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Importancia de la Toxicocinética•Permite entender partede      las     fases     deintoxicación      con     unagente tóxi...
Vías de exposición                                         •Inhalación                   Exposición            •Ingestión ...
Exposión es la manera cómo el                                 organismo se pone en contacto con los                       ...
GASTROINTESTINAL   INHALATORIA(Oral)       (Respiratoria)PIEL YMUCOSAS(dermica)                         Parenterales      ...
ABSORCIÓNPROCESO EN ELCUAL LOS TÓXICOSATRAVIESAN LASMEMBRANAS YLLEGAN A LASANGRE.                             Fuente: http...
MECANISMOS DE ABSORCIÓN•Transporte Pasivo   •Difusión simple   •Difusión facilitada•Filtración a través deporos de la memb...
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA • Estado de la piel (intacta o   dañada) • Hidratación • Propiedades fisicoq...
ABSORCIÓN POR LA PIELVARIACIÓN EN LA EXPOSICIÓN DÉRMICA   Área        Velocidad*               Velocidad   Cabeza        4...
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL                Ruta más frecuente en las                 intoxicaciones accidentales o        ...
ABSORCIÓN INHALATORIA                 Contacto constante del                 sistema respiratorio con el                 a...
DISTRIBUCIÓN    Fase posterior a la absorción en que el tóxico es distribuido por la    sangre a los distintos tejidos y e...
FIJACIÓN        Tóxicos y sus tejidos de                                       fijación                                   ...
BIOTRANSFORMACIÓN: Transformación metabólica      que convierte a una sustancia química exógena en un      metabolito    S...
LA BIOTRANSFORMACIÓN                                         ALGUNOS  DE LOS TÓXICOS                                      ...
Productos de la Biotransformación                     del tóxico                  MÁS                ACTIVACIÓN  INACTIVOS...
Reacciones de fase IExponen o inducen un grupo    funcional –OH, -NH, -SH o    -COOH.                      HidrólisisEl pr...
Reacciones de fase II•   Son reacciones de conjugación.•   La molécula resultante es más grande    que el compuesto padre....
Importancia de la Biotransformación                 ELI MI NACI ÓN POR LA ORI NA    COMPUESTO         SI N             CON...
VÍAS DE EXCRECIÓN   Pulmones: gases y líquidosvolátiles. Bilis: sustancias liposolubles, aminasaromáticas. Leche matern...
Factores que influyen en la excreción   renal de tóxicos:•filtración glomerular•flujo plasmático renal•pH de la orina•pKa ...
Toxicodinámica            ToxicodinámicaEstudio de la manera en que los agentes químicos ejercensus efectos en los organis...
SITIO DE EXPOSICIÓN                       TÓXICOABSORCIÓN                         ELIMINACIÓN PRESISTÉMICADISTRIBUCIÓN ALÓ...
Los procesos de acción tóxicaAfectación de la integridad dela estructura celular (Accióninespecífica):•Destrucción celular...
Inhibición enzimáticaIRREVERSIBLE: específica comoes el caso de la inhibición deacetilcolinesterasa          enorganofosfo...
Inhibición enzimática su utilidad  Para el diagnóstico:                       Para el tratamiento:                        ...
Interacción del tóxico con receptoresendógenos                                  TÓXICOEj. Morfina (opioides)Benzodiacepina...
REDUCCIÓN DE COMPLEJOS PROTECTORES                 TÓXICO                              ANTAGO-                            ...
EFECTO AGUDOAquel de rápida aparición y curso(generalmente en las primeras 24horas), producidos por una soladosis o por co...
EJEMPLOS DE EFECTOS AGUDOSIrritación de piel y mucosas                                                            Efectos ...
Threshold concent rat ion                                   SYMPTOMS  Blood or Tissue   Conc ent rat ion                  ...
ALGUNOS EFECTOS A LARGOPLAZO    NEUROLÓGICOS    Neurotoxicidad retardada    Cambios de conducta EFECTOS CUTÁNEOS  Dermatit...
ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO   TRASTORNOS REPRODUCTIVOS EFECTOS                           EXPOSICIÓN AEsterilidad        ...
ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO                EFECTOS                                                       EXPOSICIÓN A   ...
EFECTOS A LARGO PLAZO        CÁNCER      Asbesto, compuestos      arsenicales           MUTAGÉNICOS     Dibromuro de etile...
Factores que determinanel efecto tóxico:•Propriedadesfisicoquímicas     de     lasustanciaCondiciones de exposición     vi...
