BK Virus and Renal Transplant

1. Michael R. Fonseca
Trasplante Renal
HPTU

2. Generalidades

3. Familia Polyomaviridae (antes Papovavirus)
Humanos Animales
JC virus BK virus
Murine Simian(SV 40)

4.  Cincopolioma virus humanos conocidos
 BK y JC virus
 KI virus (KI PyV) y virus WU (WU PyV) se
​
identificaron en 2007 a partir de secreciones
respiratorias de un paciente con
sintomatologia respiratoria.

5.  Virus KI y WU llevan el nombre de las
instituciones
 En enero de 2008, Feng et al., identifico
poliomavirus de células de Merkel (MC PyV)
asociado a carcinoma de células de Merkel.

6. • Virus ADN que pertenece a la familia Polyomaviridae:
 Poliomavirus BK
 Poliomavirus JC
 SV40
 Nuevos: Poliomavirus KI, Poliomavirus WU, Poliomavirus MC
Estructura:
El genoma BKV comprende tres
regiones:
1. el NCCR
2. la región estructural que codifica
para proteínas tempranas T
3. la región estructural que codifica
las proteínas tardias de la
cápside viral (VP1-3) y
agnoproteína

7. 4 sero/genotipos
principales:
 grupo I codifica la
cepa prototipo
Dunlop (DUN), MM,
y GS;
 grupo II codifica la
5300 bp
cepa SB;
 grupo III codifica
la cepa AS; y
 grupo IV codifica
Icosahedral,40-44 nm diam las cepas de MG.
Slavov, S., and Z. Kalvatchev. "Molecular virology and clinical aspects of the human
polyomavirus BK infection." BIOTECHNOLOGY AND BIOTECHNOLOGICAL EQUIPMENT 20.2
(2006): 9.

8.  Por primera vez en un paciente con trasplante
renal, BK, en 1971.
 No se han reportado casos de esta enfermedad
durante los siguientes 24 años, hasta que
Purighalla y sus colaboradores observaron su
primer caso a principios de 1995.
 Posteriormente ha habido un aumento en los
casos reportados en todo el mundo.

9.  Aprox. 80% de la población general tiene un
anticuerpo detectable a BKV, que aparece
tempranamente en la vida y permanece elevada
durante toda la vida. J Gen Virol 2003; 84: 1499–1504
 La prevalencia de este virus en la población de
ESRD, los donantes de riñón, y los receptores de
trasplantes no ha sido bien definido.
 La prevalencia de BK viruria, viremia, y nefritis
renal después de Tx se ha estimado en 30, 13, y
8%, respectivamente. N Engl J Med 2002; 347 : 488–496.

10.  Las principales vías de transmisión son fecal-oral,
respiratoria, transplacentaria, o de tejido del
donante.
 Las primoinfecciones tienden a ocurrir en la infancia
a través de la exposición oral y / o respiratoria.
 Aunque estas infecciones son inocuas, el virus
permanece latente en el epitelio renal (epitelio de
transición, el epitelio tubular renal, y el epitelio
parietal de la cápsula de Bowman) y en las células
linfoides
Mandal, Sandeep Kumar, and Sanjiv Jasuja. "BK Virus Nephropathy in Kidney
Transplant–an Overview." Apollo Medicine 5.4 (2008): 318-322.

11.  Por lo tanto, BKV persiste en gran parte de los
riñones y del tracto urinario en forma latente.
 BKVN también se ve en trasplantes en otros organos
pero a una frecuencia mucho menor.
 También se ha observado en pacientes con infección
por VIH, otros estados de inmunodeficiencia y
raramente en el LES.
Mandal, Sandeep Kumar, and Sanjiv Jasuja. "BK Virus Nephropathy in Kidney
Transplant–an Overview." Apollo Medicine 5.4 (2008): 318-322.

12. Patogenia

13. Hariharan, S. "BK virus nephritis after renal transplantation." Kidney
international 69.4 (2006): 655-662.

14.  Patogénia de BKVN es complejo.
 El virus se puede introducir en el
recipiente a través de la donante
reactivación en el receptor, o ambos.
 El tropismo del virus para las células
tubulares renales sienta las bases para la
infección.
Hariharan, S. "BK virus nephritis after renal transplantation." Kidney
international 69.4 (2006): 655-662.

15.  Puede ser modificado por la inmunidad
del huésped humoral y celular, la
activación de los receptores aloinmune
en el injerto
 Terapia inmunosupresora
Hariharan, S. "BK virus nephritis after renal transplantation." Kidney
international 69.4 (2006): 655-662.

16. Dos hipótesis propuestas
1. La transmisión se produce a través del riñón del
donante.
2. La reactivación en el epitelio renal receptor
después del trasplante.
Hariharan, S. "BK virus nephritis after renal transplantation." Kidney
international 69.4 (2006): 655-662.

