1. Martín Lázaro Quintela
Complexo Hospitalario Universitario de Vigo

2. Catharanthus
roseus

3. Mecanismo de acción de vinorelbina
Dímeros de tubulina
(a y b)
Polimerización
HUSO MITÓTICO
(polímeros de microtúbulos)
EFECTO ANTIMITÓTICO
Alcaloides de la vinca
bloqueo de la división
celular en las fases G2/M
FASES MITÓTICAS G2/M
Depolimerización

4. Inhibición de la polimerización de la tubulina con
afinidad diferencial
Afinidad selectiva por los
microbúbulos del huso
mitótico
Débil afinidad por los
microtúbulos axonales
Actividad antitumoral Escasa neurotoxicidad
Binet, Sem.Onc 89
Vinorelbina

5. VINFLUNINA
Unión de 2 átomos de flúor en la
posición C’20 de la molécula de
catarantina
Lugar considerado esencial para la
actividad antitumoral
Inaccesible
por la química clásica
Fármaco antimicrotúbulo que induce detención de la
mitosis y apoptosis de las células tumorales

6. Mecanismo de acción
3 actividades complementarias

7. ACTIVIDAD
ANTIMICROTÚBULO
ACTIVIDAD
ANTIANGIOGÉNICA
ACTIVIDAD SOBRE
TRANSICIÓN
EPITELIO-MESÉNQUIMA

8. Actividad antimicrotúbulo de la vinflunina
La vinflunina interacciona con los microtúbulos:
con menor afinidad
mayor reversibilidad
menor neurotoxicidad
1. Inhibe la
polimerización de los
dímeros de tubulina
2. Altera la dinámica de
los microtúbulos
3. Suprime el
“treadmilling”,
fundamental para la
movilidad del huso
mitótico

9. Novel actions of the antitumor drugs vinflunine and
vinorelbine on microtubules
Ngan V, et al. Cancer Res 2000; 60: 5045-51

10. Characterization of cell death induced by vinflunine
Fragmentación de DNA Activación de caspasas Inducción de JNK1
Kruczynski et al; Br J Cancer 2002; 86: 143-50

11. ANTIPROLIFERATIVE EFFECT
Aparicio LA, et al. Anticancer Drugs 2012; 23: 1-11

12. ACTIVIDAD
ANTIMICROTÚBULO
ACTIVIDAD
ANTIANGIOGÉNICA
ACTIVIDAD SOBRE
TRANSICIÓN
EPITELIO-MESÉNQUIMA

13. Antivascular effects of vinflunine in the MAC 15A
transpantable adenocarcinoma model
Vinflunina 50 mg kg-1 Vinflunina 10, 20, 40 mg kg -1
Holwell et al, Br J Cancer 2001;84290-5

14. Necrosis hemorrágica Daño vascular
Holwell et al, Br J Cancer 2001;84290-5
VNB
VF

15. Apariencia de la apoptosis en HUVEC
Holwell et al, Br J Cancer 2001;84290-5
Núcleo control
Tras exposición a VF:
concentración de
cromatina; cuerpos
apoptóticos

16. Antiangiogenic Concentrations of Vinflunine Increase the Interphase
Microtubule Dynamics and Decrease the Motility of Endothelial Cells
Vinflunina a 2 nmol/L
inhibe fuertemente la
morfogénesis de células de
cultivo de tejido endotelial
microvascular
Pourroy et al. Cancer Res 2006;66:3256-63

17. Actividad antiantiogénica de vinflunina
HUVEC
Krucynski et al; Eur J Cancer 2006;42:2821-32

18. Actividad antiantiogénica de vinflunina
Implante subcutáneo del dispositivo Matrigel conteniendo bFGF* (el día 0)
neovascularización inducida en Matrigel (por bFGF)
4 días después:
administración de droga i.v.
(días 0 y 2 )
Ensayo Matrigel in vivo
Medición del contenido de la muestra y hemoglobina del dispositivo Matrigel
No tratados Tratados con vinflunina
Menor concentración de
hemoglobina
en el implante con
formación mínima de
neovascularización
*bFGF: factor de crecimiento de fibroblastos básico: promueve la proliferación de
células endoteliales y su organización física en estructuras tubulares (angiogénesis)
Krucynski et al; Eur J Cancer 2006;42:2821-32
Concentración de
hemoglobina alta
en el implante con
reclutamiento de
células endoteliales

19. Krucynski et al; Eur J Cancer 2006;42:2821-32

20. Antiangiogenic vinflunina affects EB1 localization and microtubule
targeting to adhesion sites
Inhibición de la movilidad aleatoria y la velocidad de HMEC-1
(células endoteliales microvasculares dérmicas)
Supresión de la adhesión de MT al sitio de unión
Microtúbulos/sitios de adhesión
Honoré S, et la. Mol Cancer Ther 2008; 7: 2080-9

