2. Resistente a la castración
Sensible a la castración
SintomáticoASINTOMÁTICO
No metástasis
Terapia local
Deprivación de andrógenos
Quimioterapia
Postquimioterapia
Death
Desde el punto de vista del tratamiento hormonal existen dos tipos de pacientes:
1. Cáncer de próstata sensible a terapia hormonal
2. Cáncer de próstata resistente a la castración
Metástasis
Historia natural del cáncer de próstata

3. Retirada de antiandrógeno 20-35% 3-5 meses
Flutamida 34-54%
Bicalutamida altas dosis 20-24%
Nilutamida 29-50% 11 meses
Acetato de megestrol 8-12%
Corticoides a bajas dosis 18-22%
Aminoglutetimida 37%
Ketoconazol 27-63%
Estrogenos (DES) 26-66%
% respuestas duración
Tratamiento hormonal de segunda línea

4. Existen 5 grupos de pacientes con PATRONES de
RECIDIVA diferentes
Subtipo Patrón de diseminación
1 Progresión local sin metástasis
2 Aumento de PSA sin enfermedad metastática
detectable
3 Diseminación ganglionar sin metástasis óseas ni
viscerales
4 Enfermedad ósea con o sin afectación
ganglionar y sin diseminación visceral
5 Metástasis viscerales

5. 1. Tannock IF. J Clin Oncol 1996
2. Kantoff PW,J Clin Oncol 1999
AÑOS 90: MITOXANTRONA
CALGB 91822
MITROXANTRONA
HIDROCORTISONA
HIDROCORTISONA
P
Descenso de PSA ≥ 50% 38% 22% 0,008
TTP 3,7 m 2,3 m 0,025
Respuesta en dolor ++++ ++ NS
Supervivencia 12,6 m 12,3 m NS
ESTUDIO CANADIENSE1
(Tannock)
MITROXANTRONA
PREDNISONA (n=80)
PREDNISONA
(n=81)
% % P
Respuesta al dolor 29 9 0,01
Consumo de analgésicos 9 9
Beneficio paliativo 38 21 0,025

6. Tannock et al, NEJM 2004; 351(15): 1502-12
Petrylak et al, NEJM 2004; 351(15): 1513-20
Docetaxel 3 w
Docetaxel weekly
Docetaxel: estándar en primera línea

7. Stratification:
Pain level
PPI ≥ 2 or AS ≥ 10
vs.
PPI < 2 or AS < 10
KPS
≤70 vs. ≥ 80
Docetaxel 75 mg/m2 q3 wks +
Prednisone 5 mg bid
Mitoxantrone 12 mg/m2 q3 wks +
Prednisone 5 mg bid
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Docetaxel 30 mg/m2 wkly 5 of 6 wks +
Prednisone 5 mg bid
Objetivo principal:
Supervivencia global
N= 1006
TAX327: diseño del estudio
Tannock et al. N.England J Med 2004,351:1502-1512

8. TAX-327: Criterios inclusión
Pacientes con adenocarcinoma próstata por histología con
enfermedad metastásica en progresión a tratamiento
hormonal.
4 semanas entre la retirada antiandrógeno (6 semanas en el
caso de bicalutamida) y la inclusión.
Progresión de la enfermedad: elevación de los niveles séricos
de PSA medidos en tres medidas consecutivas separadas al
menos una semana o estudios de imagen.
Tannock et al. N.England J Med 2004,351:1502-1512

9. Study Objectives
Primary objective
- Overall survival
Secondary objectives
- Pain response
- ≥ 50% PSA decline
- Measurable response
- Quality of life
Tannock et al. N.England J Med 2004,351:1502-1512

10. Patient Characteristics (n=1006)
*All included in the intent to treat analysis
Docetaxel
3-wkly
Docetaxel
wkly
Mitoxantrone
Randomized 335 334 337
Ineligible*(%) 12 12 12
Median age (range) 68(42-92) 69(36-92) 68(43-86)
≥ 80 Karnofsky PS (%) 88 87 86
Pain level ≥ PPI 2 or AS ≥ 10 (%) 45 45 46
Prior treatment (%)
Prostatectomy
Radiotherapy
Estramustine
19
52
19
24
44
18
21
51
21

11. Patients Characteristics
Docetaxel
3-wkly
Docetaxel
wkly
Mitoxantrone
Hormonal Manipulations (%)
1
2
>2
9
68
23
8
72
21
6
69
25
Median PSA (ng/ml) 114 108 123
Gleason Score (%)
≤7
8-10
Not available
42
31
26
40
31
29
42
28
30
Extent of Disease (%)
Bone metastases
Visceral disease
90
22
91
24
92
22

12. TAX327: SUPERVIVENCIA GLOBAL¹
Berthold et al; J Clin Oncol 2007,26:242-245
19.2 m
17.8 m
16.3 m
24% reducción del riesgo de muerte
(CI 95%; 0.62-0.94; p=0.009)

15. Berthold et al; J Clin Oncol 2007,26:242-245

16. Influencia de la edad en la decisión de tratamiento en
el CPRC
El 71% de las muertes por cáncer de próstata
son en pacientes mayores de 75 años (SEER
database)
Solo entre el 18-28% de los pacientes incluidos
en recientes ensayos clínicos tienen > 75 años
La edad no ha demostrado ser un factor
pronóstico independiente en la supervivencia
específica por cáncer de próstata
Comorbilidades, situación de dependencia y el
estado nutricional son los factores más
determinantes para decidir el tratamiento
adecuado

