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CMV y Trasplante
     Renal
           Michael R. Fonseca M.D.
                   Trasplante Renal
                             HPTU




                                      1
Objetivos

 Generalidades de la infección por CMV en pacientes con
  trasplante renal
  - Factores de riesgo, patogenia y Efectos
 Diagnóstico
 Prevención: El tratamiento preventivo y profilaxis para
  CMV Prevención
 El tratamiento y la resistencia a fármacos en pacientes
  con CMV




                                                            2
CMV and renal Transplantation

• CMV es una de las complicaciones
 infecciosas más importantes post
 trasplante
• En ausencia de profilaxis, reactivación
 del CMV puede ocurrir en más de 75%
 de sólidos receptores de trasplante de
 órgano en función de otros factores de
 riesgo
                                                                                              3
      1. Fishman JA, Rubin RH. Infection in organ-transplant recipients. N Engl J Med. 1998;338:1741.
CMV and renal Transplantation

• CMV no solo causa directamente la morbilidad y
  ocasional mortalidad, que también influye en
  muchos efectos indirectos a corto plazo y largo
  plazo que en conjunto contribuyen a reducir
  tanto el supervivencia del injerto y del paciente.
• La prevención de la infección por CMV y la
  enfermedad es por lo tanto importante para
  garantizar el éxito del trasplante renal.



                                                                                               4
       1. Fishman JA, Rubin RH. Infection in organ-transplant recipients. N Engl J Med. 1998;338:1741.
Timetable of infections in renal transplant recipients
Changing Timeline of Infection after Organ Transplantation
Microbiology
 Miembro de la familia Herpesviridae


    Alpha-herpesvirus
      HSV-1 and 2, VZV

    Beta-herpesvirus
      CMV (HHV5), HHV6, HHV7

    Gamma-herpesvirus
      EBV, HHV8 (KS)
Microbiology
Nucleocápside
  conteniendo estructura
  viral doble filamento
Capa proteica adicional
  (tegumento)
Envoltura exterior con
  complejos de glicoproteína
Microbiology
 Miembro de la familia
  Herpesviridae
   230-240 pares de kilobases
 Grandes células con núcleos
  grandes citomegálicas
 Inclusiones intranucleares
  violaceas rodeadas por un
  halo claro
 Punteado basófilico puede
  estar presente en el
  citoplasma
Factores de riesgo
Tipo de órgano
  Pulmón / small intestinal> páncreas, corazón> hígado, riñón
  Debido a carga viral; respuesta inmune en el aloinjerto, el nivel
  de inmunosupresión


Intensidad de la inmunosupresión
  Depletores:(por ejemplo, timoglobulina) para el tratamiento de
  inducción y el rechazo
  Dosis, la duración y la intensidad general de los medicamentos
  Los nuevos agentes - alemtuzumab, otros?

                                                                 11
Efectos de la inmunosupresión sobre la
           reactivación viral
Infección por CMV: Categorías de riesgo Receptores
          de trasplante de órganos sólidos



                                        Donor (D) or Recipient (R)
         Risk Category
                                           Seropositivity (+/-)
     High                                         D+/R-
     Intermediate*                            D+/R+, D-/R+
     Low                                                  D-/R-
     * D+/R+ generally at higher risk than D-/R+




                                                                                               13
                             Fishman JA, Emery V, Freeman R, et al. Cytomegalovirus in transplantation –
                                   challenging the status quo. Clinical Transplantation. 2007;21:149-158.
Riesgo de infección por CMV +
                Enfermedades
Donor   Recipient    Terminology     Infection   Disease   Pneumonitis
                                        (%)        (%)         (%)
                    Primary
 +         -        infection
                                      70-88       56-80        30

                    Reactivation
  -        +                           0-20       0-27        Rare

                    Reinfection-
 +         +        superinfection
                                        70        27-39       3-14


  -        -                                       Zero

                    With                 -                      -
+ or       +        antirejection
                                                   65

 -                  ALA plus
                    conventional
                    immunosuppre
                    ssion
Patogenia de CMV

 Factores virales          • Los factores del huésped
  dinámica replicativa       •   CD4 +, CD8 + T-cell
  evasión inmunologico       •   Células NK, células B
  heterogeneidad viral       •   inmunosupresión exógena
  co-infecciones virales     •   D / R estado inmune




                                                         15
ANTILYMPHOCYTE       OTHER                       SEPSIS/
  ANTIBODIES     HERPES VIRUSES   REJECTION     SURGERY




                    INFLAMMATION
                  (CYTOKINES, NF-κB)



 LATENT                                       CMV INFECTION

                                                           16
Co-Infection




            Increasing
             viral load




Factors contributing
to risk for infection:
• Viral factors
• Immunosuppression
• Co-infection
                          CMV INFECTION          CMV DISEASE


                                                           17
Infeccion por CMV
 Infección latente por CMV representa la persistencia del
  virus de por vida sin replicación en el huésped sano
  seropositivo.
 CMV infección activa por: virus con replicación activa, puede
                                            ​
  ser diagnosticada por ensayos basados en ácidos nucleicos
  o antigenemia.
 Enfermedad por CMV se define por la evidencia de infección
  por CMV con síntomas atribuibles, puede ser:

   Síndrome por CMV (fiebre, fatiga, leucopenia y / o
    trombocitopenia y un aumento del título de CMV de un ensayo
    de diagnóstico específico)
   Enfermedad invasiva por CMV (por ejemplo, neumonitis,
    hepatitis, o afectación gastrointestinal como la colitis o
    enteritis, o la participación de la propia aloinjerto).
Infeccion por CMV

          Latent CMV infection


          Active CMV infection
           (viral replication)



Direct                           Indirect
effects                           effects


                                            19
Efectos directos de la infección por CMV


                              Direct Effects

CMV Viral Syndrome                         Tissue Invasive Disease
• Fever, malaise, myalgias                 • Hepatitis
• Leukopenia, thrombocytopenia,            • Pneumonitis
   and other laboratory abnormalities
                                           • Colitis
                                           • Carditis
                                           • Nephritis
                                           • Pancreatitis
                                           • Retinitis
                                                                     20
Neumonitis x CMV
Retinitis x CMV
Esofagitis x
                          CMV




Ulcera de Ciego por CMV
Una masa de colon en un receptor de trasplante renal




        American Journal of Kidney Diseases - Volume 55, Issue 1 (January 2010)  
Indirect Effects of CMV Infection


             Indirect Effects


  • Respuesta inmune del huésped alterado
     • Rechazo del injerto, disfunción del injerto
     • Disminución de la supervivencia del injerto
        y del paciente
     • Infecciones oportunistas: sobreinfección
        bacteriana por hongos
     • Interacciones Herpesvirus: EBV / PTLD
     • NODAT



                                                     25
CMV & Rechazo Aguda
Los efectos directos e indirectos del CMV
Diagnostico
 Serología
 Cultivos
 DEAFF
 Antigenemia CMV - pp65
 NAT: CMV DNA PCR
   Cualitativo
   Cuantitativo
 Histopatología + Inmunofluorescencia de tejido
32
Serologia
CMV IgM
La infección recurrente en pacientes trasplantados solamente en
alrededor de un tercio de los casos.
CMV IgG
El aumento de los títulos de IgG se pueden utilizar como marcadores
de la infección aguda.
Los pacientes inmunocomprometidos pueden fallar en montar una
respuesta inmune.
La serología no tiene ningún papel en el diagnóstico de la
enfermedad por CMV activa.
post transplant
Cultivo
 Fibroblastos embrionario de pulmón humano son los más
   comúnmente utilizados.

 La muestra se inocula en células HEL y se mantiene durante 28 días
   con un pasaje ciego a los 14 dias.


 CMV produce un típico efecto
   citopático focal

 El cultivo viral en sangre
   tiene utilidad limitada
   debido a pobre senstivity
DEAFF – Detección temprano de focos
          fluorescentes de antígeno
Un método de cultivo rápido.
La muestra se inoculó en medio
  de cultivo que se examinara
  24 horas más tarde por
  inmunofluorescencia
  buscando proteínas
  tempranas expresadas que
  codifican x CMV.
La especificidad de 100% pero
  sensibilidad es pobre.
Prueba de antigenemia x CMV
Este ensayo se basa en la detección de la pp65, una proteína
estructural expresada en la superficie de leucocitos infectados.


Ensayo semicuantitativo útil
para el diagnóstico de la enfermedad,
iniciar la terapia pre-emptiva, y
monitorización de la respuesta a la terapia.


Ventajas – resultado rápido, no
requiere equipos costosos, fácil.
La carga viral / ADN CMV por PCR

 Opción principal para el diagnóstico, la toma de decisiones
  preemptivas y monitoreo
 Ventajas (RT-PCR) - rápido y altamente sensible
 Puede detectar la presencia de viremia incluso antes de la
  aparición de los síntomas
 Temas:
   Plasma o sangre entera
   Copias / ml o IU,
                             ​
   Resultados logaritmicos - evitar la sobreinterpretación
   Punto de corte? 1000/2000/5000 ....
   Pobre correlación interinstitucional
pp65 o PCR

 Tanto antigenemia y pruebas de carga viral QNAT son
  opciones aceptables para el diagnóstico, toma de
  decisiones sobre la terapia pre-emptiva, y la respuesta a
  la terapia de seguimiento.
 Los centros de trasplantes donde muchos pacientes viven
  lejos y cuyas muestras de sangre se envían al laboratorio
  puede preferir utilizar QNAT en lugar de antigenemia,
  dada la disminución del rendimiento de la antigenemia
  con el tiempo.