17.  La inmunidad humoral parece estar implicado en la
regulación de la actividad BKV:
• Report de caso de un infección fatal BKV con el daño renal en un
pte con hiper-IgM inmunodeficiencia.
N. Engl. J. Med. 308 , 1192–
1196(1983)
• En receptores Tx renal pediatricos, la ausencia de anticuerpos
especificos anti-BKV se asoció a una mayor tasa de infección
aguda por BKV. Am. J. Transplant. 7, 2727–2735
(2007).
• Recuperación de BKVAN y el aclaramiento de BKV esta asociado al
desarrollo de anti-cuerpos Ig G especificos anti BKV.
Am. J. Transplant. 5, 2719–2724 (2005)
• Otros estudios no mostraron que títulos altos de anticuerpo eran
protectores contra el desarrollo de BKVAN.
J. Clin. Virol. 43, 184–189 (2008)

18. Tomados en conjunto, los datos actuales sugieren que:
 Anticuerpos específicos BKV proporciona una
protección incompleta contra BKVAN para pacientes
después de un trasplante de riñón.
 Sin embargo, pueden atenuar la severidad de la
infección BKV y sus manifestaciones clínicas.
 Además, la evaluación de los títulos de anticuerpos
específicos contra BKV puede proporcionar
información sobre la gravedad de las infecciones
antiguos o actuales y tambien ser pronostico.
Babel, Nina, Hans-Dieter Volk, and Petra Reinke. "BK polyomavirus infection and nephropathy: the virus–immune system
interplay." Nature Reviews Nephrology 7.7 (2011): 399-406.

19. Babel, Nina, Hans-Dieter Volk, and Petra Reinke. "BK polyomavirus infection and nephropathy: the virus–immune system
interplay." Nature Reviews Nephrology 7.7 (2011): 399-406.

20. Babel, Nina, Hans-Dieter Volk, and Petra Reinke. "BK polyomavirus infection and nephropathy: the virus–immune system
interplay." Nature Reviews Nephrology 7.7 (2011): 399-406.

21.  Antes de 1995, cuando Tac y MMF fueron
introducidos, BKVAN era una entidad poco
frecuente.
 Reducción o retirada preventiva de la
medicación inmunosupresora se asoció con la
depuración de BKV.
 La ocurrencia de BKVN no es debido a
determinados agentes inmunosupresores, pero
puede estar relacionado con el grado general de
inmunosupresión.

22.  Tropismo del virus para las células tubulares
renales y su replicación en estas células.
 Mayor virulencia adquirida por BKV puede
contribuir.
 HLA mismatch entre el donante y el receptor.
 Edad> 50yrs, género masculino y la diabetes
también se ha encontrado que tienen un mayor
riesgo.

23. Los posibles mecanismos patogénicos implicados
en la aparición de BKVN de BK viremia.
Hariharan, S. "BK virus nephritis after renal transplantation." Kidney
international 69.4 (2006): 655-662.

24. Barraclough, Katherine A., et al. "BK virus in kidney transplant recipients: The
influence of immunosuppression." Journal of transplantation 2011 (2011).

25. Manifestaciones clinicas

26. Siguier, M., P. Sellier, and J-F. Bergmann. "BK-virus infections: A literature
review." Médecine et maladies infectieuses (2012).

27.  El cincuenta por ciento de los pacientes que
desarrollan viremia BK hacerlo a los 3 meses
después del trasplante renal.
 El noventa y cinco por ciento de la nefropatía por
VBK ocurre en los primeros 2 años después del
trasplante renal.
Hariharan, S. "BK virus nephritis after renal transplantation." Kidney
international 69.4 (2006): 655-662.

28.  La mayoría de los receptores de trasplante
renal con BKVN presentan disfunción renal.
 Insuficiencia renal progresiva encuentra en
aproximadamente 30-60% de los casos.
 En ocasiones, los sujetos también puede
presentar obstrucción ureteral e
hidronefrosis.
 Casos de cistitis han sido reportados.
Hariharan, S. "BK virus nephritis after renal transplantation." Kidney
international 69.4 (2006): 655-662.

29.  Protocolo de biopsia post-trasplante
también ha detectado BKVN en ausencia
de elevación de la creatinina sérica.
 Ha sido reportado infecciónes
diseminadas de BK virus después de
trasplantes cadavéricos.
Hariharan, S. "BK virus nephritis after renal transplantation." Kidney
international 69.4 (2006): 655-662.

30. Diagnostico de Nefropatia
por BK Virus

31. Bohl, Daniel L., and Daniel C. Brennan. "BK virus nephropathy and kidney
transplantation." Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2.Supplement
1 (2007): S36-S46.