17. Elderly - Conclusions
• In TAX 327 patients aged >75 years
experienced the same benefit with
docetaxel as younger patients (Tannock
et al, 2004)
• There is an increased risk of neutropenia
in elderly patients receiving docetaxel
• Greater caution closer monitoring of
blood counts, and, when appropriate,
growth factor support
• Age alone should not discount a patient
with metastatic AIPC from receiving
chemotherapy
0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4
ITT
Age <65
Age ≥65
Age ≥75
Pain no
Pain yes
KPS ≥80
KPS ≤70
Hazard ratio in favour of
Docetaxel Mitox3q w

18. Factores Pronósticos

19. Factores pronósticos
basales
Edad
Performance status
Dolor
Gleason score
Afectación visceral
No de localizaciones
Tipo de progresión
Niveles PSA y PSA-DT
Anemia
Fosfatasa alacalina
Albúmina
LDH
CTC
Descenso del PSA
Mejoría del dolor
Mejoría calidad de vida
SLP por PSA
SLP radiológica
Cambios en el contaje
de CTC ( > 5 to < 5)
?
Armstrong AJ, et al. Eur Urol 2012; 61:549-59
Factores pronósticos
post-tratamiento
Marcadores
predictivos
Marcadores pronósticos y predictivos en CPRC

20. TAX 327: A multivariate prognostic model
incorporating PSA kinetics
• 1006 men with HRPC
– 686 men 3 or more baseline PSA
measurements each separated by at least 1 week
(univariate analysis)
– 635 men PSA kinetics + all other data
available (multivariate analysis)
• Median PSA 114 mg/ml (n=1006)
• Median PSA-DT 55 days (n= 686)
• A nomogram to predict 1-, 2-, and 5-year survival probability
of patients with progressive HRPC was constructed using data
derived from 686 patients and 518 mortality events
Armstrong AJ, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:6396-6403

21. Análisis multivariante
Factores pronósticos independientes HR
Presencia de mets hepáticas 1.66
Número de sitios metástasicos 1.63
Dolor significativo 1.48
Karnofsky < 70 1.39
Tipo de progresión
enfermedad medible 1.37
PSA doubling time pretratamiento <55 días 1.2
PSA 1.17 (per log rise)
Alto grado tumoral 1.18
Fosfatasa Alcalina 1.27
Hemoglobina 1.11 (per unit decline)

22. Nomograma en pacientes con CPRC incluidos en
el estudio TAX 327
Armstrong AJ, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:6396-6403

23. TAX-327
Factores pronóstico pre-quimioterapia
Armstrong et al. Eur J Cancer 2010;46:517
No >30% disminución de
PSA (n=214)
>30% disminución de PSA
(n=442)
Mets viscerales (%) 28 20
Dolor óseo basal (%) 54 42
Hemoglobina g/dL (media) 12.4 12.7
Múltiples lesiones óseas (%) 86 79
Fosfatasa alcalina (UI/d) 521 404
Progresión por PSA como único
criterio de inclusión (%)
13 18
Progresión por criterios de
scan óseo (%)
77 67

24. TAX-327:
Factores pronóstico pre-quimioterapia
Factores pronóstico: dolor, metástasis viscerales, anemia y progresión ósea
Armstrong et al. Eur J Cancer 2010;46:517

25. Good risk
(n=215)
Intermediate
risk
(n=238)
Poor risk
(n=199)
p
>30% 3 month PSA decline (%) 78 66 58 <0.0001
>50% PSA decline (%) 58 46 40 0.003
PSA normalisation 23 17 8 0.001
Pain response (%) 39 33 34 0.88
Measurable RR 19 9 5 0.018
Median OS (months) 25.7 18.7 12.8 <0.0001
One year survival rate (%) 87 73 55 <0.0001
Armstrong et al. Eur J Cancer 2010;46:517

26. Supervivencia en pacientes con CRPC según localización de la
enfermedad (clasificación del PCWG2)
Armstrong et al. Eur J Cancer 2010;46:517

27. Oudard S, et al. BJUI 2009
Supervivencia en el CPRC según la intensidad
del dolor

28. Oudard S, et al. BJUI 2009
Supervivencia en el CPRC según la intensidad
del dolor
Intensidad dolor SM
(meses)
1-año, % 2-años,
%
3-años,
%
Mínimo/ninguno
PSA-DT > 45 días
PSA-DT < 45 días
21.4
32.4
16.5
75
86
72
43
62
33
29
45
25
Leve 15 56 20 11
Moderado/severo 13 52 20 4

29. Integrating PSA Kinetics
• Baseline PSA kinetics (PSADT or PSA velocity)
• Have not been shown conclusively to be an
independent prognostic factor in HRPC
(retrospective reviews, small size)

30. Armstrong AJ, et al. Clin Cancer Res 2007;13:6396
Supervivencia según niveles de PSA y PSA-DT en CPRC:
Análisis del estudio TAX327

31. Armstrong AJ et al. Clin Cancer Res 2010;203-11
Nomograma tras progresión a la quimioterapia

32. Cuando debemos iniciar tratamiento de
quimioterapia
Paciente Asintomático con factores de mal pronóstico:
– PSADT inferior a 55 días
– Hemoglobina baja y/o FAlc elevadas
Paciente Sintomático
Metástasis viscerales (hepáticas)

33. Tratº tras progresión a docetaxel

34. • Retratamiento con
docetaxel
• Nuevos fármacos
• Predecir sensibilidad a
abiraterona