                                                              39
El diagnóstico de la enfermedad hística
                invasiva


Histopatología

La inmunotinción (IHC)



                                          40
Histopatología

Inclusiones
 citomegálica
 - típico ”ojos
 de buho"
Inmunofluorescencia tisular

Las células de pulmon y de hígado infectados
 pueden ser teñidas por determinados anticuerpos
 anti-CMV.
Especímenes proveniente de lavado bronquio-
 alveolar también puede
 ser examinado de esta
 manera.
La inmunotinción se realiza
 de manera rutinaria para
 maximizar el rendimiento.
Terapia Anti-CMV

 Ganciclovir: (Cytovene ® y Cymevene) es un análogo sintético de 2-
   desoxiguanosina, que inhibe la incorporación de dGTP por el ADN
   polimerasa viral - intravenosa u oral.

 Valganciclovir: (Valcyte ®) un profármaco del ganciclovir con una
   biodisponibilidad oral mejorada (10 veces).

 Foscarnet: (Foscavir ) es un inhibidor de la ADN polimerasa de CMV
   (UL54).
   Útil para CMV ganciclovir resistente
   Limitación importante es la nefrotoxicidad

 Cidofovir: (Vistide ) inhibe la ADN polimerasa viral
   Puede ser útil para CMV resistente a ganciclovir, pero no se ha estudiado
   en pacientes con trasplante de órganos

 Maribavir: es un agente que previene la encapsidación viral y la salida
   nuclear

                                                                            46
Ganciclovir
 Efectos adversos:
   Hematológicas: citopenias
   Gastrointestinales: inespecíficos
   Neurológico: dolor de cabeza, convulsiones
   Otros: dolor y flebitis en el sitio de la inyección (debido al alto pH),
   aumento de la creatinina sérica y las concentraciones de urea en sangre
 Toxicidad:
   Carcinógeno humano, teratógeno, mutágeno
   Inhibe la espermatogénesis
 Farmacocinética:
   Ganciclovir oral: mala absorción - (~ 5% y el ayuno ~ 8% con la comida)
   90% de plasma ganciclovir se elimina sin cambios en la orina con una
   vida media de 2-6 horas, dependiendo de la función renal (eliminación
   tiene más de 24 horas en la enfermedad renal en etapa terminal)


                                                                         48
Valganciclovir

 Efectos adversos:
  Similar a ganciclovir
  La mielosupresión es uno de los principales efectos secundarios
  que pueden limitar el uso prolongado de valganciclovir
 Farmacocinética:
  La biodisponibilidad oral ~ 60%
  Los alimentos grasos aumentan significativamente la
  biodisponibilidad
  Eliminado como ganciclovir en la orina, con una vida media de
  alrededor de 4 horas



                                                                    49
Mecanismo de Acción Ganciclovir
Prevencion de CMV
• Pre-emptiva
  Guiados por la vigilancia de laboratorio para pruebas de
  replicación viral temprana, el tratamiento se inicia cuando la
  carga viral del CMV o antigenemia alcanza un cierto umbral.
 Profilaxis universal
  Terapia desde el momento del trasplante a todos los pacientes

 Enfoque híbrido




                                                                   51
Terapia Pre-emptiva


                CMV disease



TEST   _ _ _ + + + + + + + _ _

 0          4                8                             12
                                                          weeks


                Initiate pre-emptive therapy to prevent
                              CMV disease

                                                                  52
Terapia Pre-emptive

• Ventajas:
  Reduce al mínimo la exposición al fármaco
  Potencialmente, esto puede disminuir la toxicidad y los costes
  Teóricamente riesgo más bajo de resistencia
  Menos enfermedad de aparición tardía: puede permitir el desarrollo de
  respuesta inmune mediada por células
• Desventajas:
  Logísticamente más difícil coordinar
  Pueden no tener éxito en la prevención de la progresión de la
  enfermedad activa en pacientes de alto riesgo debido a tiempo de
  duplicación rápido
  No puede eliminar los efectos indirectos del CMV



                                                                      53
Dinamica de Replicacion CMV

                   y = y0eax
                   Doubling time = ln2/a
Log10 Viral Load




                   Average DT= 1-2 days




                                           Detection threshold




                               Time
                               (days)                                               54
                                             Emery V, et al. Lancet. 2000;355(9220):2032-2036.
Metanalisis de terapia pre-emptiva

                          CMV Disease     All Cause Mortality
    Study Author          Relative Risk       Relative Risk
                            (95% CI)            (95% CI)
Hodson et al. Lancet.
                              0.29                1.23
2005;365:2105-
                          (0.11 – 0.80)       (0.35-4.30)
2115.
Kalil et al. Ann Intern
                              0.28               0.94
Med. 2005;143:870-
                          (0.11 – 0.69)      (0.32 – 2.76)
880.
Small et al. Clin
                              0.30               0.94
Infect Dis.
                          (0.15 – 0.60)      (0.43 - 2.07)
2006;43:869-880.
                                                             55
Profilaxis Antiviral

• La terapia antiviral desde el momento del trasplante a
  todos los pacientes
• Ventajas:
  Eficacia probada
  Disminuye los efectos indirectos
  Facilidad de administración
• Desventajas:
  Toxicidad de los medicamentos, el costo
  Resistencia
  Enfermedad por CMV de inicio tardio

                                                           56
Profilaxis CMV

                0,8

                0,7
                0,6
Relative Risk




                0,5
                        0.42                0.41
                0,4                                                        0.34
                0,3
                0,2

                0,1
                 0
                      CMV Disease        CMV Syndrome              CMV Invasive Organ
                                                                        Disease


                                                                                           57
                                          Hodson, et al. Cochrane Database Sys Rev. 2008;2:CD003774.
Los efectos de la profilaxis anti-CMV en infecciones
                   concomitantes




                                                                   58
                                Hodson EM, et al. Lancet. 2005;365:2105-2115.
Definición Enfermedad por CMV de aparición tardía


   • Enfermedad por CMV que ocurre > 3 meses después del
     trasplante
   • Pueden ser infección primaria (D + / R-) o recurrencia (R +)
   • En los estudios epidemiológicos asociados con morbilidad
     significativa (incluyendo disfunción del injerto) y
     mortalidad ocasional (efectos indirectos)
   • La incidencia del 3% -17%; En el estudio IMPACT 37% con
     3 meses de profilaxis en D + / R-



                                                                                   59
                                   Limaye, AP, et al. Transplantation. 2004;78(9):1390-1396.
Profilaxis CMV - Enfermedad por CMV de aparición
                      tardía

                                   100                                                                            Valganciclovir

                                   90
                                             364 D+/R- SOT patients
Patients With No CMV Disease (%)




                                   80

                                   70

                                   60                                                                Ganciclovir (oral)
                                   50

                                   40

                                   30

                                   20

                                   10
                                                       Prophylaxis period
                                    0
                                         0   10   20   30 40   50   60 70   80   90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200
                                                                                 Time (days)
                                                                                                                                     60
                                                                                                  Paya, et al. Am J Transplant. 2004;4:611-620.
Enfermedad por CMV de aparición tardía - Grupos de
                  alto riesgo

    • CMV D + / R-personas
    • CMV + R en la inmunosupresión
      potente, terapia depletor (anti-
      linfocito)
    • Terapia de rechazo agudo
    • Pulmón mayor riesgo de trasplante;
      riñón, hígado riesgo menor

                                                                       61
                           Limaye AP, et al. Transplantation. 2004;78:1390-1396.
Pre-emptiva vs. Profilaxis

 Hay muy pocos ensayos comparativos aleatorizados que
  compararon tratamiento preemptivo versus profilaxis
 Khoury et al: 98 pacientes con trasplante renal asignados
  al azar a la terapia preemptiva (valganciclovir) vs profilaxis
  (días de valganciclovir 100)
  Igualmente eficaz en la prevención de la enfermedad por CMV
 Kliem et al: La asignación al azar 148 pacientes con
  trasplante renal en tratamiento preemptivo (ganciclovir
  IV) vs profilaxis (3 meses ganciclovir oral)
  A largo plazo la supervivencia del injerto después del trasplante
  a cuatro años mejoró significativamente en el grupo de
  profilaxis
                                                                                 62
                                    Khoury JA, et al. Am J Transplant. 2006;6(9):2134-2143.
                                       Kliem V, et al. Am J Transplant. 2008;8(5):975-983.
Pre-emptiva vs. Profilaxis: Resultados a largo plazo




                                                               63
                                     Kliem V, et al. AJT. 2008;8:975-983.
Pre-emptiva vs. Profilaxis


                             Prophylaxis     Pre-emptive
Evidence of efficacy            +++              ++

Indirect effects/mortality       ++              +
Other viruses                + for some          ?
Ease                             ++              +/-
Late onset disease               ++               -
Resistance                      Low           Very Low



                                                           64
Profilaxis: ¿Cómo podemos lidiar con la enfermedad
                  de inicio tardío?
    Opciones:
       No hacer nada - aceptar el riesgo de la enfermedad de
       inicio tardío y tratar si se presenta
       Prolongar la profilaxis – Estudio Impacto
       La supervisión estricta virológica de pacientes de alto
       riesgo después de completar la profilaxis: el enfoque
       híbrido
       Monitorear respuesta inmune del huesped durante o
       después de la profilaxis: vigilancia inmune



                                                                 65
Prevención del enfermedad por CMV de aparición
                     tardía
     Estrategias Actuales: enfoque híbrido




            0                     100 days                 200 days


   • Monitoring start at end of prophylaxis, continue for ~ 3 months




                                                                       66
Respuesta del huésped?

 CMI (CD8, CD4) respuestas críticas para el control de CMV
  Númeroso métodos para evaluar esta:
     ELISPOT, tetrámeros de HLA, CFC, ICS,
     los ensayos de liberación de ATP,
     Quantiferon ensayo



    Vigilancia inmune
                                                                            67
                              1. Humar A et al. Am J Transplant 2005;et al. AJT. 2005.
                                                              Humar, 5: 1065.
Valor predictivo de respuesta de celulas T CD8+
                                     (Después de la profilaxis)

     Freedom from CMV disease (%)
                                                             Detectable IFN-γ CD8+ response
                                    100

                                    90

                                    80
                                                           No Detectable IFN-γ CD8+ response
                                    70

                                    60          P=0.02

                                    50
                                          0    10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
                                              Time after stopping prophylaxis (days)

68                                                                           Kumar, et al. AJT. 2009;9(5):1214-1222.
¿Prolongación de la profilaxis?