33.  Núcleo ampliada (apariencia de"vidrio
esmerilado” ).
 Marginación de la cromatina.
 Patrón de la cromatina irregular.
 Varios cuerpos de inclusión nucleares de
diferentes formas y tamaños.
 Inclusión nuclear con apariencia de"ojo de
pájaro”.
 Vacuolas intracitoplasmaticas y citoplasma
vacuolado (raro)

35.  (Decoy) células señuelo son las células tubulares
renales o urotelial con cuerpos de inclusión
intranucleares de BKV.
 Problemas en el uso de células “Decoy” como
prueba de tamizaje:
• BKV en la orina es encontrado en una proporción sustancial
de individuos sanos, sólo los resultados de citología
cuantitativa son adecuados para el diagnóstico de rutina.
• No puede distinguir entre diferentes tipos de poliomavirus.
• Se requieren habilidades especiales para la detección de
células señuelo, que limitan su aplicación.

36. Células señuelo se ven con tres métodos:
 Tinciones de Papanicolaou
 Microscopía Electrónica
 Microscopía de contraste de fase

39. Burgos, D., et al. "Nefropatía asociada a infección por poliomavirus BK." Nefrologia
30.6 (2010): 613-7.

40.  NAT urinario tiene un muy alto valor predictivo
negativo y tiende a preceder NAT plasmatica por 4
semanas y BKVAN histológico por 12 semanas.
 Pero se ha demostrado que la presencia de un NAT
+ para BKV en la orina, en ausencia de una carga
de BKV elevada en el plasma, no está asociado con
un mayor riesgo para la enfermedad de BKV.
 Así NAT urinario positivo requiere que sea seguido
por un NAT plasmatica; por lo tante hace que 2
pruebas sean necesarias.
Transplantation 2005;79: 1277–1286.

41.  Tamizaje todos los pacientes de trasplante de riñón para
BKV utilizando PCR cuantitativa de las muestras de suero
o plasma en los siguientes puntos de tiempo:
• Mensual durante los primeros 3-6 meses después del
trasplante, luego cada 3 meses hasta el final del primer año
post-trasplante.
 Además, los pacientes deben ser sometidos a PCR
basada en la detección de BKV cada vez que una
elevación inexplicada de la creatinina en suero se
produce, y después del tratamiento para el rechazo
agudo.
Kasiske, B. L., M. G. Zeier, and J. C. Craig. "KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney
transplant recipients." Am J Transplant 9.Suppl 3 (2009): S1-S155.
Hirsch, H. H., and P. Randhawa. "BK Polyomavirus in Solid Organ Transplantation." American Journal of
Transplantation 13.s4 (2013): 179-188.

42.  En un modelo de simulación suponiendo
una eficacia del 80% para eradicar
BKVAN y un 10% de riesgo de precipitar
el rechazo agudo después de la
inmunosupresión reducida, “screening”
parecía ser rentable para las tasas de
incidencia BKVAN de más de 2,1%.
Hirsch, H. H., and P. Randhawa. "BK Polyomavirus in Solid Organ
Transplantation." American Journal of Transplantation 13.s4 (2013): 179-188.

43.  Un análisis de costos sugiere que la
prevención BKVAN por “screening” y la
reducción de la inmunosupresión puede
ser costo efectivo tras el segundo año
después del trasplante.
Hirsch, H. H., and P. Randhawa. "BK Polyomavirus in Solid Organ
Transplantation." American Journal of Transplantation 13.s4 (2013): 179-188.

45.  Aproximadamente el 40-60% de los injertos renales
con BKVN desarrollar pérdida del injerto progresiva.

46. Histologia

47.  La biopsia renal es el estandar de oro en el diagnóstico de
BKVAN.
 “Skip lesions” puede provocar resultados falsos negativos (hasta
36,5%) y por lo tanto dos núcleos que contienen tejido medular
debe ser examinado.
 La precisión diagnóstica de la selección histológica para BKVAN
puede ser mejorado por IHQ, hibridación in situ, y EM.
Babel, Nina, Hans-Dieter Volk, and Petra Reinke. "BK polyomavirus infection and
nephropathy: the virus–immune system interplay." Nature Reviews Nephrology 7.7
(2011): 399-406.

48. Burgos, D., et al. "Nefropatía asociada a infección por poliomavirus BK." Nefrologia
30.6 (2010): 613-7.

49. Burgos, D., et al. "Nefropatía asociada a infección por poliomavirus BK." Nefrologia
30.6 (2010): 613-7.

50.  BKVAN (Temprana)
“patrón histológica A”
caracterizada por cambios
citopáticos virales en
parénquima renal casi
normal.
 IFTA ausente o
insignifcativo.
 Cambios citopáticos en 3
túbulos marcados con
asterisks.
 Están agrandadas los
nucleos tubulares, pero los
cambios son sutiles.