35. Ref Estudio R. PSA >
50%
Toxicidad
hem G 3-4
SG
(95% CI)
Ansari
2008
Retrospectivo
10 pac
100 % Neutr 7 % 13 m
Eymard
2010
Retrospectivo
50 pac
48 % 6 % 16 m
(13-20)
Loriot
2010
Retrospectivo
39 pac
38 % NR 16 m
(12-20)
Di Lorenzo
2010
Fase II
45 pac
24 % Neutr 8 %
Trom 4%
13 m
(7-18)
Heck
2012
Retrospectivo
44 pac
28 % NR 22 m
(20-23)
Caffo
2012
Retrospectivo
46 pac
66 % Neutr 2 % 22 m
(17-27)
Oudard
2011
Retrospectivo
270 pac
40 % NR 17-18 m

36. Heck et al
BJU Int 2012;110:635-40
22 vs 7 m
Supervivencia según respuesta de PSA a la primera línea
La respuesta de PSA> 30% no se correlacionó con una mejor SG
N=39

37. di Lorenzo et al
BJU Int 2010;107:234-39
N=45
Pacientes que progresan al menos 5 meses después del último ciclo de docetaxel
Respuesta PSA: 24% de los pacientes

38. di Lorenzo et al
BJU Int 2010;107:234-39
PFS: 5 meses SG: 13 meses
Más respuestas en los pacientes que habían progresado
>7 meses después (75 vs 20%)

39. Oudard et al
ECCO 2011 abstract 7049
N=270 pac
Retrospectivo
223 con docetaxel
47: No taxano

40. Oudard et al
ECCO 2011 abstract 7049
N=270 pac
Retrospectivo
223 con docetaxel
47: No taxano
17 m
18 m
Análisis multivariante: asociación de estramustina; ILP > 6 meses

41. Docetaxel Abiraterona Cabazitaxel
Mediana PSA 70 137 144
Mets viscerales 35%
(17% hep)
32%
(11% hep)
25%
Progresión
durante docetaxel
0 50% 30%
(42% < 3 m)
Número de
regímenes
previos de
docetaxel
1 30%: 2 o más 16%: 2 o más
SG en pac que
han progresado
>3 m
13 m* 16.1 m 14 m
HR 0.70

42. Comparativa (no válida!)

43. • Retratamiento con
docetaxel
• Nuevos fármacos
• Predecir sensibilidad a
abiraterona

44. ACETATO DE
ABIRATERONA
ENZALUTAMIDA
CABAZITAXEL ALPHARADIN
SIPULEUCEL

45. COU-AA-301 Study Design
• Phase 3, multinational, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study.
• Stratification according to:
– ECOG performance status (0-1 vs. 2)
– Worst pain over previous 24 hours (BPI short form; 0-3 [absent] vs. 4-10 [present])
– Prior chemotherapy (1 vs. 2)
– Type of progression (PSA only vs. radiographic progression with or without PSA progression)
Abiraterone 1000 mg daily
Prednisone 5 mg BID
N=797
Primary end point:
• OS.
Secondary end points (ITT):
• TTPP.
• rPFS.
• PSA response.
Efficacy endpoints (ITT)
Placebo daily
Prednisone 5 mg BID
n=398
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
D
2:1
•1195 patients with
progressive, mCRPC
•Failed 1 or
2 chemotherapy
regimens, one of which
contained docetaxel
Patients

46. COU-AA-301:
Características basales de los pacientes
Gráfico extraído de: de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.

47. Mediana de seguimiento: 20.2 meses
Mediana de duración de tratamiento: 8 meses (Abiraterona) vs. 4 meses (control)
COU-AA-301:
Supervivencia global (análisis final)
Fizazi et al. ECCO 2011. Abstract 7000.
100
80
60
40
20
6 12 18 24 30
HR (95% CI): 0.74 (0.64-0.86)
P<0.0001
AA median oS
15.8 months
Placebo median OS
11.2 months
Survival(%)
Time to death (months)
0
0

48. 0.5 0.75 1 1.5
Region
Baseline ALK-P above median
Baseline LDH above median
Baseline PSA above median
Visceral disease at entry
Age, years
Type of progression
No. prior chemo regimens
Baseline BPI
Baseline ECOG
All subjects
Other
N.A.
NO
YES
NO
YES
NO
YES
NO
YES
≥ 75
≥ 65
< 65
Radiographic
PSA only
2
1
≥ 4
< 4
2
0-1
ALL
15.1
16.4
19.5
12.4
20.8
10.4
18.2
13.6
17.1
12.9
15.6
16.2
15
14.8
18.3
14.2
17.1
13.3
18.4
7.3
17
15.8
11.5
11.1
18
8.1
18
8
15.3
8.8
12.3
8.3
9.3
11.1
11.2
10.5
13.6
10.4
11.7
9.3
13.9
7
12.3
11.2
0.80
0.68
0.88
0.60
0.75
0.77
0.79
0.65
0.69
0.79
0.64
0.76
0.69
0.78
0.63
0.80
0.71
0.78
0.69
0.77
0.74
0.74
(0.64-1.00)
(0.56-0.83)
(0.69-1.12)
(0.50-0.74)
(0.59-0.96)
(0.63-0.93)
(0.63-0.99)
(0.53-0.79)
(0.58-0.82)
(0.59-1.05)
(0.48-0.85)
(0.63-0.90)
(0.53-0.91)
(0.65-0.93)
(0.47-0.84)
(0.61-1.03)
(0.59-0.85)
(0.63-0.96)
(0.56-0.85)
(0.50-1.17)
(0.63-0.86)
(0.64-0.86)
Variable Subgroup
Median (months)
AAPlacebo
H
R 95% CI
Favors
AA
Favors
Placebo
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
Survival Benefit Observed With AA Is Consistent for Majority of
Subgroups