• Beneficios potenciales
 • disminuir las enfermedades
 • mejorar los resultados del injerto
• Peligros potenciales
 • Mas enfermedad?
 • costo
 • toxicidad
                                        69
The Impact Trial

• Los receptores de riñón, D + / R-, N =
 316
• 3 meses placebo + 3 meses
 valganciclovir frente a 6 meses de
 valganciclovir
 • 900 mg QD dosis ajustada
• La incidencia de enfermedad por CMV
 a los 12 y 24 meses postrasplante
                                                                          70
                  Humar A, et al. Am J Transplant. 2009;9(suppl2):248. Abstract 201.
Design



VGCV-100 days:    Valganciclovir 900 mg od*                  Placebo


VGCV-200 days:    Valganciclovir 900 mg od*      Valganciclovir 900 mg od*


         Randomization                    100 days                             200 days         12 months
                                                                                              post transplant




     * dose adjusted for renal function




                                                                                                      71
                                            Humar A, et al. Am J Transplant. 2009;9(suppl 2):248. Abstract 201.
Enfermedad por CMV confirmada

                                                                              p < 0.0001
                                                        50
                Proportion of patients with confirmed
                    CMV disease at 12 months (%)



                                                        40

                                                        30

                                                        20

                                                        10
                                                                 36.8                            16.1
                                                        0
                                                             VGCV-100 days                VGCV-200 days


* Patients without an assessable month 12 status are not assumed to have the event in this sensitivity analysis.
                                                                                                                                 72
                                                                        Humar A, et al. Am J Transplant. 2009;9(suppl 2):248. Abstract 201.
Incidencia Enfermedad por CMV - confirmada

                             1.0
    Event-free probability



                                                                                                                 VGCV 200 days
                             0.8

                             0.6                                                                                 VGCV 100 days

                             0.4

                             0.2

                              0
                                         0         60      120       180       240           300        360       Study day
Number of patients left

VGCV-100 days                      163       161 161 157 151 125 110 104 102 101   95   94    83    4

VGCV-200 days                      155       154 152 150 149 147 145 143 136 130 125 122      120   7




                                                                                                                             73
                                                                    Humar A, et al. Am J Transplant. 2009;9(suppl 2):248. Abstract 201.
D-/R-

D-/R+



D+/R-
or
D+/R+


 Estrategias "Mini-dosis" (es decir, valganciclovir 450 mg
 al día, con función renal normal) no se recomienda ???
Tratamiento

Ganciclovir IV 5mg/kg BID x 2-3
 semanas
Valganciclovir 450 x 2 BID




                                   75
TTO CMV


• Ganciclovir IV o valganciclovir oral (ensayo
  VICTOR)
• Monitoria de la carga viral del CMV o
  antigenemia, una vez por semana
• Continuar el tratamiento hasta indetectable
• Puede considerarse curso de 1-3 meses de
  profilaxis secundaria después de finalización del
  tratamiento


                                                                          76
                             Ashberg A, et al. Am J Transplant. 2007;7(9):2106-2113.
Tto de CMV - Oral versus IV : VICTOR trial


                        Induction            Maintenance            Follow-up Phase
                       Day 0 to 20           Day 21 to 49            Month 3 to 12

                       Oral valganciclovir
                          900 mg BID
                                             Oral valganciclovir         No study
   CMV Disease                                  900 mg QD                medication

                          IV ganciclovir
                           5 mg/kg BID



• Multicenter non-inferiority study

• 42 centers: 25 in Europe, 9 in Latin America, 4 in India, 2 in Canada, 2 in
  Australia and New Zealand
                                                                                                 77
                                                                   Asberg, et al. AJT. 2007;7(9):2106-2113.
Aclaramiento cinetica de Citomegalovirus
                                  100000


                                                                                          Oral valganciclovir
                                   10000                                                  Intravenous ganciclovir
           CMV load (copies/mL)




                                    1000




                                     100


                                               Treatment phase
                                     10
                                   Days 0           7       14         21      28    35       42         49
Valganciclovir (N)
Ganciclovir (N)                            133 130 128 123 123   124   124   122    118       115        117
                                           125 122 123 123 124   121   120   120    119       118        116
                                                                                                                   78
                                                                                     Asberg, et al. AJT. 2007;7(9):2106-2113.
CMV Resistencia

 Resistencia de CMVes el resultado resulta de mutaciones
  en el gen de la timidina quinasa viral UL97.
 Esta mutación impide la fosforilación de ganciclovir a un
  metabolito activo.
 Mutaciones de UL97 generalmente no confieren resistencia
  cruzada a cidofovir o foscarnet.
 Menos comúnmente, las mutaciones en la ADN polimerasa
  gen UL54 lleva a resistencia a ganciclovir y puede conferir
  resistencia cruzada al cidofovir y / o foscarnet.


                                                                80
CMV Resistencia


                                      Prolonged antiviral
                                        administration




                                                             Resistance

    Low antiviral drug levels
                                      Subclinical CMV load
Low immune status
• Drug induced (ALG)
• CMV D +/R-
• Lung Transplantation




                                                                          81
Diagnostico Resistencia CMV
 El diagnóstico paraclinico de CMV resistente es laborioso,
  consume tiempo, y es poco práctico, requiriendo cultivo de
  la cepa resistente, análisis molecular por PCR, o la
  secuenciación completa de ADN para identificar las
  mutaciones en los genes virales.
 Por lo tanto, se han desarrollado definiciones de respuesta
  clínica y / o virológica.
   El diagnóstico clínico se puede hacer cuando el paciente no
    muestra una mejoría marcada o resolución de los síntomas
    clínicos después de 14-21 días de tratamiento con ganciclovir
    IV.
   El diagnóstico virológico se puede realizar cuando hay un fallo
    en la eliminacion del virus después de 14-21 días de
    tratamiento IV ganciclovir.

                                                                  82
Diagnostico Resistencia CMV

Diagnóstico de laboratorio de resistencia:
    Pruebas fenotípica pruebas: engorrosa
    Pruebas genotípicas directas si se
     sospecha resistencia
    Gen UL97: ganciclovir
    UL 54 genes: foscarnet, cidofovir,
     ganciclovir (nivel alto)

                                             83
Resistencia: ¿Qué tan común es?

                                VGCV OR GCV
 Kidney, liver, heart       (n=301 D+/R- patients)
Number of mutations:               7 (2.3%)
 – ganciclovir resistance          2 (0.7%)
 – wild-type variant               2 (0.7%)
 – unknown significance*           3 (1.0%)




2/88 (2.3%) in pts with CMV disease



                                                                     84
                                        Boivin, et al. JID. 2004;189:1615-1618.
Manejo de la resistencia de
               CMV
 El agente de elección es foscarnet (nefrotoxicidad)
 El tratamiento con inmunoglobulina x CMV (CMV IgIV) y
  cidofovir requiere mayor análisis.
 El nivel de inmunosupresión debería reducirse si es posible.




                                                             85
Algoritmo para la sospecha de resistencia de CMV




                                             86
Algoritmo para la sospecha de resistencia de CMV
                           At least 2 weeks of adequate dose
                            of ganciclovir with increasing or
                                  unchanged viral load



                          Reduce immunosuppression. Send
                           for genotypic resistance testing




             Severe CMV disease                    Non-severe CMV disease




          Switch to or add foscarnet            Increase ganciclovir dose up to
                  at full dose                           10 mg/kg BD


                           Alter therapy based on genotypic
                             resistance testing and clinical
                                      response.
                             Adjunctive unproven therapy

                                                                                  87
Resumen

• CMV es todavía un problema significativo después del
  trasplante
• Hasta un 30% de los pacientes pueden desarrollar la
  enfermedad después de suspender la profilaxis
• Muchos factores contribuyen al desarrollo de la
  enfermedad de inicio tardío (es decir, estado serológico,
  AR, IS, la falta de inmunidad específica CMV)
• Es importante reconocer el impacto potencial de la
  enfermedad y definir mejor el manejo de pacientes con
  alto riesgo de enfermedad de inicio tardío


                                                              89
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CMV Renal Transplantation

