1. UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI
CAMERINO
Scuola di Scienze del Farmaco e dei Prodotti della Salute
La malattia di Huntington
Studenti
Annalisa Peroni
Maria Eugenia Butini
Simone Seri
Antonella Lauria
Luca Palmieri
Giovanni Pignotti
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2. Descrizione della malattia
Il morbo di Huntington (MH) è una delle piu' gravi malattie degenerative del Sistema Nervoso. Il nome
scientifico, Còrea Maior, deriva dal greco χορούς cioè “danza” incontrollabile, sintomo caratteristico della
malattia.
Nel 1872 George Huntington in maniera esauriente descrisse per
la prima volta i sintomi definendo questa patologia “one of the
most dreadful diseases that man is liable to”.
E’ una malattia ereditaria a carattere autosomico dominante e
viene trasmessa dal genitore al figlio; ciascun figlio ha il 50%
delle possibilità di ereditare il gene che causa MH.
Solo gli eterozigoti, cioè gli individui che portano una singola
copia dell’allele difettoso, manifestano la malattia. Il
genotipo omozigote domiante causa infatti la morte precoce
dell’embrione.
George Huntington
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3. Descrizione della malattia
L’esordio è in genere tra i 40 e i 50 anni.
Esiste tuttavia la possibilità di un’insorgenza precoce intorno ai 20 anni;
si parla quindi di MH giovanile.
I sintomi appaiono gradualmente e possono essere di tipo:
a.emotivo/comportamentale
b.cognitivo/intellettivo
c.motorio
a. Depressione, irritabilità, ansia, apatia, aggressività, cambiamenti di personalità,
isolamento sociale ed irrequietezza
b. Leggeri cambiamenti intellettivi, ridotta capacità ad organizzare situazioni di routine,
riduzione della capacità di affrontare nuove situazioni, difficoltà di concentrazione,
riduzione della memoria a breve termine mentre la memoria a lungo termine resta
intatta
c. Movimenti incontrollati di tutte le parti del corpo, impaccio motorio o un disturbo
tipo tic, smorfie facciali, difficoltà di deambulazione, la parola e la deglutizione posso
essere compromesse
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4. Descrizione della malattia
Nella fase acuta della malattia può risultare più difficile svolgere un
lavoro e gestire le responsabilità domestiche. In questo caso l’appoggio e la
vicinanza dei familiari possono aiutare a diminuire le frustrazioni e prolungare
l’indipendenza, ad esempio cercando di mantenere la routine quotidiana
scrivendo sul calendario appuntamenti ed eventi importanti.
Il suicidio, in particolare, è la causa di morte che può
coinvolgere anche i familiari dei malati.
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5. Descrizione della malattia
E’ stato individuato il gene sul braccio corto del cromosoma 4 per la
proteina “Huntingtina” (Htt).
Tutti i pazienti affetti da MH mostrano una mutazione del gene per l’Htt; il gene normale presenta
una sequenza trinucleotidica ripetitiva CAG ripetuta da 11 a 35 volte.
Il numero delle ripetizioni nei malati è aumentato (36 o più) e la malattia è tanto più precoce quanto
maggiore è il numero di queste.
Studi recenti dimostrano il coinvolgimento dell’Htt nel meccanismo di trasporto vescicolare
assonico. Una sua mutazione può portare a formazione di inclusioni intranucleari e aggregati
proteici che potrebbero impedire il traffico intracellulare. Il mancato trasferimento del BDNF
(Brain Derived Neuronic Factor), fattore proteico che evita l’apoptosi neuronale, dalla corteccia
cerebrale ai nuclei della base causa morte cellulare.
Al giorno d’oggi è possibile effettuare diagnosi prenatale attraverso diverse tipologie
d’analisi; la più diffusa è l’amniocentesi, cioè un prelievo di un piccolo campione di
liquido amniotico che si effettua tra la quattordicesima e sedicesima settimana di
gravidanza.
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6. Aspetti farmacologici
Aloperidolo
Numerosi trattamenti farmacologici sono oggi disponibili per controllare alcuni sintomi della
malattia.
Esistono solo farmaci sintomatici che sono utilizzati al fine di migliorare la qualità di vita dei
pazienti ma che non possono modificare l’evoluzione della malattia.
E’un farmaco neurolettico, capostipite della famiglia dei butirrofenoni, ha attività antidopaminergica
selettiva per i recettori della Dopamina D2.
Viene indicato prevalentemente in caso di agitazione psicomotoria (correlata a demenza,
schizofrenia, stati maniacali, disturbi della personalità) e come antidelirante e antiallucinatorio.
Il dosaggio è strettamente individuale e varia in funzione della risposta del paziente (età, condizione
clinica e tollerabilità del medicinale).