49. Variable Subgrupo AA Placebo HR
Todos 15.8 11.2 0.74
BPI worst pain <4 18.4 13.9 0.69
>4 13.3 9.3 0.78
Líneas previas 1 17.1 11.7 0.71
2 14.2 10.4 0.80
Tipo de
progresión
PSA solo 18.3 13.6 0.63
Radiológica 14.8 10.5 0.78
Edad <65 15 11,2 0.69
>65 16.2 11.1 0.76
>75 15.6 9.3 0.64
Enfermedad
visceral
Sí 12.9 8.3 0.79
No 17.1 12.3 0.69
Análisis por subgrupos
Chi et al. ASCO GU Cancer Symposium 2012; Abstract 15 (poster presentation)

50. Variable Subgrupo AA Placebo HR
Todos 15.8 11.2 0.74
BPI worst pain <4 18.4 13.9 0.69
>4 13.3 9.3 0.78
Líneas previas 1 17.1 11.7 0.71
2 14.2 10.4 0.80
Tipo de
progresión
PSA solo 18.3 13.6 0.63
Radiológica 14.8 10.5 0.78
Edad <65 15 11,2 0.69
>65 16.2 11.1 0.76
>75 15.6 9.3 0.64
Enfermedad
visceral
Sí 12.9 8.3 0.79
No 17.1 12.3 0.69
Análisis por subgrupos
Chi et al. ASCO GU Cancer Symposium 2012; Abstract 15 (poster presentation)

51. COU-AA-301:
Variables secundarias (análisis final)
Variable Tiempo de
progresión del
PSA (meses)
SLP
radiológica
(meses)
Tasa de
respuesta del
PSA (%)
Tasa de
respuestas (%)
Abiraterona
(n=797)
8.5 5.6 29.5 14.8
Placebo
(n=398)
6.6 3.6 5.5 3.3
HR 0.63 0.66
P value <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001

52. 45.0%
28.8%
Abiraterona + prednisona
Efecto en la calidad de vida de los pacientes post-quimio
COU-AA-301
P<0.0001
Abiraterona + P
(n = 797)
Placebo + P
(n = 398)
P Value
Tiempo hasta el primer evento esquelético (fractura patológica/compresión medular/ radiación paliativa/cirugía del hueso)
25th percentil, (días) 301.0 150.0 < 0.0001
Abiraterona reduce tiempo hasta el primer evento óseo de manera significativa
Aumenta de forma significativa la tasa de reducción del dolor
Tasadereduccióndeldolor
(%depacientes)
Logothetis et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract 4520 (oral presentation)
Placebo + prednisona

53. Abiraterone +
Prednisone
(n=797)
Placebo +
Prednisone
(n=398)
Prior docetaxel use
Received docetaxel before other chemotherapy
Received docetaxel after other chemotherapy
Received docetaxel and other CT on same date
Received docetaxel alone
20.3%
7.3%
5.6%
66.2%
19.6%
7.5%
5.8%
66.8%
Reasons for discontinuation
Completed therapy
Toxicity
Progressive disease
Other
37%
11.7%
45.3%
5.5%
36.7%
12.3%
45.7%
5.0%
Duration from last dose of docetaxel to first dose of
abiraterone
≤ 3 months
> 3 months
n=781
227 (29.1%)
554 (70.9%)
n=394
112 (28.4%)
282 (71.6%)
Duration of docetaxel exposure
≤ 3 months
> 3 months
n=793
140 (17.7%)
653 (82.3%)
n=397
69 (17.4%)
328 (82.6%)
Chi et al. ASCO GU Cancer Symposium 2012; Abstract 15 (poster presentation)

54. Supervivencia global en función del motivo de retirada de
docetaxel
Abiraterona aumenta la supervivencia global independientemente
del motivo de retirada del tratamiento con docetaxel.
Retirada de docetaxel por progresión Retirada de docetaxel por otros motivos
Chi et al. ASCO GU Cancer Symposium 2012; Abstract 15 (poster presentation)

55. Supervivencia global en función del tiempo libre de tratamiento
entre docetaxel y abiraterona
Abiraterona prolonga la supervivencia independientemente del tiempo
desde la última dosis de docetaxel hasta el tratamiento con abiraterona.
≤ 3 meses ≥ 3 meses
Chi et al. ASCO GU Cancer Symposium 2012; Abstract 15 (poster presentation)

56. Supervivencia global en función de la duración del tratamiento con
docetaxel
Abiraterona prolonga la supervivencia independientemente del tiempo de
exposición a docetaxel
≤ 3 meses ≥ 3 meses
Chi et al. ASCO GU Cancer Symposium 2012; Abstract 15 (poster presentation)

57.  Aquellos pacientes con una
puntuación del BPI basal < 4:
Mediana SPV global 18,4 vs 11,7
meses (HR = 0,71; 95% IC = 0,59-
0,85)
 En los pacientes que
presentaban progresión sólo por
PSA:
Mediana SPV global 18,3 vs 13,6
meses (HR = 0,63; 95% IC = 0,47-
0,84)
 Un solo régimen de QT
COU-AA-301:
Optimización de tratamiento
Fizazi et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, Communicationin the 2011 European Multidisciplinary
Cancer Congress, European Cancer Organization, Stockholm, Sweden

58. Chi et al. ASCO GU Cancer Symposium 2012; Abstract 15 (poster presentation)

59. Similar AE Incidence Rates Were Observed in Both Groups
AA
(n = 791)
Placebo
(n = 394)
All Grades Grades 3/4 All Grades Grades 3/4
All AEs 99% 60% 99% 61%
Serious AEs 42% 36% 44% 38%
AEs leading to
discontinuation
21% 11% 24% 14%
AEs leading to
death
13% – 16% –
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