  • 1. CMV y Trasplante Renal Michael R. Fonseca M.D. Trasplante Renal HPTU 1
  • 2. Objetivos  Generalidades de la infección por CMV en pacientes con trasplante renal - Factores de riesgo, patogenia y Efectos  Diagnóstico  Prevención: El tratamiento preventivo y profilaxis para CMV Prevención  El tratamiento y la resistencia a fármacos en pacientes con CMV 2
  • 3. CMV and renal Transplantation • CMV es una de las complicaciones infecciosas más importantes post trasplante • En ausencia de profilaxis, reactivación del CMV puede ocurrir en más de 75% de sólidos receptores de trasplante de órgano en función de otros factores de riesgo 3 1. Fishman JA, Rubin RH. Infection in organ-transplant recipients. N Engl J Med. 1998;338:1741.
  • 4. CMV and renal Transplantation • CMV no solo causa directamente la morbilidad y ocasional mortalidad, que también influye en muchos efectos indirectos a corto plazo y largo plazo que en conjunto contribuyen a reducir tanto el supervivencia del injerto y del paciente. • La prevención de la infección por CMV y la enfermedad es por lo tanto importante para garantizar el éxito del trasplante renal. 4 1. Fishman JA, Rubin RH. Infection in organ-transplant recipients. N Engl J Med. 1998;338:1741.
  • 5. Timetable of infections in renal transplant recipients
  • 6. Changing Timeline of Infection after Organ Transplantation
  • 7. Microbiology  Miembro de la familia Herpesviridae  Alpha-herpesvirus HSV-1 and 2, VZV  Beta-herpesvirus CMV (HHV5), HHV6, HHV7  Gamma-herpesvirus EBV, HHV8 (KS)
  • 8. Microbiology Nucleocápside conteniendo estructura viral doble filamento Capa proteica adicional (tegumento) Envoltura exterior con complejos de glicoproteína
  • 9. Microbiology  Miembro de la familia Herpesviridae 230-240 pares de kilobases  Grandes células con núcleos grandes citomegálicas  Inclusiones intranucleares violaceas rodeadas por un halo claro  Punteado basófilico puede estar presente en el citoplasma
  • 10.
  • 11. Factores de riesgo Tipo de órgano Pulmón / small intestinal> páncreas, corazón> hígado, riñón Debido a carga viral; respuesta inmune en el aloinjerto, el nivel de inmunosupresión Intensidad de la inmunosupresión Depletores:(por ejemplo, timoglobulina) para el tratamiento de inducción y el rechazo Dosis, la duración y la intensidad general de los medicamentos Los nuevos agentes - alemtuzumab, otros? 11
  • 12. Efectos de la inmunosupresión sobre la reactivación viral
  • 13. Infección por CMV: Categorías de riesgo Receptores de trasplante de órganos sólidos Donor (D) or Recipient (R) Risk Category Seropositivity (+/-) High D+/R- Intermediate* D+/R+, D-/R+ Low D-/R- * D+/R+ generally at higher risk than D-/R+ 13 Fishman JA, Emery V, Freeman R, et al. Cytomegalovirus in transplantation – challenging the status quo. Clinical Transplantation. 2007;21:149-158.
  • 14. Riesgo de infección por CMV + Enfermedades Donor Recipient Terminology Infection Disease Pneumonitis (%) (%) (%) Primary + - infection 70-88 56-80 30 Reactivation - + 0-20 0-27 Rare Reinfection- + + superinfection 70 27-39 3-14 - - Zero With - - + or + antirejection 65 - ALA plus conventional immunosuppre ssion
  • 15. Patogenia de CMV  Factores virales • Los factores del huésped dinámica replicativa • CD4 +, CD8 + T-cell evasión inmunologico • Células NK, células B heterogeneidad viral • inmunosupresión exógena co-infecciones virales • D / R estado inmune 15
  • 16. ANTILYMPHOCYTE OTHER SEPSIS/ ANTIBODIES HERPES VIRUSES REJECTION SURGERY INFLAMMATION (CYTOKINES, NF-κB) LATENT CMV INFECTION 16
  • 17. Co-Infection Increasing viral load Factors contributing to risk for infection: • Viral factors • Immunosuppression • Co-infection CMV INFECTION CMV DISEASE 17
  • 18. Infeccion por CMV  Infección latente por CMV representa la persistencia del virus de por vida sin replicación en el huésped sano seropositivo.  CMV infección activa por: virus con replicación activa, puede ​ ser diagnosticada por ensayos basados en ácidos nucleicos o antigenemia.  Enfermedad por CMV se define por la evidencia de infección por CMV con síntomas atribuibles, puede ser:  Síndrome por CMV (fiebre, fatiga, leucopenia y / o trombocitopenia y un aumento del título de CMV de un ensayo de diagnóstico específico)  Enfermedad invasiva por CMV (por ejemplo, neumonitis, hepatitis, o afectación gastrointestinal como la colitis o enteritis, o la participación de la propia aloinjerto).
  • 19. Infeccion por CMV Latent CMV infection Active CMV infection (viral replication) Direct Indirect effects effects 19
  • 20. Efectos directos de la infección por CMV Direct Effects CMV Viral Syndrome Tissue Invasive Disease • Fever, malaise, myalgias • Hepatitis • Leukopenia, thrombocytopenia, • Pneumonitis and other laboratory abnormalities • Colitis • Carditis • Nephritis • Pancreatitis • Retinitis 20
  • 23. Esofagitis x CMV Ulcera de Ciego por CMV
  • 24. Una masa de colon en un receptor de trasplante renal American Journal of Kidney Diseases - Volume 55, Issue 1 (January 2010)  
  • 25. Indirect Effects of CMV Infection Indirect Effects • Respuesta inmune del huésped alterado • Rechazo del injerto, disfunción del injerto • Disminución de la supervivencia del injerto y del paciente • Infecciones oportunistas: sobreinfección bacteriana por hongos • Interacciones Herpesvirus: EBV / PTLD • NODAT 25
  • 26. CMV & Rechazo Aguda
  • 27.
  • 28.
  • 29.
  • 30. Los efectos directos e indirectos del CMV
  • 31. Diagnostico  Serología  Cultivos  DEAFF  Antigenemia CMV - pp65  NAT: CMV DNA PCR  Cualitativo  Cuantitativo  Histopatología + Inmunofluorescencia de tejido
  • 32. 32
  • 33. Serologia CMV IgM La infección recurrente en pacientes trasplantados solamente en alrededor de un tercio de los casos. CMV IgG El aumento de los títulos de IgG se pueden utilizar como marcadores de la infección aguda. Los pacientes inmunocomprometidos pueden fallar en montar una respuesta inmune. La serología no tiene ningún papel en el diagnóstico de la enfermedad por CMV activa. post transplant
  • 34. Cultivo  Fibroblastos embrionario de pulmón humano son los más comúnmente utilizados.  La muestra se inocula en células HEL y se mantiene durante 28 días con un pasaje ciego a los 14 dias.  CMV produce un típico efecto citopático focal  El cultivo viral en sangre tiene utilidad limitada debido a pobre senstivity
  • 35. DEAFF – Detección temprano de focos fluorescentes de antígeno Un método de cultivo rápido. La muestra se inoculó en medio de cultivo que se examinara 24 horas más tarde por inmunofluorescencia buscando proteínas tempranas expresadas que codifican x CMV. La especificidad de 100% pero sensibilidad es pobre.
  • 36. Prueba de antigenemia x CMV Este ensayo se basa en la detección de la pp65, una proteína estructural expresada en la superficie de leucocitos infectados. Ensayo semicuantitativo útil para el diagnóstico de la enfermedad, iniciar la terapia pre-emptiva, y monitorización de la respuesta a la terapia. Ventajas – resultado rápido, no requiere equipos costosos, fácil.
  • 37. La carga viral / ADN CMV por PCR  Opción principal para el diagnóstico, la toma de decisiones preemptivas y monitoreo  Ventajas (RT-PCR) - rápido y altamente sensible  Puede detectar la presencia de viremia incluso antes de la aparición de los síntomas  Temas:  Plasma o sangre entera  Copias / ml o IU, ​  Resultados logaritmicos - evitar la sobreinterpretación  Punto de corte? 1000/2000/5000 ....  Pobre correlación interinstitucional
  • 38.
  • 39. pp65 o PCR  Tanto antigenemia y pruebas de carga viral QNAT son opciones aceptables para el diagnóstico, toma de decisiones sobre la terapia pre-emptiva, y la respuesta a la terapia de seguimiento.  Los centros de trasplantes donde muchos pacientes viven lejos y cuyas muestras de sangre se envían al laboratorio puede preferir utilizar QNAT en lugar de antigenemia, dada la disminución del rendimiento de la antigenemia con el tiempo. 39
  • 40. El diagnóstico de la enfermedad hística invasiva Histopatología La inmunotinción (IHC) 40
  • 42.
  • 43. Inmunofluorescencia tisular Las células de pulmon y de hígado infectados pueden ser teñidas por determinados anticuerpos anti-CMV. Especímenes proveniente de lavado bronquio- alveolar también puede ser examinado de esta manera. La inmunotinción se realiza de manera rutinaria para maximizar el rendimiento.
  • 44. Terapia Anti-CMV  Ganciclovir: (Cytovene ® y Cymevene) es un análogo sintético de 2- desoxiguanosina, que inhibe la incorporación de dGTP por el ADN polimerasa viral - intravenosa u oral.  Valganciclovir: (Valcyte ®) un profármaco del ganciclovir con una biodisponibilidad oral mejorada (10 veces).  Foscarnet: (Foscavir ) es un inhibidor de la ADN polimerasa de CMV (UL54). Útil para CMV ganciclovir resistente Limitación importante es la nefrotoxicidad  Cidofovir: (Vistide ) inhibe la ADN polimerasa viral Puede ser útil para CMV resistente a ganciclovir, pero no se ha estudiado en pacientes con trasplante de órganos  Maribavir: es un agente que previene la encapsidación viral y la salida nuclear 46
  • 45.
  • 46. Ganciclovir  Efectos adversos: Hematológicas: citopenias Gastrointestinales: inespecíficos Neurológico: dolor de cabeza, convulsiones Otros: dolor y flebitis en el sitio de la inyección (debido al alto pH), aumento de la creatinina sérica y las concentraciones de urea en sangre  Toxicidad: Carcinógeno humano, teratógeno, mutágeno Inhibe la espermatogénesis  Farmacocinética: Ganciclovir oral: mala absorción - (~ 5% y el ayuno ~ 8% con la comida) 90% de plasma ganciclovir se elimina sin cambios en la orina con una vida media de 2-6 horas, dependiendo de la función renal (eliminación tiene más de 24 horas en la enfermedad renal en etapa terminal) 48
  • 47. Valganciclovir  Efectos adversos: Similar a ganciclovir La mielosupresión es uno de los principales efectos secundarios que pueden limitar el uso prolongado de valganciclovir  Farmacocinética: La biodisponibilidad oral ~ 60% Los alimentos grasos aumentan significativamente la biodisponibilidad Eliminado como ganciclovir en la orina, con una vida media de alrededor de 4 horas 49
  • 48. Mecanismo de Acción Ganciclovir
  • 49. Prevencion de CMV • Pre-emptiva Guiados por la vigilancia de laboratorio para pruebas de replicación viral temprana, el tratamiento se inicia cuando la carga viral del CMV o antigenemia alcanza un cierto umbral.  Profilaxis universal Terapia desde el momento del trasplante a todos los pacientes  Enfoque híbrido 51
  • 50. Terapia Pre-emptiva CMV disease TEST _ _ _ + + + + + + + _ _ 0 4 8 12 weeks Initiate pre-emptive therapy to prevent CMV disease 52
  • 51. Terapia Pre-emptive • Ventajas: Reduce al mínimo la exposición al fármaco Potencialmente, esto puede disminuir la toxicidad y los costes Teóricamente riesgo más bajo de resistencia Menos enfermedad de aparición tardía: puede permitir el desarrollo de respuesta inmune mediada por células • Desventajas: Logísticamente más difícil coordinar Pueden no tener éxito en la prevención de la progresión de la enfermedad activa en pacientes de alto riesgo debido a tiempo de duplicación rápido No puede eliminar los efectos indirectos del CMV 53