52. Burgos, D., et al. "Nefropatía asociada a infección por poliomavirus BK." Nefrologia
30.6 (2010): 613-7.

53.  “Patrón histologico B”
caracterizada por una
combinación de cambios
citopáticos virales, y áreas
focales / multifocal de atrofia
tubular / fibrosis intersticial /
inflamación.
 (A) Túbulos renales con
cambios citopáticos por
poliomavirus (PV) y
membranas basales
engrosadas consistentes con
atrofia temprana.
 El intersticio esta expandida
por inflamación marcada.

55. Burgos, D., et al. "Nefropatía asociada a infección por poliomavirus BK." Nefrologia
30.6 (2010): 613-7.

56.  “Patrón histológico C”
caracterizado por escasos
cambios citopáticos virales
en el tejido renal con
cicatrizacion difusa.
 Atrofia tubular / fibrosis
intersticial / inflamación que
afecta a todo el tejido sin
áreas residuales con túbulos
normales.
 (A) Tejido renal con pérdida
tubular y marcada
inflamación intersticial y
fibrosis.
 Cambios citopáticos virales
raras tomó (flechas)

58. Drachenberg, Cinthia B., et al. "Histological patterns of polyomavirus nephropathy: correlation
with graft outcome and viral load." American Journal of Transplantation 4.12 (2004): 2082-2092.

59. Tratamiento de Nefropatia
por BK

60.  El componente más
importante de la gestión de
BKVAN es una disminución
de la inmunosupresión.
 La mayoría de los centros
retiran el anti-metabolito y
disminuir CNI a la dosis más
baja posible.
Am J Transplant 5: 582–594, 2005

61. Egli, Adrian, et al. "Inhibition of polyomavirus BK-specific T-Cell responses
by immunosuppressive drugs." Transplantation 88.10 (2009): 1161.

62. Egli, Adrian, et al. "Inhibition of polyomavirus BK-specific T-Cell responses
by immunosuppressive drugs." Transplantation 88.10 (2009): 1161.

63. Kasiske, B. L., M. G. Zeier, and J. C. Craig. "KDIGO clinical practice guideline
for the care of kidney transplant recipients." Am J Transplant 9.Suppl 3 (2009):
S1-S155.

65.  Antibióticos quinolona: puede tener
propiedades anti-BK virus al inhibir la actividad
DNA topoisomerasa y helicasa SV40 T antígeno.
 IVIG: se han utilizado en dosis de 500mg/kg. La
ventaja adicional de IVIG es que también se
utiliza para Tx de rechazo.

66.  Leflunomide: es una prodroga cuya anti-
metabolito, A77 1726, tiene tanto actividad
inmunosupresora y anti-virales.
• Dosis: 100 mg / día x 5 días, seguidos de 20-60 mg al
día, con un nivel objetivo a través de la sangre de 50-
100 mg / ml.
 Cidofovir: un análogo de nucleótido de citosina
que es activo contra los virus de ADN diferentes.
• Dosis: 1-3 dosis de 0.25-0.33mg/kg/dose cada 2-3
semanas
• Problema con cidofovir es que es nefrotóxico.

67.  En una base de datos retrospectivos de UNOS de 2.061 receptores
de RTX, la reducción de la inmunosupresión no se asoció a un
riesgo significativamente mayor de fracaso del injerto. Otras
terapias complementarias no se han encontrado útiles.
Am. J. Transplant. 9 (Suppl. 2), 275 (2009)
 Otro meta-análisis publicado en 2010 evaluó 555 estudios acerca
la terapia de BKVAN.
 Los investigadores concluyeron que los pacientes tratados con
terapia adyuvante (en particular, cidofovir y leflunomida) no
demostró una mejora en la supervivencia del injerto en
comparación con los pacientes tratados simplemente con la
reducción de la terapia inmunosupresora.
Transplantation 89, 1057–1070 (2010).

68. van Aalderen, M. C., et al. "bK virus infection in transplant recipients: Clinical
manifestations, treatment options and the immune response." The Netherlands journal
of medicine 70.4 (2012): 172.

69.  Retrasplante sigue siendo una opción viable para
los pacientes que desarrollan la pérdida del
injerto después de BKVAN.
 En una revisión en 2005, PVAN recurrió en el
15% de retrasplantes comparación con el 5% de
los trasplantes primarios.
Transplantation 2005;79: 1277–1286
 Dharnidharka et al. mostraron que el resultado
en 126 re-Txs fue casi similar a los controles sin
BKVAN con respecto a los resultados, así como la
inmunosupresión.
Am J Transplant. 2010;10(5):1312.

70.  Infección BKV es común, lo que limita mejorar
los resultados de trasplantes.
 “Screening” /detección precoz de la infección
es necesario para iniciar medidas preventivas.
 Reducción de la inmunosupresión sigue siendo
la única medida validada para el tratamiento.
 Riesgos debido a la posibilidad de provocar el
rechazo.

71. THANK YOU