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Toxicocinética y toxicodinamia

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Toxicocinética y toxicodinamia

  1. 1. Toxicocinética y Toxicodinamia Clase 2 Toxicología Básica (Far Tec 400)Prof. Matilde Rojas
  2. 2. TOXICOCINÉTICAEs el recorrido que hace eltóxico dentro del organismoy estudia los cambios queocurren a través deltiempo, por lo que es unproceso dinámico y constade cuatro fases: •Absorción •Distribución •Biotransformación •Excreción
  3. 3. Importancia de la Toxicocinética•Permite entender partede las fases deintoxicación con unagente tóxico.•Permite una evaluaciónconfiable de lapeligrosidad de losproductos químicos parael hombre•Facilita la selección de laintervención terapéutica.•Anticipa el principio yduración de los efectostóxico.
  4. 4. Vías de exposición •Inhalación Exposición •Ingestión •Cutánea •otrasINGRESO DELOS TÓXICOS •Propiedades fisicoquímicasAL ORGANISMO: del tóxicorequiere deexponerse al Grado de ionizacióntóxico a través Coeficiente de particiónde las vías deexposición, lo pKa Absorción:que permitirá la depende de Tamañoabsorción del propiedadestóxico. fisicoquímicas Lipofilicidad del tóxico y los mecanismos de Solubilidad transporte a través de las •Mecanismos de transporte membranas del organismo Pasivo Endocitocis Activo Filtración
  5. 5. Exposión es la manera cómo el organismo se pone en contacto con los tóxicos. Cómo nos exponemos? A mayor exposición y tiempo de exposición aumenta el riesgo. El Riesgo: Es la probabilidad de que aparezca un efecto nocivo debido a la exposición a una sustancia químicaViás de exposición•Ingestión• Inhalatoria•Contacto cutáneo,• Las vías de ingreso clínicas • la intravenosa • intraperitoneal • intramuscular •subcutánea
  6. 6. GASTROINTESTINAL INHALATORIA(Oral) (Respiratoria)PIEL YMUCOSAS(dermica) Parenterales VÍAS DE ABSORCIÓN
  7. 7. ABSORCIÓNPROCESO EN ELCUAL LOS TÓXICOSATRAVIESAN LASMEMBRANAS YLLEGAN A LASANGRE. Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm Toda absorción biológica requiere el paso a través de una membrana
  8. 8. MECANISMOS DE ABSORCIÓN•Transporte Pasivo •Difusión simple •Difusión facilitada•Filtración a través deporos de la membrana(acuosa)•Transporte Activo•Endocitosis Difusión simple Es el mecanismo más importante en la absorción de los tóxicos
  9. 9. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA • Estado de la piel (intacta o dañada) • Hidratación • Propiedades fisicoquímicas del compuesto: solubilidad, peso molecular • Tiempo de contacto • Irrigación sanguínea • Afinidad de los químicos por los constituyentes tisularesEl grado de ionización depende del pKadel compuesto y del pH del medio.
  10. 10. ABSORCIÓN POR LA PIELVARIACIÓN EN LA EXPOSICIÓN DÉRMICA Área Velocidad* Velocidad Cabeza 4.2 Brazos 1.0 Abdomen 2.1 Palmas manos 1.3 Escroto 11.8 Pies 1.8*Velocidad de absorción comparada con elbrazo, la cual es 1.0 mjweaver,1997
  11. 11. ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL  Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas.  El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado.  Esta ruta conduce al tóxico por la vena que va al hígado, donde puede ocurrir modificación de la molécula del tóxico. Factores que influyen en la absorción: Vaciamiento gástrico La condición de ayuno Administración de soluciones Alcalinizantes, presencia de grasas.
  12. 12. ABSORCIÓN INHALATORIA Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo. El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio.