  • 52. Dinamica de Replicacion CMV y = y0eax Doubling time = ln2/a Log10 Viral Load Average DT= 1-2 days Detection threshold Time (days) 54 Emery V, et al. Lancet. 2000;355(9220):2032-2036.
  • 53. Metanalisis de terapia pre-emptiva CMV Disease All Cause Mortality Study Author Relative Risk Relative Risk (95% CI) (95% CI) Hodson et al. Lancet. 0.29 1.23 2005;365:2105- (0.11 – 0.80) (0.35-4.30) 2115. Kalil et al. Ann Intern 0.28 0.94 Med. 2005;143:870- (0.11 – 0.69) (0.32 – 2.76) 880. Small et al. Clin 0.30 0.94 Infect Dis. (0.15 – 0.60) (0.43 - 2.07) 2006;43:869-880. 55
  • 54. Profilaxis Antiviral • La terapia antiviral desde el momento del trasplante a todos los pacientes • Ventajas: Eficacia probada Disminuye los efectos indirectos Facilidad de administración • Desventajas: Toxicidad de los medicamentos, el costo Resistencia Enfermedad por CMV de inicio tardio 56
  • 55. Profilaxis CMV 0,8 0,7 0,6 Relative Risk 0,5 0.42 0.41 0,4 0.34 0,3 0,2 0,1 0 CMV Disease CMV Syndrome CMV Invasive Organ Disease 57 Hodson, et al. Cochrane Database Sys Rev. 2008;2:CD003774.
  • 56. Los efectos de la profilaxis anti-CMV en infecciones concomitantes 58 Hodson EM, et al. Lancet. 2005;365:2105-2115.
  • 57. Definición Enfermedad por CMV de aparición tardía • Enfermedad por CMV que ocurre > 3 meses después del trasplante • Pueden ser infección primaria (D + / R-) o recurrencia (R +) • En los estudios epidemiológicos asociados con morbilidad significativa (incluyendo disfunción del injerto) y mortalidad ocasional (efectos indirectos) • La incidencia del 3% -17%; En el estudio IMPACT 37% con 3 meses de profilaxis en D + / R- 59 Limaye, AP, et al. Transplantation. 2004;78(9):1390-1396.
  • 58. Profilaxis CMV - Enfermedad por CMV de aparición tardía 100 Valganciclovir 90 364 D+/R- SOT patients Patients With No CMV Disease (%) 80 70 60 Ganciclovir (oral) 50 40 30 20 10 Prophylaxis period 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 Time (days) 60 Paya, et al. Am J Transplant. 2004;4:611-620.
  • 59. Enfermedad por CMV de aparición tardía - Grupos de alto riesgo • CMV D + / R-personas • CMV + R en la inmunosupresión potente, terapia depletor (anti- linfocito) • Terapia de rechazo agudo • Pulmón mayor riesgo de trasplante; riñón, hígado riesgo menor 61 Limaye AP, et al. Transplantation. 2004;78:1390-1396.
  • 60. Pre-emptiva vs. Profilaxis  Hay muy pocos ensayos comparativos aleatorizados que compararon tratamiento preemptivo versus profilaxis  Khoury et al: 98 pacientes con trasplante renal asignados al azar a la terapia preemptiva (valganciclovir) vs profilaxis (días de valganciclovir 100) Igualmente eficaz en la prevención de la enfermedad por CMV  Kliem et al: La asignación al azar 148 pacientes con trasplante renal en tratamiento preemptivo (ganciclovir IV) vs profilaxis (3 meses ganciclovir oral) A largo plazo la supervivencia del injerto después del trasplante a cuatro años mejoró significativamente en el grupo de profilaxis 62 Khoury JA, et al. Am J Transplant. 2006;6(9):2134-2143. Kliem V, et al. Am J Transplant. 2008;8(5):975-983.
  • 61. Pre-emptiva vs. Profilaxis: Resultados a largo plazo 63 Kliem V, et al. AJT. 2008;8:975-983.
  • 62. Pre-emptiva vs. Profilaxis Prophylaxis Pre-emptive Evidence of efficacy +++ ++ Indirect effects/mortality ++ + Other viruses + for some ? Ease ++ +/- Late onset disease ++ - Resistance Low Very Low 64
  • 63. Profilaxis: ¿Cómo podemos lidiar con la enfermedad de inicio tardío?  Opciones: No hacer nada - aceptar el riesgo de la enfermedad de inicio tardío y tratar si se presenta Prolongar la profilaxis – Estudio Impacto La supervisión estricta virológica de pacientes de alto riesgo después de completar la profilaxis: el enfoque híbrido Monitorear respuesta inmune del huesped durante o después de la profilaxis: vigilancia inmune 65
  • 64. Prevención del enfermedad por CMV de aparición tardía Estrategias Actuales: enfoque híbrido 0 100 days 200 days • Monitoring start at end of prophylaxis, continue for ~ 3 months 66
  • 65. Respuesta del huésped?  CMI (CD8, CD4) respuestas críticas para el control de CMV Númeroso métodos para evaluar esta: ELISPOT, tetrámeros de HLA, CFC, ICS, los ensayos de liberación de ATP, Quantiferon ensayo Vigilancia inmune 67 1. Humar A et al. Am J Transplant 2005;et al. AJT. 2005. Humar, 5: 1065.
  • 66. Valor predictivo de respuesta de celulas T CD8+ (Después de la profilaxis) Freedom from CMV disease (%) Detectable IFN-γ CD8+ response 100 90 80 No Detectable IFN-γ CD8+ response 70 60 P=0.02 50 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Time after stopping prophylaxis (days) 68 Kumar, et al. AJT. 2009;9(5):1214-1222.
  • 67. ¿Prolongación de la profilaxis? • Beneficios potenciales • disminuir las enfermedades • mejorar los resultados del injerto • Peligros potenciales • Mas enfermedad? • costo • toxicidad 69
  • 68. The Impact Trial • Los receptores de riñón, D + / R-, N = 316 • 3 meses placebo + 3 meses valganciclovir frente a 6 meses de valganciclovir • 900 mg QD dosis ajustada • La incidencia de enfermedad por CMV a los 12 y 24 meses postrasplante 70 Humar A, et al. Am J Transplant. 2009;9(suppl2):248. Abstract 201.
  • 69. Design VGCV-100 days: Valganciclovir 900 mg od* Placebo VGCV-200 days: Valganciclovir 900 mg od* Valganciclovir 900 mg od* Randomization 100 days 200 days 12 months post transplant * dose adjusted for renal function 71 Humar A, et al. Am J Transplant. 2009;9(suppl 2):248. Abstract 201.
  • 70. Enfermedad por CMV confirmada p < 0.0001 50 Proportion of patients with confirmed CMV disease at 12 months (%) 40 30 20 10 36.8 16.1 0 VGCV-100 days VGCV-200 days * Patients without an assessable month 12 status are not assumed to have the event in this sensitivity analysis. 72 Humar A, et al. Am J Transplant. 2009;9(suppl 2):248. Abstract 201.
  • 71. Incidencia Enfermedad por CMV - confirmada 1.0 Event-free probability VGCV 200 days 0.8 0.6 VGCV 100 days 0.4 0.2 0 0 60 120 180 240 300 360 Study day Number of patients left VGCV-100 days 163 161 161 157 151 125 110 104 102 101 95 94 83 4 VGCV-200 days 155 154 152 150 149 147 145 143 136 130 125 122 120 7 73 Humar A, et al. Am J Transplant. 2009;9(suppl 2):248. Abstract 201.
  • 72. D-/R- D-/R+ D+/R- or D+/R+ Estrategias "Mini-dosis" (es decir, valganciclovir 450 mg al día, con función renal normal) no se recomienda ???
  • 73. Tratamiento Ganciclovir IV 5mg/kg BID x 2-3 semanas Valganciclovir 450 x 2 BID 75
  • 74. TTO CMV • Ganciclovir IV o valganciclovir oral (ensayo VICTOR) • Monitoria de la carga viral del CMV o antigenemia, una vez por semana • Continuar el tratamiento hasta indetectable • Puede considerarse curso de 1-3 meses de profilaxis secundaria después de finalización del tratamiento 76 Ashberg A, et al. Am J Transplant. 2007;7(9):2106-2113.
  • 75. Tto de CMV - Oral versus IV : VICTOR trial Induction Maintenance Follow-up Phase Day 0 to 20 Day 21 to 49 Month 3 to 12 Oral valganciclovir 900 mg BID Oral valganciclovir No study CMV Disease 900 mg QD medication IV ganciclovir 5 mg/kg BID • Multicenter non-inferiority study • 42 centers: 25 in Europe, 9 in Latin America, 4 in India, 2 in Canada, 2 in Australia and New Zealand 77 Asberg, et al. AJT. 2007;7(9):2106-2113.
  • 76. Aclaramiento cinetica de Citomegalovirus 100000 Oral valganciclovir 10000 Intravenous ganciclovir CMV load (copies/mL) 1000 100 Treatment phase 10 Days 0 7 14 21 28 35 42 49 Valganciclovir (N) Ganciclovir (N) 133 130 128 123 123 124 124 122 118 115 117 125 122 123 123 124 121 120 120 119 118 116 78 Asberg, et al. AJT. 2007;7(9):2106-2113.
  • 77. CMV Resistencia  Resistencia de CMVes el resultado resulta de mutaciones en el gen de la timidina quinasa viral UL97.  Esta mutación impide la fosforilación de ganciclovir a un metabolito activo.  Mutaciones de UL97 generalmente no confieren resistencia cruzada a cidofovir o foscarnet.  Menos comúnmente, las mutaciones en la ADN polimerasa gen UL54 lleva a resistencia a ganciclovir y puede conferir resistencia cruzada al cidofovir y / o foscarnet. 80
  • 78. CMV Resistencia Prolonged antiviral administration Resistance Low antiviral drug levels Subclinical CMV load Low immune status • Drug induced (ALG) • CMV D +/R- • Lung Transplantation 81
  • 79. Diagnostico Resistencia CMV  El diagnóstico paraclinico de CMV resistente es laborioso, consume tiempo, y es poco práctico, requiriendo cultivo de la cepa resistente, análisis molecular por PCR, o la secuenciación completa de ADN para identificar las mutaciones en los genes virales.  Por lo tanto, se han desarrollado definiciones de respuesta clínica y / o virológica.  El diagnóstico clínico se puede hacer cuando el paciente no muestra una mejoría marcada o resolución de los síntomas clínicos después de 14-21 días de tratamiento con ganciclovir IV.  El diagnóstico virológico se puede realizar cuando hay un fallo en la eliminacion del virus después de 14-21 días de tratamiento IV ganciclovir. 82
  • 80. Diagnostico Resistencia CMV Diagnóstico de laboratorio de resistencia: Pruebas fenotípica pruebas: engorrosa Pruebas genotípicas directas si se sospecha resistencia Gen UL97: ganciclovir UL 54 genes: foscarnet, cidofovir, ganciclovir (nivel alto) 83
  • 81. Resistencia: ¿Qué tan común es? VGCV OR GCV Kidney, liver, heart (n=301 D+/R- patients) Number of mutations: 7 (2.3%) – ganciclovir resistance 2 (0.7%) – wild-type variant 2 (0.7%) – unknown significance* 3 (1.0%) 2/88 (2.3%) in pts with CMV disease 84 Boivin, et al. JID. 2004;189:1615-1618.
  • 82. Manejo de la resistencia de CMV  El agente de elección es foscarnet (nefrotoxicidad)  El tratamiento con inmunoglobulina x CMV (CMV IgIV) y cidofovir requiere mayor análisis.  El nivel de inmunosupresión debería reducirse si es posible. 85
  • 83. Algoritmo para la sospecha de resistencia de CMV 86
  • 84. Algoritmo para la sospecha de resistencia de CMV At least 2 weeks of adequate dose of ganciclovir with increasing or unchanged viral load Reduce immunosuppression. Send for genotypic resistance testing Severe CMV disease Non-severe CMV disease Switch to or add foscarnet Increase ganciclovir dose up to at full dose 10 mg/kg BD Alter therapy based on genotypic resistance testing and clinical response. Adjunctive unproven therapy 87
  • 85. Resumen • CMV es todavía un problema significativo después del trasplante • Hasta un 30% de los pacientes pueden desarrollar la enfermedad después de suspender la profilaxis • Muchos factores contribuyen al desarrollo de la enfermedad de inicio tardío (es decir, estado serológico, AR, IS, la falta de inmunidad específica CMV) • Es importante reconocer el impacto potencial de la enfermedad y definir mejor el manejo de pacientes con alto riesgo de enfermedad de inicio tardío 89
  • 86. 91
  • 87. 92

