– Protección de las células nor- leucina 4 con el fin de prevenir el
males de los efectos de la quimio- proceso de inflamación previo a la
terapia o radioterapia. destrucción de las células beta.
– Incremento de la cantidad y La TG mantiene – Inhibición de la interacción de
citotoxicidad específica de los lin- abiertas dos líneas moléculas Fas/Fas-L.
focitos que reaccionan con las célu- – Producción local, en células
las tumorales. de investigación en beta genéticamente modificadas,
pacientes con diabetes de moléculas anti-CD40-ligando,
Las primeras aproximaciones una proteína que desempeña un
utilizaban el marcaje de linfocitos tipo 1, caracterizada papel clave en la activación de los
de infiltración tumoral para seguir por una pérdida linfocitos T.
el progreso del tratamiento contra
el melanoma maligno. En 1990, se completa de las células Con el fin de aumentar el núme-
obtuvo la aprobación definitiva betapancreáticas ro de células beta, la TG ha cen-
para una aplicación de TG a trado sus esfuerzos en generar
pacientes con casos avanzados de células no-beta capaces de secretar
melanoma basada en experimentos insulina en respuesta a las concen-
ex vivo con linfocitos de infiltra- dad del hígado cirrótico se enfoca traciones de glucosa. El tipo celu-
ción tumoral (TIL) procedentes de en la degradación del exceso de lar donde se han obtenido resulta-
los tumores de pacientes con mela- acumulación de proteínas de la dos más interesantes y que ha
noma. Los TIL fueron introducidos matriz extracelular, principalmen- generado mayores expectativas es
en una solución de interleucina-2, te colágena tipo I en el parénqui- el hepatocito. Los hepatocitos pre-
una sustancia natural que potencia ma hepático. La metaloproteasa de sentan la capacidad de captar la
su efecto destructor, y posterior- matriz-8 o colagenasa de neutrófi- concentración extracelular de glu-
mente expuestos a retrovirus que los de humano es una buena candi- cosa, ya que comparten con las
codificaban para el factor de necro- data para ser sobreexpresada. Otra células beta algunos de los compo-
sis tumoral, una proteína que aproximación, en hígados cirróti- nentes naturales del sistema de
interfiere con el suministro de san- cos, la constituye el gen del activa- detección de glucosa, como la glu-
gre al tumor y debilita las células dor del plasminógeno urocinasa cocinasa y GLUT-2. Los hepatoci-
tumorales. Los TIL activados se humano modificado. Su inserción tos modificados son capaces de
hospedarían en los tumores atacan- mediante un vector adenoviral producir insulina con la actividad
do las células cancerosas y, a la vez, induce la degradación del exceso biológica y funcional similar a la
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5. GENÉTICA
Tabla 2. Enfermedades hereditarias que pueden ser consideradas como primeras candidatas a ser tratadas por medio
de la terapia génica
Enfermedad Producto normal del gen defectuoso Células a modificar por la TG
Inmunodeficiencia Enzima adenosin desaminasa (ADA) Células de la médula ósea o linfocitos T
combinada grave (SCID)
(niños burbuja)
Hemoglobinopatías b-globina de la hemoglobina Células de la médula ósea
(talasemias)
Hemofilia A Factor VIII de coagulación Células del hígado o fibroblastos
Hemofilia B Factor IX de coagulación Células del hígado o fibroblastos
Hipercolesterolemia Receptor del hígado para lipoproteínas Células del hígado
familiar de baja densidad (LDL)
Enfisema hereditario a-1-antitripsina (producto hepático que protege Células del pulmón o del hígado
los pulmones de la degradación enzimática)
Fibrosis quística Producto del gen CFTR que mantiene libre Células del pulmón
de mucus los tubos aéreos de los pulmones
Distrofia muscular Distrofina (componente estructural del músculo) Células musculares
de Duchenne
de la molécula producida por el esencial en el sistema sensor de confirió protección a los cultivos
páncreas. No obstante, debido a glucosa, tanto de la célula beta frente a estímulos citotóxicos
que las células del hígado presen- como en el hígado, modificó las como el fragmento 25-35 del pép-
tan diferente sensibilidad a la características propias del hígado y tido betaamiloide. También se ha
glucosa que el páncreas, las ciné- adquirió las de la célula beta. analizado a pacientes en las pri-
ticas (los ascensos y descensos) de meras etapas de la enfermedad,
producción de la insulina obteni- con la implantación de células
das son muy diferentes a las de la cutáneas a las que previamente se
insulina nativa producida por el les ha introducido el gen del fac-
páncreas, y el control de la gluco- tor de crecimiento neurológico
sa en sangre no resulta óptimo. (NGF) que ha mostrado resulta-
La introducción del gen PDX-1, En la enfermedad dos positivos en el deterioro cere-
implicado en las primeras fases de Parkinson, la TG bral en monos viejos.