21. Vinflunina inhibió las pausas de los microtúbulos al lugar de adhesión
Honore S, et la. Mol Cancer Ther 2008; 7: 2080-9

22. Alteración de la localización de EB-1 en el extremo + del microtúbulo
Honoré S, et la. Mol Cancer Ther 2008; 7: 2080-9

23. Anti-Migratory Effect of Vinflunine in Endothelial and
Glioblastoma Cells Is Associated with Changes in EB1 C-Terminal
Detyrosinated/Tyrosinated Status
Rovini et al; PlosOne 2013;8.e65694

24. ACTIVIDAD
ANTIMICROTÚBULO
ACTIVIDAD
ANTIANGIOGÉNICA
ACTIVIDAD SOBRE
TRANSICIÓN
EPITELIO-MESÉNQUIMA

25. Thiery, Nat Rec Cancer 2002;2:442-54

26. Thiery, Mol Cel Biol 2006;7:131-42

27. Thiery, Mol Cel Biol 2006;7:131-42

28. Proteins at Adherens Junctions
• Las cadherinas son las principales moléculas de adhesión celular: glucoproteínas
transmembrana responsables de las uniones célula-célula
• Se ha establecido el impacto de la dinámica de los microtúbulos en los contactos
célula-célula basados en E-cadherina.
E-cadherin
p120-catenin
β-catenin
α-catenin
Actin
cytoskeleton
Antón-Aparicio, L.M., EMUC 2012
Correlación molecular de la
TEM:
- Pérdida de E-cadherina,
claudina, ocludina
- Ganancia de N-cadherina,
vimentina, fibronectina

29. Translational regulation: Hakai at Adherens Junctions
b-catenin
a-catenin
Actin cytoskeleton
E-cadherin
P
Hakai
P
Fujita et. al. Nat. Cell Biol. 2002
Figueroa et al Mol. Biol. Cell 2009

30. Efecto de vinflunina en transición epitelio-mesenquimal
Imágenes de contraste de fase de línea celular HT1376 de carcinoma de vejiga humano.
Las células fueron tratadas con concentraciones crecientes de vinflunina durante 72 horas. El
tratamiento de vinflunina tiene un efecto en la reversión del fenotipo mesenquimal al epitelial a
concentraciones en las que tiene menor citotoxicidad (entre 2 y 20 mM).
Efecto de vinflunina en los niveles de E-cadherina y Hakai en línea celular HT1376
Células tratadas sin vinflunina o a concentraciones crecientes y analizadas a las 72 horas.
A concentraciones crecientes de vinflunina, se observa el incremento de E-cadherina y el descenso de
Hakai, indicando efecto en la transición epitelio-mesenquimal.
Antón-Aparicio, L.M., EMUC 2012

31. Efectos de VFL sobre la ETM
5637 bladder cancer cell line EMT markers
Afer 2 and 3 days of VFL treatment:
-Increased levels of epithelial marker E-cadherin
-Decreased levels of N-cadherin, Hakai and
Figueroa, A. Cell Cycle 2009;8: 3648-51 β-catenin
Figueroa, A. Mol Biol Cell 2009;20: 3533-42.
Aparicio BMC Cancer 2014;14:507

33. E-Cadherina, inmunofluorescencia
Aparicio BMC Cancer 2014;14:507

35. Estudio de registro de vinflunina en cáncer de urotelio
Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive
care alone after a platinum containing regimen in patients with advanced transitional
T4bN0M0
or
TxN2-3 o
M1
Progresión tras
tratamiento de
1ª línea con
platino
cell carcinoma of the urothelial tract
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
O
N
Vinflunina (PS 0: 320mg/m², c3s; PS 0 con
irradiación pélvica previa y PS1: 280mg/m² y
escalado posterior a 320 mg/m²) +
tratamiento sintomático
Objetivo principal: supervivencia global
Tratamiento sintomático (BSC)
2:1
Bellmunt et al; J Clin Oncol 2009; 27: 4454–4461

36. Confirmación de supervivencia a largo plazo
Intent-to-treat population Eligible population
6.9 vs 4.6 m 6.9 vs 4.3 m
Prolonga la mediana de supervivencia en 2,3 meses en la población en ITT y en 2,6
meses en la población elegible con significación estadística (p=0,0052)
Incremento en supervivencia en casi 3 meses en la población diana
Bellmunt et al; Ann Oncol 2013; doi:10.1093/annonc/mdt007

38. 1. La vinflunina tiene una actividad antimicrotúbulo
2. También presenta actividad a través de otros mecanismos de
acción:
a) Acción antiangiogénica
b) Acción sobre la transición epitelio-mesénquima