Notas del editor

  1. Course Director: Atul Humar, MD (Alberta) Faculty: Mark Pescovitz (Indiana University) Robert S. Gaston, MD (UAB) Donald E. Hricik, MD (Case Western) David R. Snydman, MD (Tufts) Raymund R. Razonable (Mayo Clinic) Ajit P. Limaye, MD (Univ of Washington) Camille Nelson Kotton (Mass General Hosp) Martin Zamora, MD (Univ of Colorado) Richard B. Freeman Jr (Tufts)
  2. The purpose of today ’ s CME presentation is to provide an overview of CMV infection in recipients of a solid organ transplant. We will discuss the potential benefits of pre-emptive therapy vs. universal prophylaxis for CMV prevention. We will then review risk factors that increase the likelihood of developing late-onset CMV and strategies for its prevention. We will also discuss treatment options for CMV and the management of individuals who develop drug resistance. Finally, we will present current guidelines for the treatment of CMV.
  3. Cytomegalovirus (CMV) is a member of the Herpesvirus group and shares with this family the characteristic ability to remain latent in the body over long periods. CMV most often presents as an acute primary infection or as a latent infection that is reactivated to clinical disease only during immunosuppression. CMV infection is defined as viral replication in the presence or absence of symptoms, whereas CMV disease requires symptomatic viral reactivation with either a viral syndrome or tissue invasive disease. CMV is a common pathogen in solid organ transplant recipients. CMV is an established cause of morbidity and an occasional cause of mortality during the first year post transplant. Without prophylaxis, CMV infection can be detected in &gt;75% of SOT recipients, with an overall mean incidence of symptomatic CMV disease in the transplant population of 30% (range 11-72%). CMV infection is most frequent and most severe in lung recipients. Like all herpes viruses, once CMV infection is established its replication is highly dynamic. This can lead to a rapid increase in viral load, which is a measure of the severity of a viral infection and represents the amount of virus in an involved body. Infection with increased viral load may then lead to tissue invasive disease. (1) Fishman JA, Rubin RH. Infection in organ-transplant recipients. N Engl J Med . 1998;338; 1741. (2) Hodson EM, Jones CA, Webster AC, et al. Antiviral medications to prevent cytomegalovirus disease and early death in recipients of solid-organ transplants: A systematic review of randomised controlled trials. Lancet . 2005;365:2105-2115.
  4. Cytomegalovirus (CMV) is a member of the Herpesvirus group and shares with this family the characteristic ability to remain latent in the body over long periods. CMV most often presents as an acute primary infection or as a latent infection that is reactivated to clinical disease only during immunosuppression. CMV infection is defined as viral replication in the presence or absence of symptoms, whereas CMV disease requires symptomatic viral reactivation with either a viral syndrome or tissue invasive disease. CMV is a common pathogen in solid organ transplant recipients. CMV is an established cause of morbidity and an occasional cause of mortality during the first year post transplant. Without prophylaxis, CMV infection can be detected in &gt;75% of SOT recipients, with an overall mean incidence of symptomatic CMV disease in the transplant population of 30% (range 11-72%). CMV infection is most frequent and most severe in lung recipients. Like all herpes viruses, once CMV infection is established its replication is highly dynamic. This can lead to a rapid increase in viral load, which is a measure of the severity of a viral infection and represents the amount of virus in an involved body. Infection with increased viral load may then lead to tissue invasive disease. (1) Fishman JA, Rubin RH. Infection in organ-transplant recipients. N Engl J Med . 1998;338; 1741. (2) Hodson EM, Jones CA, Webster AC, et al. Antiviral medications to prevent cytomegalovirus disease and early death in recipients of solid-organ transplants: A systematic review of randomised controlled trials. Lancet . 2005;365:2105-2115.
  5. March 26, 2013 (4x3).IHMF.COL
  6. March 26, 2013 (4x3).IHMF.COL Cells from a lung biopsy demonstrating the classic owl ’ s eye ” inclusion bodies
  7. Other risk factors for CMV infection include the type of organ transplanted with Lung SOT recipients most likely to develop CMV and liver and kidney SOT recipients the least likely. CMV infection is also more likely with higher viral loads in the transplanted organ. Those recipients undergoing the most intense immunosuppressive therapy following SOT and in particular the use of anti-lymphocytic products, such as the monoclonal antibody alemtuzumab which targets CD52, a protein present on the surface of mature lymphocytes, are also at an increased risk of CMV infection.
  8. Risk categories for CMV infection have been developed and can be used to target preventive measures / therapies. Those at highest risk of symptomatic CMV disease are CMV seronegative patients (R-) who receive organs from CMV seropositive donors (D+) (High Risk D+/R-), and CMV seropositive patients on heavily immunosuppressive regimens. Low risk D-/R- patients should receive CMV negative or leukodepleted blood products. Some may occasionally develop CMV disease due to exogenous exposure or inaccurate testing. Fishman JA, Emery V, Freeman R, et al. Cytomegalovirus in transplantation – challenging the status quo. Clinical Transplantation . 2007;21:149-158.
  9. Like most viral infections, the development of CMV infection and its severity reflects the balance between the unique properties of the virus and factors related to the robustness of the host immune response. Viral factors contributing to the development of CMV infection include the amount of virus to which the individual is exposed as well as the replication dynamics of that virus. The ability of the virus to evade the host immune system and other factors unique to that viral species also determine its virulence. The presence of other viral and bacterial co-infections also increase susceptibility to infection by CMV. Host factors include the state of host immune defense mechanisms such as their ability to mount a full cell-mediated (T-cell) or humoral (B-cell) response. This is compromised through the use of therapeutic immunosuppressive agents in SOT. In addition, the immune status of the donor organ and recipient also determine the likelihood of CMV infection.
  10. Reactivation of CMV in the context of SOT is a result of a combination of events. The use of immune suppressive therapies, especially those designed to suppress cell-mediated immune responses such as monoclonal anti-lymphocytic antibodies, co-infection with other herpes viruses, acute organ rejection, and the sepsis resulting from co-infection as well as prolonged and complex surgery increases the likelihood of reactivation of latent CMV.
  11. Viral factors contributing to the development of CMV infection include the amount of virus to which the individual is exposed, the viral load, as well as the replication dynamics of that virus. The ability of the virus to evade the host immune system and other factors unique to that viral species also determine its virulence. Immunosuppressive therapy increases the ability of the virus to replicate as does the presence of other viral and bacterial co-infections. This combination increases the risk of developing CMV disease with tissue invasion of other organs such as liver, and lung.
  12. CMV infections produce a number of ‘ direct ’ and ‘ indirect ’ effects. CMV has the propensity to establish lifelong &apos;latency&apos; infection in the host after the initial infection has resolved, and can be reactivated in the immunocompromised individual.
  13. The direct effects of CMV infection, namely CMV disease, present as either CMV syndrome or as Tissue Invasive Disease. CMV syndrome presents as a Flu- or Infectious mononucleosis-like syndrome, often with neutropenia. Tissue invasive disease presents as nephritis, hepatitis, carditis, pneumonitis, pancreatitis, retinitis or colitis with the transplanted organ usually showing the greatest inflammatory pathology. Tissue invasive disease was often fatal prior to the development of anti-vial therapy.
  14. Indirect effects cover those conditions that develop independently of significant CMV viremia, and that result in part is from the influence of the virus on the host ’ s immune response. These effects are diverse including increased graft rejection, secondary fungal and bacterial infections, post-transplant diabetes mellitus, decreased graft and patient survival, cancer. In animal models a role for CMV infection in rejection of kidney, lung, heart, and liver allografts has been shown. In addition, anti-CV prophylaxis has been shown to reduce the frequency of organ (renal) rejection in D+/R- patients.
  15. March 26, 2013 (4x3).IHMF.COL
  16. Two principal strategies have been advanced for the prevention of CMV disease after organ transplantation: Universal prophylaxis where therapy to all subjects or all of a particular group of subjects such as D+/R- individuals receive prophylaxis, and pre-emptive therapy, where individuals are monitored regularly post-SOT and therapy initiated when there is evidence of CMV reactivation or infection.