  13. 13. DISTRIBUCIÓN Fase posterior a la absorción en que el tóxico es distribuido por la sangre a los distintos tejidos y este proceso de movimiento del tóxico es reversible. CIRCULACIÓN TÓXICO ÓRGANO libre BLANCO TÓXICO EXCRECIÓN unido a proteínas DEPÓSITO plasmáticas La fracción libre BIOTRANSFORMACIÓN es la que seLa fracción ligada a las proteínas se distribuye y es lacomporta como un depósito inerte. activa porque va al órgano blanco
  14. 14. FIJACIÓN Tóxicos y sus tejidos de fijación Barrera hematoencefálica •Organofosforados y •Organoclorados •Monoxido de carbono •Mercurio •Arsénico Placenta Pulmón: Paraquat DDT asbesto Plomo AlcoholLos tóxicos se fijan Tejido adiposo Uñas yreversiblemente y menos Insecticidas Pelofrecuente irreversiblemente a organoclorados Arsénicodiferentes tejidos del cuerpo. Huesos y dientes plomo, fluoruros Tetraciclina
  15. 15. BIOTRANSFORMACIÓN: Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un metabolito Se produce principalmente en Hígado Otros sitios: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre Reducir la toxicidad del Favorece la agente químico eliminación por formación deFunciones de la Transformar el producto compuestos másbiotransformación original en compuestos polares más activos o menos (hidrosolubles). activos
  16. 16. LA BIOTRANSFORMACIÓN ALGUNOS DE LOS TÓXICOS COMPUESTOS ENTRAN DIRECTAMENTE A LA FASE II OXIDACIÓN PRODUCTOS FASE I REDUCCIÓN FASE II CONJUGADOS FÁRMACO HIDRÓLISIS USUALMENTE PUEDE SER SON ACTIVADO O INACTIVOSEl compuesto resultante es: INACTIVADO (LO • + Hidrosoluble MÁS FRECUENTE) • + Ionizado • Se une menos a proteínas plasmáticas • Se almacena con dificultad en grasas TOMADO DE FARMACOLOGÍA. LIPPINCOTT’S, 2000.
  17. 17. Productos de la Biotransformación del tóxico MÁS ACTIVACIÓN INACTIVOS TÓXICOS ACTIVOS PROTÓXICOS Acetaminofén(dosis Organofosforados Acetaminofén Metanol Ácidoterapéuticas) (dosis altas) Pararation- Paraxon fórmicoBIOINACTIVACIÓN BIOACTIVACIÓN
  18. 18. Reacciones de fase IExponen o inducen un grupo funcional –OH, -NH, -SH o -COOH. HidrólisisEl producto puede ser una molécula más pequeňaRegularmente solo originan un aumento pequeňo de la hidrofilicidad. Oxidación Peña y col. 2001
  19. 19. Reacciones de fase II• Son reacciones de conjugación.• La molécula resultante es más grande que el compuesto padre.• Incluye glucuronidación, sulfación, acetilación, metilación, conjugación con glutatión y conjugación con aminoácidos. Peña y col. 2001
  20. 20. Importancia de la Biotransformación ELI MI NACI ÓN POR LA ORI NA COMPUESTO SI N CON BIOTRANSFORMACI ÓN BI OTRANSFORM ACI ÓN ETANOL 4 Semanas 10 mL/ Hora FENOBARBI TAL 5 Meses 8 horas DDT I nfinito Semanas, meses o años Se observa que la biotransformación permite eliminar más rápidamente
  21. 21. VÍAS DE EXCRECIÓN Pulmones: gases y líquidosvolátiles. Bilis: sustancias liposolubles, aminasaromáticas. Leche materna: sustancias FECALliposolubles, alcohol, aflatoxinas, RESPIRATORIplaguicidas, nicotina, DDT, plomo y Abifenilos polibromados. Orina, sudor, lágrimas: sustanciashidrosolubles: sales y alcohol. Sudor: metales (cadmio, cobre,hierro, plomo, nickel, y zinc). RENAL
  22. 22. Factores que influyen en la excreción renal de tóxicos:•filtración glomerular•flujo plasmático renal•pH de la orina•pKa del agente químico•reabsorción tubular
  23. 23. Toxicodinámica ToxicodinámicaEstudio de la manera en que los agentes químicos ejercensus efectos en los organismos vivos y permite: •Comprender las alteraciones que se producen a nivel bioquímico. •Aplicar pruebas diagnósticas. •Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación. •Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto 23
  24. 24. SITIO DE EXPOSICIÓN TÓXICOABSORCIÓN ELIMINACIÓN PRESISTÉMICADISTRIBUCIÓN ALÓRGANO BLANCO DISTRIBUCIÓN FUERA DEL ÓRGANO BLANCOREABSORCIÓN EXCRECIÓNBIOACTIVACIÓN BIOINACTIIVACIÓN TÓXICO MOLÉCULA BLANCO ÓRGANO BLANCO 24