60. AA
(n = 791)
Placebo
(n = 394)
All Grades Grades 3/4 All Grades Grades 3/4
Anemia 23% 7% 26% 8%
Neutropenia 7% 1% 1% 1%
Náuseas/vómitos 30/21% 3/3% 32/25% 3/3%
Fatiga 44% 8% 43% 9%
Astenia 13% 2% 13% 3%
Dolor óseo 25% 6% 28% 7%
Perfil de seguridad

61. AA
(n = 791)
Placebo
(n = 394)
All Grades Grades 3/4 All Grades Grades 3/4
Edema 31% 3% 22% 1%
Hipocaliemia 17% 4% 8% 1%
Trastornos cardiacos 15% 4% 11% 3%
Alteraciones función
hepática
11% 4% 8% 4%
Hipertensión 10% 1% 8% <1%
Perfil de seguridad

62. CLÍNICA
SEROLÓGICARADIOLÓGICA
PROGRESIÓN
SI SE CUMPLEN
PROGRESIÓN

63. Criterios progresión COU-AA-301
Progresión serológica:
•No descenso PSA: Incremento 25% sobre el valor basal, al
menos 5 ng/ml confirmado con una segunda determinación.
•Descenso sin respuesta: Incremento del 25% sobre el nadir, con
un aumento al menos 5ng/ml, confirmado.
•Si respuesta: Incremento del 50% sobre el nadir de al menos
5ng/ml.

64. Criterios de progresión COU-AA-301
• Progresión radiológica:
• Tejidos blandos:
– Criterios RECIST modificados.
– Nódulos linfáticos ≥ 2 cms.
• Gammagrafía:
– ≥2 lesiones en G.O no consistente con efecto “flare” y
confirmado ≥ 6 semanas después con ≥ 1 nueva lesión
adicional.

65. “Bone Flare”
Pre AA 3 meses después 6 meses después
Ryan C et al.. Clin Cancer Res 2011; 17(14): 4854-4861

66. Criterios de progresión y valoración de la enfermedad
PCWG2
VARIABLE CRITERIOS PCWG2
Valorar PSA Valor mínimo inicial 2.0 ng/ml. Valorar el tiempo de doblaje del PSA
pretratamiento si se dispone de 3 o más valores separados cada 4
semanas o más
Enfermedad medible o
tipos de lesiones diana,
ganglionares o viscerales
Emplear criterios RECIST para evaluar las lesiones de tejidos blandos
(ganglionares o viscerales) como diana o no diana. Solamente deben
considerarse ganglios linfáticos ≥ 2 cm diámetro para valorar su cambio
en tamaño. Registrar la presencia de enfermedad ganglionar y/o
visceral por separado
Localización primaria del
tumor en la próstata
Registrar el tratamiento terapéutico previo del tumor primario. Realizar
exploraciones de imágenes pélvicas (TC, RMN, PET/TC, RMN
endorrectal, ecografía transrectal) para documentar la presencia o
ausencia de enfermedad
Hueso Progresión se considera cuando aparecen dos o más lesiones nuevas.
Confirmar los resultados ambiguos con otras pruebas de imágenes (TC o
RMN)

67. Tabla resumida desde
¿Cáda cuanto medir esas variables durante el
tratamiento? PCWG2

68. Tiempos de valoración de progresión teniendo en
cuenta flare óseo y PSA
12 semanas
Inicio
del tratamiento
18 semanas
TAC/GO óseo
Valoración clínica
Analítica de sangre
PSA
TAC/GO óseo
Reevaluar cada 12 semanas
Imagen
PSA
Clínica
Ficha técnica Acetato de Abiraterona
Ryan C et al. Phase II Study of Abiraterone Acetate in ChemotherapyNaive Metastatic CastrationResistant Prostate Cancer Displaying Bone Flare
Discordant with Serologic Response. Clin Cancer Res 2011; 17(14): p48544861Clinical study protocol: COU-AA-301
de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005 and
supplementary appendix.
El aumento de PSA no debería
ser usado como el único criterio
de progresión.

70. TROPIC1
• Premedicación de la rama de cabazitaxel: antihistamínico, corticosteroide y antagonista H2
administrados en infusión IV ≥30 minutos antes de la dosis de cabazitaxel.
• La profilaxis antiemética fue administrada si era necesario.
Pacientes con CPRCm que hayan progresado durante o
después de tratamiento con un régimen basado en
docetaxel
(N=755)
Cabazitaxel 25 mg/m² c/3 sem
IV + prednisona* por 10 ciclos
(n=378)
Mitoxantrona 12 mg/m²
c/3sem IV + prednisona* por
10 ciclos (n=377)
Factores estratificación:
ECOG PS (0, 1 vs 2) / enf. medible vs enf. no medible
*Dosis oral de prednisona/prednisolona: 10 mg/día
146 centros en 26 países
1.De Bono JS et al. Lancet. 2010;376:1147-1154; De Bono JS et al. J Clin Oncol. 2010:28 (suppl 15s): abstract 4508.