de formación y desarrollo del Otras patologías como la enfer-
páncreas, y en el control de la ha sido llamada medad de Parkinson, en la que la
expresión del gen de la insulina el «tercer paso», relación con los factores genéticos
en células beta maduras, ha resul- es menos clara, representan un
tado suficiente para que el hígado tras la terapia sustitutiva mayor desafío. En esta enferme-
de los ratones produzca insulina, con la levodopa dad, la TG ha sido llamada el
lo que ha permitido un descenso y los implantes de «tercer paso», tras la terapia susti-
de las concentraciones de glucosa tutiva con la levodopa y los
de los animales a los que se les células dopaminérgicas implantes de células dopaminérgi-
había inducido la diabetes cas. Así, las células hiperactivas
mediante el agente químico del núcleo subtalámico son consi-
estreptozotocina. deradas como células diana para la
Una segunda aproximación es la inserción del gen de la descarboxi-
modificación de hepatocitos para Enfermedades lasa glutámica ácida (GAD), res-
que pierdan sus características y neurodegenerativas ponsable de la producción del neu-
adquieran propiedades de las célu- rotransmisor inhibitorio GABA,
las beta. Así, en células de hígado Se han realizado también aproxi- obteniéndose como resultado un
de animales de experimentación en maciones de TG en el tratamiento funcionamiento más normal de la
las que se han introducido dos de la enfermedad de Alzheimer en actividad de la red cerebral. Tam-
genes (Neurod y Btc), se ha obser- humanos. En cultivos primarios bién se han realizado aproximacio-
vado que en una proporción de de neuronas piramidales de hipo- nes de TG ex vivo, con trasplantes de
ellas aparece una trasformación campo de rata se ha sobreexpresa- células capaces de producir dopami-
que inducía la neogénesis de islo- do la proteína calbindina D28K, na o de secretar factores de creci-
tes, produciéndose no sólo insuli- obteniéndose altos rendimientos. miento o neurotrofinas (BDNF,
na, sino el resto de las hormonas Esta proteína es capaz de unirse al GDNF) que actúan como agentes
(glucagón, somatostatina y poli- ion calcio modulando sus concen- neurotróficos, activando rutas de
péptido pancreático). Además, la traciones citoplasmáticas. La supervivencia celular en las neuro-
sobreexpresión de glucocinasa, sobreexpresión de esta proteína nas afectadas.
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6. GENÉTICA
Utilizando un virus de inmuno- Sida Arterosclerosis
deficiencia felino sobre un modelo
animal de una enfermedad lisoso- Se han realizado aproximaciones, Recientemente se ha abierto la
mal humana, la enfermedad de tanto in vivo como ex vivo, en el posibilidad de aplicar la TG a
Sly, con déficit de enzima beta- sida, mediante el empleo de vecto- patologías como la arteriosclerosis.
glucuronidasa que cursa con dete- res retrovirales portadores de genes La administración, mediante caté-
rioro neurológico progresivo, pre- de la cápside o la envoltura del teres espaciales, en la arteria poplí-
sentó, por primera vez en este tipo VIH, como la glicoproteína 120, tea de la extremidad afectada por
de investigaciones, no sólo la pre- siendo los linfocitos T las células mal riego sanguíneo de genes que
vención del progreso neurológico, diana. Los glóbulos blancos modi- expresaban el factor de crecimien-
sino también la restauración de las ficados reconocen las células infec- to vascular endotelial, ha sido con-
capacidades previas mentales de tadas por el VIH y las eliminan, siderada un éxito parcial. Aunque
los animales. tanto en las primeras etapas de la los resultados iniciales no han sido
Como último ejemplo de las infección como al cabo de largos del todo buenos (ya que tan «sólo»
enfermedades neurodegenerativas tratamientos antivirales. En los consiguieron evitar la amputación
en las que se han llevado a cabo primeros ensayos clínicos estas de la pierna gangrenada durante
diversas aproximaciones de TG, células pueden eliminarlo de varias semanas), sí consiguieron
citaremos las ataxias, en las que se manera tan eficaz como lo harían revascularizar la extremidad.
ha utilizado como vector un VIH los linfocitos T atacados por el
atenuado capaz de alcanzar los gan- virus, es más, éstas son capaces de
glios dorsales medulares, una de las atacar eficazmente a varios mutan- Disfunción eréctil e infertilidad
áreas más afectadas en la ataxia de tes del VIH.