  25. 25. Los procesos de acción tóxicaAfectación de la integridad dela estructura celular (Accióninespecífica):•Destrucción celular total: Castigación,necrosis.•Alteración de la membrana•Alteración de los órganos•Subcelulares. Alteración de la función celular (Acción específica). •Modificación de la actividad enzimática •Interacción con receptores endógenos •Reducción de complejos protectores •Desacoplamiento de proteínas • transportadoras •Trastornos de los procesos regulatorios • de membrana •Modificaciones de la reproducción • celular 25
  26. 26. Inhibición enzimáticaIRREVERSIBLE: específica comoes el caso de la inhibición deacetilcolinesterasa enorganofosforados o inespecíficacomo en los metales: plomo,arsénico, mercurio.REVERSIBLE: Ejemplo la intoxicaciónpor carbamatos. 26
  27. 27. Inhibición enzimática su utilidad Para el diagnóstico: Para el tratamiento: Cuando la inhibición enzimática esCuando las alteraciones enzimáticas altamente específica y gran parte deson muy bien conocidas; pueden ser los efectos tóxicos se derivan de eseutilizadas como marcador biológico tipo de lesión molecular, es posibleen la fase subclínica. tratar y revertir esas alteraciones, desapareciendo los efectos clínicos. Ej. Intoxicación por plomo Ej. Intoxicación por organofosforados 27
  28. 28. Interacción del tóxico con receptoresendógenos TÓXICOEj. Morfina (opioides)Benzodiacepinas (GABAa) RECEPTORNicotina (N)Estricnina (glicina) EFECTO
  29. 29. REDUCCIÓN DE COMPLEJOS PROTECTORES TÓXICO ANTAGO- ANTAGONISTA NISTA RECEPTOR Ej. Naloxona Flumacenil EFECTO
  30. 30. EFECTO AGUDOAquel de rápida aparición y curso(generalmente en las primeras 24horas), producidos por una soladosis o por corta exposición a unasustancia. Threshold Concentration Concentration Blood or Tissue SYMPTOMS TIME: Minut es or Hours 30
  31. 31. EJEMPLOS DE EFECTOS AGUDOSIrritación de piel y mucosas Efectos respiratorios: depresión respiratoria, taquipnea,Efectos en el sistemanervioso central y periférico:coma, excitación, sedación. Efectos gastrointestinales (ej. náuseas, vómitos, diarreas, etc.)Efectos cardiovasculares:Bradicardia, taquicardia,hipertensión arterial Efectos renales:: oliguria, K id n e y K id n e y U re te r s anuria. B la d d e r U re th r a U R IN A R Y S Y S T E M 31
  32. 32. Threshold concent rat ion SYMPTOMS Blood or Tissue Conc ent rat ion x x x x x x x x TIME: Weeks, mont hs, yearsEFECTOS CRÓNICOS Se observan a largo plazo y son el resultado de varias exposiciones, generalmente a cantidades pequeñas de la sustancia, repetidas por un tiempo prolongado (a menudo, pero no siempre, irreversibles). el agente tóxico se acumula en el organismo, es decir que la cantidad absorbida es mayor que la eliminada, o los efectos producidos por las exposiciones repetidas se suman sin acumulación del agente
  33. 33. ALGUNOS EFECTOS A LARGOPLAZO NEUROLÓGICOS Neurotoxicidad retardada Cambios de conducta EFECTOS CUTÁNEOS Dermatitis de contacto Paraquat Reacción alérgica Malatión
  34. 34. ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO TRASTORNOS REPRODUCTIVOS EFECTOS EXPOSICIÓN AEsterilidad Dibromocloropropanoen el hombre (DBCP)Disminución Captán, agentedel índice de naranjafertilidad Fuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H. Plaguicidas y Salud en las Américas, Washington: OPS. 1993: 25-27
  35. 35. ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO EFECTOS EXPOSICIÓN A OFTALMOLÓGICOS Atrofia del nervio óptico Diquat Formación de cataratas Bromuro de metilo DDT, Mirex LESIONES HEPÁTICAS Pentaclorofenol Compuestos arsenicalesFuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H. Plaguicidas y Salud en las Américas, Washington:OPS. 1993: 25-27
  36. 36. EFECTOS A LARGO PLAZO CÁNCER Asbesto, compuestos arsenicales MUTAGÉNICOS Dibromuro de etileno TERATOGÉNICOS Talidomina, Carbaryl,Pentacloro- nitrobenceno, Maneb,
  37. 37. Factores que determinanel efecto tóxico:•Propriedadesfisicoquímicas de lasustanciaCondiciones de exposición via dosis frecuencia•Factores biológicosabsorción, distribución,biotransformación edad, sexo,peso, diferencia genética,estado de salud•Condiciones metabólicas(reposo, trabajo) exposición aotras sustancias quimicas•Ambiente: temperatura,humedad, hora del dia, estres

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