71. 71
CABAZITAXEL
• Nuevo taxano semisintético5:
• Tan potente como docetaxel en la
estabilización de los microtúbulos.
• Datos Preclínicos1,2:
• Tan potente como docetaxel en
líneas celulares sensibles y en
modelos tumorales sensibles.
• Activo en células tumorales y
modelos tumorales resistentes a
taxanos.
• Cabazitaxel es capaz de cruzar la
barrera hematoencefálica. Docetaxel
no6,7.
1.Attard G, Greystoke A, Kaye S, De Bono J. Pathol Biol (Paris). 2006;54(2):72-84.
2. Pivot X, Koralewski P, Hidalgo JL, et al. Ann Oncol. 2008;19(9):1547-1552.
3. Mita AC, Denis LJ, Rowinsky EK, de bono JS et al. Clin Can Res. 2009; Jan 15;15(2):723-30.
4 .Kavallaris M. Nat Rev Cancer. 2010;10:1-11.
5. M.C. Bissery, H. Bouchard, J.F. Riou, P. Vrignaud, C. Combeau, J.D. Bourzat, A. Commercon, F. Lavelle. AACR, #1364, 41, 2000
6. Dykes DJ, Sarsat JP, Bissery MC. AACR, #1916, 41, 2000.
7.Cisternino S, Bourasset F, Archimbaud Y, Sémiond D, Sanderink G, Scherrmann JM. British Journal of Pharmacology, 138, 1367-75, 2003.
Estabilización
microtúbulos
Inhibe la mitosis
Muerte
celular
Cabazitaxel

72. TROPIC: OBJETIVOS
Objetivo primario
– Supervivencia global.
Objetivos secundario
– Supervivencia libre de progresión (Alguno de los siguientes
eventos: Progresión objetiva del tumor, progresión del dolor,
progresión PSA, o muerte por cualquier causa).
– Tasa respuesta tumor y progresión tumor.
– Tasa respuesta PSA y progresión PSA.
– Tasa respuesta dolor y progresión dolor.
– Seguridad.
– Evaluar la farmacocinética de Cabazitaxel y su metabolito,
RPR123142 y el efecto de la prednisona en la farmacocinética
de Cabazitaxel.

73. TROPIC: CARACTERÍSTICAS PACIENTES
Cabazitaxel
(n=378)
Mitoxantrona
(n=377)
Edad
Mediana de años
≥ 65 años (%)
≥ 75 años (%)
68.0
64.9
18
67.0
57
19
ECOG PS, %
0,1 92.6 91.2
PSA (ng/mL)
mediana 143.9 127.5
% Medición enfermedad
Enf. medible
Enf. no medible
53.2
46.8
54.1
45.9
Extensión enfermedad (%)
Metástasis
Metástasis óseas
Metástasis viscerales
Locorregional
96
80
25
4
94
87
25
5

74. Mtxt Cabazi
Mediana OS 12.7 m 15.1 m
HR 0.72
p-value <.0001
OS
SLP
30% reducción riesgo de muerte
Mtxt Cabazi
Mediana SLP 1.4 m 2.8 m
HR 0.74
p-value <.0001

75. TROPIC:TASA DE RESPUESTA Y TIEMPO A PROGRESIÓN
Tasa respuesta* Tiempo a la progresión
P=0.0005
P=0.0002
P=0.63
P<0.0001
P=0.001
P=0.52
*La respuesta del tumor se ha evaluado en pacientes con enfermedad medible de acuerdo con RECIST.
*La respuesta del PSA se define como una reducción 50% en la concentración sérica, para pacientes con una concentración 20 μg/L en el nivel
basal, confirmada por una repetición de la medida del PSA al menos a las 3 semanas.
*La respuesta al dolor fue establecida sólo para pacientes con una escala de intensidad de dolor presente (PPI) 2 o una escala de analgésicos (AS)
10 respecto al nivel basal, o ambos, y definida como una reducción 2 puntos sobre el nivel basal de PPI sin aumentar la AS o una disminución
50% en AS sin aumentar la escala PPI, mantenido al menos 3 meses.
MitoxantroneCabazitaxel

76. Cabazitaxel
(n=371)
Mitoxantrona
(n=371)
Todos los
grados
n (%)
Grado 3
n (%)
Todos los
grados
n (%)
Grado 3
n (%)
Neutropenia 347 (94) 303 (82) 325 (88) 215 (58)
Neutropenia febril – 28 (8) – 5 (1)
Leucopenia 355 (96) 253 (68) 34 (92) 157 (42)
Anemia 361 (97) 39 (11) 30 (281) 18 (5)
Trombocitopenia 176 (47) 15 (4) 160 (43) 6 (2)
Diarrea 46.6 6.2 10.5 0.3
Fatiga 36.7 4.9 27.5 3
Náuseas 34.2 1.9 22.9 0.3

77. TROPIC: SG SEGÚN MOTIVO DE DISCONTINUACIÓN DE DOCETAXEL
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30
Proporciondesupervivenciaglobal
MTX + PRED
CBZ + PRED
Simbolos = Censores
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30
MTX + PRED
CBZ + PRED
Proporciondesupervivenciaglobal
Tiempo (Meses)
Simbolos = Censores
Tiempo (Meses)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24
MTX + PRED
CBZ + PRED
Symbols=Censors
Proporciondesupervivenciaglobal
Tiempo (Meses)
Progresión de la
enfermedad
13,8 m vs. 10,9 m
Cualquier razón
menos la progresión
por enfermedad
18 m vs 15,6 m
Pacientes cuya razón para
discontinuar el tratamiento con
docetaxel fueron los efectos
adversos
16.0 m vs 14.8 m
HR 0.63 (95% CI 0.30–1.33)
A B
C
HR 0,70 (95%CI 0,57-0,87) HR 0,626 (95%CI 0,459-0,854)
de Bono, JS JCO 29:2011 (suppl; abstract 4526)

78. *Se realizó una enmienda al protocolo despues de que 59 pacientes reclutados recibieran una dosis previa de docetaxel <225 mg/m², para que los pacientes
seleccionados cumplieran las recomendaciones de las guías clínicas en relación a la administración de al menos 12 semanas de tratamiento con docetaxel para
poder valorar su eficacia.
*