  17. Pre-emptive therapy requires serial monitoring via nucleic acid amplification testing or immunofluorescence assays for the pp65 (CMV) antigen.
  18. Pre-emptive therapy is aimed at targeting those most at risk for CMV disease. Pre-emptive therapy has the advantage of minimizing patient exposure to antiviral drugs, which potentially reduces both risk of toxicity and reduces costs. It seems likely, though unproven, that minimizing exposure to antiviral therapy reduces the risk of SOT recipients becoming resistant to the drug. Pre-emptive therapy may also reduce the risk of late-onset disease. However, pre-emptive therapy requires increased surveillance of SOT recipients which require greater coordination of health care services and patient monitoring. Pre-emptive therapy may also be unsuccessful in high-risk patients with a rapidly increasing viral load. Pre-emptive therapy also means that low-level asymptomatic viral infection is not impeded, exposing patients to the indirect effects of CMV.
  19. Pre-emptive therapy may be difficult in high-risk D+/R- patients due to rapid doubling time of the virus. Between two successive viral load measurements, the viral load may increase sufficiently that CMV disease develops despite regular monitoring. Emery V, Sabin CA, Cope AV, et al. Application of viral load kinetics to identify patients who develop cytomegalovirus disease after transplantation. Lancet . 2000;355(9220):2032-2036.
  20. Pre-emptive therapy has been shown in 3 meta-analyses to reduce the relative risk of CMV disease in SOT by ~ 70%. No significant overall effect on all-cause mortality was seen. References Hodson EM, Jones CA, Webster AC, et al. Antiviral medications to prevent cytomegalovirus disease and early death in recipients of solid-organ transplants: A systematic review of randomised controlled trials. Lancet . 2005;365:2105-2115. Kalil AC, Levitsky J, Lyden E, Stoner J, Freifeld AG. Meta-analysis: The efficacy of strategies to prevent organ disease by cytomegalovirus in solid organ transplant recipients. Ann Intern Med . 2005;143:870-880. Small LN, Lau J, Snydman DR. Preventing post-organ transplantation cytomegalovirus disease with ganciclovir: A meta-analysis comparing prophylactic and preemptive therapies. Clin Infect Dis . 2006;43:869-880.
  21. Universal prophylaxis antiviral therapy can be applied to all SOT recipients or to targeted high-risk individuals. For instance, prophylaxis of kidney transplant recipients is often limited to CMV negative recipients of CMV positive kidneys (D+/R-) and to recipients receiving antibodies to lymphocyte antigens. Prophylaxis reduces the risk of developing both the direct and indirect effects of CMV. Universal prophylaxis is, however, expensive, increases the risk of drug toxicity and AEs, as well as the risk for developing drug resistance. There is also an increased risk of late-onset CMV after completion of the course of prophylactic therapy.
  22. A recent Cochrane database review of universal antiviral prophylaxis of CMV in SOT. Prophylaxis resulted in a significant reduction in CMV disease by ~ 58%, CMV syndrome by 59%, and CMV invasive organ disease by ~ 66%. CMV disease [relative risk (95% CI) 0.42 (0.34-0.52)]. CMV syndrome [relative risk (95% CI) 0.41 (0.29-0.51)]. CMV invasive organ disease [relative risk (95% CI) 0.34 (0.21-0.55)]. Hodson EM, Craig JC, Strippoli GFM, Webster AC. Antiviral medications for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008, Issue 2. Art. No.: CD003774. DOI: 10.1002/14651858.CD003774.pub3
  23. Universal prophylaxis, has also been shown to markedly reduce rates of co-infection with other viruses such Herpes Zoster, and reduces bacterial and protozoal infection rates. This reduces the morbidity and costs associated with these infections and improves outcomes from SOT. Hodson EM, Craig JC, Strippoli GFM, Webster AC. Antiviral medications for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2. Art. No.: CD003774. DOI: 10.1002/14651858.CD003774.pub3
  24. Late-onset CMV disease is defined as occurring &gt; 3 month following transplantation. Late-onset CMV occurs either as a primary infection in D+/R- individuals or recurrence in R+ patients. Epidemiological studies show that late-onset CMV is associated with significant morbidity. Limaye et al. reported that CMV disease developed in 19 of 259 recipients (7% [95% confidence interval 0.04–0.11]) of a liver transplant at a median of 4.5 months post transplant. Subjects developing late onset-CMV, were more likely to develop CMV syndrome (63%) or CMV tissue-invasive disease (37%), and CMV disease was independently associated with an increased risk of mortality during the first post-transplant year (hazard ratio 14 [95% confidence interval 3.8 –54], P=0.0007). Limaye AP, Bakthavatsalam R, Kim HW, et al. Late-onset cytomegalovirus disease in liver transplant recipients despite antiviral prophylaxis. Transplantation . 2004;78: 1390–1396.
  25. Oral antiviral therapy is an effective means of preventing CMV disease. In this double-blind, double-dummy randomized study of 364 high-risk, seronegative (D+/R-) SOT recipients a 900 mg once-daily regimen of valganciclovir was compared with a 1g three-times daily regimen of oral ganciclovir in CMV prevention. Both regimens were effective while on prophylaxis but once prophylaxis was discontinued a substantial portion of patients developed late-onset CMV disease. The rate of investigator diagnosed CMV disease was even higher than shown here (~30%). Paya C, Humar A, Dominguez E, Washburn K, Blumberg E, Alexander B, Freeman R, Heaton N, Pescovitz MD. Valganciclovir Solid Organ Transplant Study Group. Efficacy and safety of valganciclovir vs. oral ganciclovir for prevention of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Am J Transplant . 2004 Apr;4(4):611-620.
  26. Late-onset CMV may still develop in SOT recipients despite antiviral prophylaxis. In a study of 259 recipients of a first liver transplant at the University of Washington Medical Center between January 1, 1998 and December 31, 2001, all of whom received CMV prophylaxis as well as immunosuppressive and rejection therapy, 19 subjects developed CMV disease at a median of 4.5 months post transplant. Using multivariate analysis, the investigators reported that the main risk factors for late-onset CMV disease were D+/R- [HR (95%CI)] [12.1 (1.5-94)] (1). Other studies have suggested that potent immunosuppressive therapy and acute rejection therapy leads to an increased risk of late-onset CMV disease, as well as the type of organ transplanted. (1) Limaye AP, Bakthavatsalem R, Kim HW, et al. Late-onset cytomegalovirus disease in liver transplant recipients despite antiviral prophylaxis. Transplantation . 2004;78:1390-1396.
  27. Few studies have directly compared pre-emptive therapy vs. universal prophylaxis against CMV in SOT. These studies were small, with a limited number of end-points so it is difficult to draw firm conclusions. Khoury et al. reported on 98 kidney transplants randomized to pre-emptive therapy (valganciclovir) vs. prophylaxis (valganciclovir 100 days). Both interventions proved equally effective in preventing CMV disease. Kliem et al. randomized 148 renal transplant patients to pre-emptive therapy (I.V. ganciclovir) vs. prophylaxis (3 months oral ganciclovir). Long-term graft survival at 4-years post transplant was significantly improved in the prophylaxis group, but other outcome measures did not differ between groups. Khoury JA, Storch GA, Bohl DL, et al. Prophylactic versus pre-emptive oral valganciclovir for the management of cytomegalovirus infection in adult renal transplant recipients. Am J Transplant . 2006;6(9):2134-2143. Kliem V, Fricke L, Wollbrink T, et al. Improvement in long-term renal graft survival due to CMV prophylaxis with oral ganciclovir: results of a randomized clinical trial. Am J Transplant . 2008;8(5):975-983.
  28. In a randomized, multicenter, open-label clinical trial of 130 kidney recipients performed in 3 transplant centers in Germany, Kliem et al. compared pre-emptive vs. prophylactic therapy for CMV. The prophylaxis group received 1000 mg ganciclovir per-oral three time a day starting 48 hours after transplant and continuing until day 90. All patients were monitored for CMV viral load in plasma using quantitative PCR (Cobas ® , Roche Diagnostics), once weekly at weeks 1-4, every two weeks at weeks 5-12, every month at weeks 13-24 and every 3 months at weeks 25-52, or additionally as indicated. Patients in either group testing positive for CMV (&gt;400 CMV DNA copies /ml) at any time after transplantation received 5 mg/kg body weight IV ganciclovir preemptive therapy twice a day for at least 10 days until CMV DNA was &lt;400 copies/ml on two consecutive assessments. Thereafter, secondary prophylaxis was with 1000 mg oral ganciclovir three times daily for at least 14 days. In the intent-to-treat cohort, CMV infection resulted in a greater incidence of graft loss when compared with patients without CMV infection (25% vs. 9%). In the patients with a lower incidence of CMV infection due to prophylaxis, the investigators reported less graft loss compared with those in the preemptive therapy group (7.8% [5 failed] vs. 21.7% [13 failed]). Kliem V, Fricke L, Wollbrink T, et al. Improvement in long-term renal graft survival due to CMV prophylaxis with oral ganciclovir: results of a randomized clinical trial. AJT . 2008;8:975-983.