Il farmaco viene assorbito bene e rapidamente ed ha un’elevata biodisponibilità.
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7. Aspetti farmacologici
Aloperidolo
Effetti collaterali:
-Disturbi extrapiramidali: rigidità muscolare, difficoltà nei movimenti e tremori. Questi effetti
compaiono nella fase iniziale della terapia e sono generalmente reversibili.
-Discinesie motorie tardive persistenti nel tempo, consistenti in movimenti involontari della
lingua, della faccia, della bocca e della mandibola (protusione della lingua, masticazione).
-Effetti indesiderati sul sistema nervoso (irrequietezza, sonnolenza, confusione) e sul sistema
cardiocircolatorio (tachicardia e ipotensione).
-Disturbi neurovegetativi (secchezza della bocca, ipersalivazione, turbe visive, ecc).
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8. Aspetti farmacologici
Tetrabenazina
Neurolettico utilizzato per il trattamento della discinesia.
Meccanismo d'azione:
Inibisce l'attività di proteine trasportatori vescicolari con conseguente limitata captazione di varie
monoamine nel SNC:
- Dopamina
- Noradrenalina
- Serotonina
Somministrazione orale, presenta scarsa biodisponibilità.
Escreto per via renale.
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9. Aspetti farmacologici
Tetrabenazina
In italia è in commercio come Xenazina 25mg, solo da pochi anni ad un costo di oltre 200€ per
confezione, a totale carico del S.S.N. con ricetta rossa.
Effetti indesiderati:
-Sonnolenza
-Sintomi parkinsoniani
-Depressioni (con possibili comportamenti suicidi)
-Ansia
-Insonnia
-Acatisia
-Ipotensione ortostatica
-Sindrome neurolettica maligna (casi piuttosto rari)
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10. Aspetti farmaceutici
Aloperidolo
Nata nel 1964 a partire dalla Meperidina, è il
farmaco più importante per il trattamento della
schizofrenia.
SAR:
-l’azoto risulta fondamentale per l’attività
neurolettica
-catene diverse da 3C peggiorano l’attività
-se presente un F migliorano le
caratteristiche neurolettiche
-una riduzione del C=O o una sostituzione
C=S diminuisce l’attività.
-il gruppo alcolico risulta centrale per legare
il recettore D2 in posizione assiale
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11. Aspetti farmaceutici
Tetrabenazina
Conosciuta sin dagli anni ’50, viene utilizzata
prevalentemente per la cura della discinesia
tardiva. Può infatti trovare impiego nel
trattamento di patologie quali la Malattia di
Huntington, per la quale ha ricevuto
l’autorizzazione dall’FDA nel 2008 e per la
sindrome di Tourette.
Possono comunque insorgere fenomeni collaterali quali:
-depressione
-acatisia
-insonnia
-parkinson
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12. Aspetti farmaceutici
Tetrabenazina
Caratteristiche e SAR:
Diffuse ricerche indipendenti hanno dimostrato
che il recettore selettivo della tetrabenazina è il
VMAT2 e viene legato:
-sulla porzione N-terminale del residuo TM1
-sul loop luminale che collega le porzioni TM7 e
TM8
Fondamentale per l’attività è l’anello aromatico,
simile all’anello indolico della reserpina
Meccanismo d’azione:
Agisce antagonizzando il recettore VMAT2
promuovendo una rapida degradazione
metabolica delle monoammine, in particolare
della dopamina.
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13. Aspetti farmaceutici
Acido Valproico
Acido carbossilico utilizzato come
anticonvulsivante.
Farmaco di scelta nei pazienti anziani.
La sua attività è volta soprattutto a
limitare tutti i disturbi neurologici
caratterizzati da clonie.
ASSORBIMENTO: rapido e completo
dopo somministrazione orale.
Conc. Massima: dopo 1 – 2 h
INTERAZIONI: inibisce la clearence
renale del fenobarbital.
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14. Aspetti farmaceutici
Acido Valproico
MECCANISMO D’AZIONE: determina
una diminuzione della liberazione di
glutammato, agendo sui canali del Na + e
Ca + + .
Diminuisce il processo di degradazione
del GABA, agendo a livello della GABA –
transaminasi.
Stimola la glutammico decarbossilasi. Ne
consegue un effetto sedativo e di ridotta
eccitazione.
EFFETTI COLLATERALI: aumento del peso,
epatopatia, ipertensione, caduta dei capelli.
L’assunzione cronica può provocare l’alterazione
della coagulazione dovute sia ad alterata produzione
delle proteine della cascata della coagulazione, sia ad
un’azione diretta dovuta all’inibizione
dell’aggregazione piastrinica
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