79. T
T
AR
AR
Inhibe la unión del
andrógeno al AR
Inhibe la translocación nuclear del AR
Inhibe la asociación del AR con DNA
Muerte
celular
Enzalutamida
No efectos
agonistas en
modelos
preclínicos
Tran et al; Science 2009
324:787-90
Enzalutamide (MDV3100): Mechanism of action

80. Increased AR protein
AR mRNA overexpression
Increased AR DNA copy number
Increased Androgen synthesis
> Intratumoral androgen levelsScher et al. Endocrine-Related. Cancer 11:2004;459
Overexpression of AR in CRPC Tumors

81. Población
1199 pacientes con
CPRC en progresión
tras tratº con
docetaxel
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
2.
1
MDV3100
160 mg/d
N=800
Placebo
N=399
Objetivo principal
Supervivencia
global
Scher et al; NEJM 2012;367:1187-97
AFFIRM: A Phase 3 Trial of MDV3100 vs. Placebo in
Post-Chemotherapy Treated Castration-Resistant Prostate
Cancer

82. AFFIRM: The MDV3100 and Placebo Treated Groups
Wer Well Balanced for Baseline Patient Demographics

83. MDV3100 Prolonged Survival by Median of 4.8 Months in the
Phase 3 AFFIRM Trial

84. Todos los grados
(%)
Grado >3
(%)
MDV3100
(n=800)
Placebo
(n=399)
MDV3100
(n=800)
Placebo
(n=399)
Fatiga 33.6 29.1 6.3 7.3
Alteraciones
cardiacas
6.1 7.5 0.9 2.0
Infarto de miocardio 0.3 0.5 0.3 0.5
Alteración FEVI 1.0 1.5 0.4 0.8
Crisis comiciales 0.6 0.0 0.6 0.0

85. Radium 223: Mechanism of action
Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour
cells1
– Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly
localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding
normal tissue
Bruland ØS et al. Clin Cancer Res 2006;12:6250s–57s; Henriksen G et al. Cancer Res 2002;62:3120–25.
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface

86. ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate
CAncer) Phase III Study Design
TREATMENT
6 injections at
4-week intervals
Radium-223 (50 kBq/kg)
+ Best standard of care
Placebo (saline)
+ Best standard of care
R
A
N
D
O
M
I
S
E
D
2:1
N = 921
PATIENTS
• Confirmed
symptomatic
CRPC
• ≥ 2 bone
metastases
• No known
visceral
metastases
• Post-
docetaxel or
unfit for
docetaxel
Planned follow-up is 3 years
• Total ALP:
< 220 U/L vs ≥ 220 U/L
• Bisphosphonate use:
Yes vs No
• Prior docetaxel:
Yes vs No
STRATIFICATION
Clinicaltrials.gov identifier: NCT00699751
Parker C et al. ASCO 2012
Objetivo principal: Supervivencia Global

87. ALSYMPCA Study Endpoints
Primary Endpoint
– Overall survival (OS)
Secondary Endpoints
– Time to first SRE
– Time to total ALP progression
– Total ALP response
– Total ALP normalization
– Time to PSA progression
– Safety
– Quality of life
Parker C et al. ASCO 2012

88. ALSYMPCA Updated Analysis
Patient Demographics and Baseline Characteristics (ITT N = 921)
Parameter
Radium-223
n = 614
Placebo
n = 307
Age, y
Mean 70.2 70.8
Race, n (%)
Caucasian 575 (94) 290 (95)
Baseline ECOG score, n (%)
≤ 1
2
536 (87)
76 (12)
265 (86)
40 (13)
Extent of disease, n (%)
< 6 metastases
6–20 metastases
> 20 metastases/superscan
100 (16)
262 (43)
249 (41)
38 (12)
147 (48)
121 (40)
WHO ladder,
cancer pain index ≥ 2, n (%) 345 (56) 168 (55)
Parker C et al. ASCO 2012

89. ALSYMPCA Updated Analysis
Patient Baseline Characteristics (ITT N = 921)
Parameter
Median (min, max)
Radium-223
(n = 614)
Placebo
(n = 307)
Haemoglobin, g/dL 12.2 (8.5-15.7) 12.1 (8.5-16.4)
Albumin, g/L 40 (24-53) 40 (23-50)
Total ALP, µg/L 211 (32-6431) 223 (29-4805)
LDH, U/L 315 (76-2171) 336 (132-3856)
PSA, µg/L 146 (3.8-6026) 173 (1.5-14500)
Current bisphosphonates
Yes, n (%) 250 (40.7) 124 (40.4)
Prior docetaxel
Yes, n (%) 352 (57.3) 174 (56.7)
Parker C et al. ASCO 2012

90. ALSYMPCA Overall Survival
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%
Radium-223, n = 614
Median OS: 14.9 months
Placebo, n = 307
Median OS: 11.3 months
HR 0.695; 95% CI, 0.581-0.832
P = 0.00007
Month 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Radium- 223 541 450 330 213 120 72 30 15 3 0
Placebo 268 218 147 89 49 28 15 7 3 0
Parker et al; ASCO 2012

91. ALSYMPCA Time to
First Skeletal-Related Event
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%WithoutSRE
HR 0.610; 95% CI, 0.461-0.807
P = 0.00046
Radium-223, n = 541
Median: 13.6 months
Placebo, n = 268
Median: 8.4 months
Month 0 3 6 9 12 15 18 21
Radium-223 541 379 214 111 51 22 6 0
Placebo 268 159 74 30 15 7 2 0