  29. This slide compares the relative advantages offered by universal prophylaxis over pre-emptive anti-CMV therapy. Prophylaxis has been shown to be efficacious and is associated with a reduced all cause mortality. Prophylaxis may also reduce the incidence of other viral infections, as well as bacterial and protozoal opportunistic infections. Prophylaxis is easier to implement, requiring less frequent assessments, and resistance to the antiviral medication is low.
  30. Even with universal prophylaxis, there remains a risk of developing late-onset CMV which persists following discontinuation of antiviral prophylaxis. Management strategies at this point are not clear. The options are: Observe patients and treat if evidence of a CMV related illness develops. Continue prophylaxis beyond 100 days. The IMPACT study, for instance, is designed to investigate whether extending prophylaxis therapy with Valcyte to 200 days post transplant will further reduce the incidence of CMV disease in high-risk kidney transplant patients. Use newer antiviral agents or combination therapies that may provide better anti-CMV prophylaxis. Implement more frequent and post transplant assessments for evidence of incipient CMV. Monitor the cellular host-immune response during or after prophylaxis, extending prophylaxis in some subjects, if required.
  31. This slide illustrates the current general strategy for the prevention of late-onset CMV following 100 days prophylaxis. Monitoring is initiated following completion of 100 days prophylaxis for a further 100 days (3 months). Assessments of CMV infection are made at regular intervals and management decisions made on the basis of each assessment.
  32. In solid organ transplant patients CD8+ and CD4+ T-cell mediated immunity is a critical factor in controlling CMV replication and may predict outcomes. The cytotoxic T cell response against human CMV is directed mainly against the lower matrix protein, pp65 (ppUL83). There are a number of methods used to assess the T-cell mediated immune response including ELISPOT, HLA tetramers, CFC, ICS, ATP release assays and the Quantiferon assay. Seroconversion may not be predictive of negative outcomes in high-risk patents. (1) (1) Humar et al. AJT 2005
  33. On the other hand, evaluation of cellular immune responses may have more utility for prediction of late-onset CMV disease. In this study, a positive cell-mediated immune response at the end of prophylaxis (using the Quantiferon-CMV assay) was associated with a lower rate of late-onset CMV disease. Kumar D, Chernenko S, Moussa G, et al. Cell-mediated immunity to predict cytomegalovirus disease in high-risk solid organ transplant recipients. Am J Transplant. 2009;9(5):1214-1222.
  34. Prophylaxis beyond 100 days post transplantation is one option for reducing the risk of late-onset CMV disease. Prolonged prophylaxis offers the potential benefit of reduced CMV disease and improved long-term graft outcomes, but these benefits must be weighed against the increased costs associated with prolonged therapy and the increased potential for drug-related adverse events.
  35. IMPACT Study: A Study of Valcyte (Valganciclovir) for Prevention of Cytomegalovirus Disease (CMV) in Kidney Allograft Recipients A randomized, double-blind study to compare the effect of up to 100 days, and up to 200 days, of treatment with Valcyte (valganciclovir) on prevention of cytomegalovirus disease in high-risk kidney allograft recipients. This study aims to determine the relative efficacy and safety of up to 100 days Valcyte prophylaxis relative to up to 200 days Valcyte prophylaxis when given for the prevention of CMV disease in high-risk (D+/R-) kidney allograft recipients. Humar A, et al. Am J Transplant . 2009;9(suppl 2):248. Abstract 201.
  36. Once CMV disease is diagnosed therapy is initiated with either antiviral agents. Standard therapy was to use IV ganciclovir though recent evidence suggests oral valganciclovir is as effective. The results of the VICTOR study support the efficacy of oral valganciclovir. In this large, randomized, multicenter trial, oral valganciclovir was found to have safety and efficacy comparable to that of intravenous ganciclovir for clearing CMV viremia and resolving clinical disease. Once therapy is initiated, CMV viral load is monitored once weekly through the duration of therapy, which should continue until CMV is undetectable. More prolonged prophylaxis is an option at this point. Ashberg A, Humar A, Rollag H, et al. Oral valganciclovir is noninferior to intravenous ganciclovir for the treatment of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Am J Transplant . 2007;7(9):2106-2113
  37. The VICTOR trial was an open-label, noninferiority trial that enrolled adult solid organ transplant recipients from five continents who had CMV in their blood and symptoms consistent with CMV disease. Participants were randomized to receive induction treatment with either oral valganciclovir 900 mg twice daily or intravenous ganciclovir 5 mg/kg twice daily, for 21 days. After 21 days, patients in both groups underwent maintenance treatment with valganciclovir 900 mg/day for 28 days. Doses of both drugs were adjusted according to Cockcroft–Gault-estimated creatinine clearance. Use of other antiviral agents (such as aciclovir), interferons and CMV hyperimmune globulin was prohibited. CMV load was measured with a polymerase chain reaction assay at baseline, on days 3, 7, 10, 14, 17 and 21, and weekly thereafter until study end (49 days). Asberg A , Humar A, Rollag H, et al. Oral valganciclovir is noninferior to intravenous ganciclovir for the treatment of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Am J Transplant . 2007;7(9): 2106–2113
  38. In the VICTOR trial by day 21, CMV viremia had been eradicated in 45.1% (74) of the valganciclovir-treated patients and in 48.4% (76) of the ganciclovir-treated patients (95% CI for difference -14% to 8%) meaning that valganciclovir was noninferior to ganciclovir. Rates of viral eradication remained comparable for valganciclovir and ganciclovir at study end (67.1% [110 patients] and 70.1% [110 patients], respectively). The kinetics of viral eradication were also similar in the two groups, according to the per-protocol analysis. There were no differences in the rates of treatment discontinuation or adverse events between the groups. Asberg A, Humar A, Rollag H, et al. Oral valganciclovir is noninferior to intravenous ganciclovir for the treatment of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Am J Transplant . 2007;7:2106–2113.
  39. Until recently, the detection of drug-resistant CMV in SOT recipients on antiviral prophylaxis was rare, but ganciclovir resistance has now been reported to occur in 5–10% of high-risk patient subsets, such as those undergoing primary CMV infection. Factors contributing to the development of drug-resistant CMV include the immune-status of the host as well as suboptimal antiviral drug levels, prolonged antiviral therapy.
  40. Until recently, the detection of drug-resistant CMV in SOT recipients on antiviral prophylaxis was rare, but ganciclovir resistance has now been reported to occur in up to 5–10% of high-risk patient subsets, such as those undergoing primary CMV infection. In this study by Boivin and colleagues reported in the Journal of Infectious Diseases , the emergence of cytomegalovirus (CMV) ganciclovir-resistance mutations in 301 high-risk solid-organ transplant (SOT) recipients after oral prophylaxis, for 100 days, with either valganciclovir or ganciclovir was reported. For patients treated with ganciclovir, the incidence of CMV UL97 mutations was 1.9% (2/103) at the end of prophylaxis. No resistance mutations were detected in samples from valganciclovir-treated patients. Dual polymerase (UL54) and UL97 resistance mutations were not seen. Boivin G, Goyette N, Gilbert C, et al. Absence of cytomegalovirus-resistance mutations after valganciclovir prophylaxis, in a prospective multicenter study of solid-organ transplant recipients . J Infectious Diseases . 2004;189:1615-1618.
  41. If drug-resistant CMV is diagnosed the following management algorithm is proposed:
  42. Maribavir is a benzimidazole l-riboside antiviral compound currently in clinical development. Preclinical studies suggest that maribavir is a potent and selective inhibitor of several laboratory and clinical isolates of human cytomegalovirus (HCMV). Maribavir inhibits CMV UL97, preventing viral encapsidation and nuclear egress. However, a recent phase 3 trial was halted because maribavir failed to reduce CMV infection rates over placebo.
  43. Future developments in the treatment of CMV in SOT will require more translational research to establish better predictive tools such as determining the CD8 and CD4 responses to specific herpesvirus antigens, to determine the expression of viral marker genes, and also to understand the impact of the different herpesvirus interactions. We will also need to develop novel targets, tailored drug therapy, selective immunosuppression, and immunosuppression with co-existing antiviral activity. Novel preventive strategies might include vaccination with DNA vaccines or multi-epitope vaccines or cell-mediated therapeutic modalities.