Friedreich. Se ha planteado el uso La sobreexpresión de factores de cre-
de moléculas, como el factor de cimiento antes de una prostatecto-
crecimiento insulínico-1 (IGF-I), mía radical podría ayudar a reparar
que retrasen la muerte celular el nervio cavernoso y, de esta mane-
observada, planteándose la posibi- ra, se podría minimizar la disfun-
lidad de la regeneración neuronal La TG viene a aumentar ción eréctil neuropática y preservar
mediante el uso de células madre. el abanico terapéutico la capacidad de erección. En ratas, la
técnica alcanza tasas de éxito de
disponible en entre el 70 y el 85%. Las técnicas
Ceguera la actualidad en de TG han sido también empleadas
la insuficiencia cardíaca, para revertir la infertilidad en rato-
Se han realizado estudios en un nes machos, que se convirtieron en
tipo de ceguera total, acompañada abriendo las puertas a fértiles sin que el gen o el vector
de degeneración de la retina, que un nuevo tratamiento lentiviral introducido se transmitie-
se relaciona con mutaciones en el se a su descendencia. Los ratones
gen RPE95. En modelos experi- que tiene como diana tratados presentaban dificultad en la
mentales, la administración direc- a la proteína fosfolamban formación de células espermáticas
ta en la retina de un virus portador debido a ciertas mutaciones en el
del gen funcional es capaz de gen KL2 de sus células de Sertoli.
impedir la degeneración y permite
que la actividad eléctrica de esta
estructura ocular sea comparable a Insuficiencia cardíaca Dolor
la que se observa en animales
sanos. Los resultados de este estu- La TG viene a aumentar el abanico Por último, la TG ha realizado
dio constituyen el primer éxito terapéutico disponible en la actua- incursiones en el campo del dolor.
para prevenir la ceguera en un lidad en la insuficiencia cardíaca, Así, la expresión de forma continua-
mamífero y tienen una importan- abriendo las puertas a un nuevo da de preproencefalina en neuronas
cia adicional, si consideramos que tratamiento que tiene como diana sensitivas abre las puertas a aplica-
las mutaciones del gen RPE95 se a la proteína fosfolamban. Indivi- ciones clínicas en el tratamiento del
observan en el humano en la duos con insuficiencia cardíaca dolor asociado al cáncer, artritis,
ceguera congénita conocida como presentan alteraciones en la regu- angina y neuropatías periféricas. La
amaurosis de Leber. Por otro lado, lación de esta proteína. La sobreex- TG, al ser específica, permite que la
la manipulación genética de célu- presión, mediante un virus adeno- liberación de sustancias analgésicas
las de la córnea ex vivo puede ser, asociado, de una forma mutada del se produzca tan sólo en los lugares
en el futuro, una solución frente a gen de la fosfolamban bloquea a la de la hiperestimulación, evitando la
la incompatibilidad y el rechazo proteína nativa. En estos casos se aparición de efectos secundarios de
observado en algunos trasplantes utilizó un catéter, similar al utili- los narcóticos como la confusión
de córnea. Hasta ahora, los experi- zado en la actualidad para practi- mental y el letargo.
mentos realizados en animales han car angioplastias, para transportar Aunque en este trabajo hemos
sido un éxito. el virus hasta el lugar de acción. dado una visión de la TG sólo en el
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7. GENÉTICA
tratamiento de enfermedades hereditarias, la ingeniería
genética desde su inicio se ha utilizado para sintetizar,
y en algunos casos liberar, proteínas con fines terapéu-
ticos. La modificación genética de vegetales y animales
permite, no sólo mejorar sus rendimientos o resisten-
cias frente a plagas o inclemencias naturales, sino tam-
bién la producción de proteínas de interés farmacéuti-
co. Así, los animales transgénicos constituyen una
alternativa tremendamente interesante para la indus-
tria farmacéutica. Las granjas transgénicas farmacéuti-
cas empiezan a ser realidad y las principales compañías
del mercado biotecnológico ya han puesto en marcha,
de forma experimental, la obtención de proteínas forá-
neas (alfa1-antitripsina, fibrinógeno, lipasas BGL, lac-
toferrina) de la leche de rebaños transgénicos, y
comienzan a ser realidad las patatas transgénicas que
inmunizan contra el cólera o diarreas bacterianas, y el
arroz, capaz de producir provitamina A, con la que se
pretende evitar los problemas de ceguera asociados a
dietas basadas en este cereal.
Este artículo nos ha dado una idea global de cómo la
TG se erige en la actualidad farmacológica como una de
las formas más prometedoras de terapéutica. Si bien la
TG ha abierto nuevas perspectivas al tratamiento de
muchas enfermedades, ésta no es una técnica generali-
zable o la panacea para todas las enfermedades, por lo
que tendrá que limitarse, ya que el éxito de su aplica-
ción no reside en la técnica, sino en la enfermedad
misma. s
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