92. Radium 223 ALSYMPCA: Side effects
All grades Grades 3 or 4
Radium 223
(n=600)
Placebo
(n=301)
Radium 223
(n=600)
Placebo
(n=301)
Haematological
Anaemia 187 (31) 92 (31) 77 (13) 40 (13)
Neutropenia 30 (5) 3 (1) 13 (2) 2 (1)
Thrombocytopenia 69 (12) 17 (6) 38 (6) 6 (2)
Non-haematological
Bone pain 300 (50) 187 (62) 125 (21) 77 (26)
Diarrhoea 151 (25) 45 (15) 9 (2) 5 (2)
Nausea 213 (36) 104 (35) 10 (2) 5 (2)
Vomiting 111 (19) 41 (14) 10 (2) 7 (2)
Constipation 108 (18) 64 (21) 6 (1) 4 (1)
Parker C et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl.):abstr LBA4512 and accompanying presentation
Data on file, Bayer HealthCare Pharmaceuticals
Data are n (%)

93. Sipuleucel

94. Sipuleucel: estudio IMPACT
Sipuleucel cada 2 semanas
3 infusiones
Primary:
• OS
Efficacy end points
Placebo
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
D
2:1
• Progressive mCRPC
patients
(N = 512)
• Asymptomatic
Patients
15-19 % de los pacientes habían recibido docetaxel
Small et al; J clin Oncol 2006;24:3089-94

95. Sipuleucel PLacebo
Mediana OS 25.8 m 21.7 m
HR 0.78 (CI 95%: 0.61-0.98)
p-value 0.02

96. • Retratamiento con
docetaxel
• Nuevos fármacos
• Predecir sensibilidad a
abiraterona

97. SERGAS
• Docetaxel: si se cumplen los 2 criterios
siguientes
– Respuesta bioquímica o radiológica
– Tiempo de progresión a docetaxel > 6 m
Si 3-6 m, deberá considerarse igualmente terapia de elección.
Comité interno de expertos en otros casos

98. SERGAS
• Cabazitaxel: si cumplen todos los criterios:
– Enfermedad visceral
– PSA DT < 3 meses
– Baja probabilidad de respuesta a tratamiento
hormonal (progresión a primera línea de tratº
hormonal: inferior a 1 año)

99. SERGAS
• Abiraterona
– Respuesta a tratº hormonal previo (> 1 año)
– PS 0-1

100. SERGAS
Uso secuencial abiraterona tras cabazitaxel o a
la inversa
Comité interno de expertos

101. “…enfermedad agresiva: visceral…”
“…falta de respuesta a tratº hormonal previo…”
“…uso previo de ketoconazol…”

102. Enfermedad agresiva

103. Pacientes con progresión radiológica
Radiographic
100
80
60
40
20
0
0 6 12 18 24
559
273
452
206
318
117
177
61
10
3
AA
Placebo
Time to Death (Months)
Survival(%)
30
0
0
Abiraterone:
14.8 months
Placebo:
10.5 months

104. With Visceral Disease
100
80
60
40
20
0
0 6 12 18 24
253
99
191
64
128
37
71
22
0
1
AA
Placebo
Time to Death (Months)
Survival(%)
30
0
0
Abiraterone:
12.9 months
Placebo:
8.3 months
Pacientes con metástasis viscerales

105. Goodman et al
ASCO GU 2013 #14
Pacientes con enfermedad
visceral
Pacientes sin enfermedad
visceral
AA
(n=253)
P
(n=99)
p value AA
(n=544)
P
(n=299)
p value
OS, meses
HR
12.9 8.3 0.1022
0.79 (0.6-
1.05)
17.1 12.3 <0.0001
0.69 (0.58-
0.83)
rPFS,
meses
HR
5.6 2.8 0.0002
0.6 (0.46-
0.78)
5.9 5.1 <0.0001
0.68 (0.58-
0.80)
PSA resp 28% 7% <0.0001 30% 5% <0.0001
RR 11% 0% NE 19% 5% 3.51 (1.5-8)
EA grado 3-
4
62% 65% 60% 60%

106. OS en pacientes con y sin metástasis viscerales

107. rPFS en pacientes con y sin metástasis viscerales

108. Pacientes que progresaron estando en
tratamiento con docetaxel

109. Ausencia de respuesta a tratº hormonal previo;
que hayan recibido ketoconazol

110. Danila et al; JCO 2010;28:1496-01

111. Ryan et al; JCO 2010;28:1481-8

112. Loriot et al
ASCO GU 2012 #213
108 pacientes Gustave Roussy
ADT > 16 meses: predictor respuesta a
maniobras hormonales
58 vs 18% RR
SLP 5 vs 3 m

113. Azria et al
ASCO GU 2012; #149
N=408

115. Docetaxel:
tratamiento
activo; selección
de pacientes
En progresión a
docetaxel
- abiraterona
- cabazitaxel
Nuevos tratº en
pac
asintomáticos
- abiraterona
- sipuleucel
Combinaciones?
Secuencias?

116. Metastásico, sin
quimioterapia previa,
asintomático
Metastásico, sin
quimioterapia previa,
sintomático
Metastásico,
Post-docetaxel
Ácido zoledrónico
Segunda línea hormonal,
docetaxel
Docetaxel Mitoxantrone
Otros
2010

117. Metastásico, sin
quimioterapia previa,
asintomático
Metastásico, sin
quimioterapia previa,
sintomático
Metastásico,
Post-docetaxel
Ácido zoledrónico
Denosumab
RAD 223
Segunda línea hormonal,
Docetaxel
Sipuleucel
Abiraterona
Docetaxel Cabazitaxel
Abiraterona
Enzalutamida
Mitoxantrone
2013

120. OM
OR
Rx
AP UR
"si quieres ir rápido,
camina solo... si quieres
llegar lejos, ve en
compañía"
FAR