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Biología del Osteoclasto
Sergio Enrique Rueda Ortiz
Residente de Reumatología
Universidad Militar Nueva granada – Hospital Militar Central
Osteoinmunología
Docente; Juan Carlos Munévar Niño
UNIVERSIDAD EL BOSQUE
Introducción
• Conocidas como las únicas células capaces de
reabsorber hueso
• Son células multinucleadas, derivadas de
precursores hematopoyéticos en médula ósea
• Degrada hueso y otros tejidos que han sufrido
mineralización secretando enzimas
proteolíticas como catepsina K al espacio
extraceular.
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Introducción
• Primera descripción por Kolliker en 1873
• Hallazgos con respecto al proceso resorción
fueron observados por Howship en 1820
• Hancox en 1946 propuso que derivaban de
precursores hematopoyéticos
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Introducción
• 1970 =
• Realmente se estableció el origen
hematopoyético de los osteoclastos
• Walker quien en modelos murinos restauró
el gen encargado de codificar la
osteopetrosis
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Osteoclastogénesis
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Cuando el
embrión se
vasculariza
Precursores
hematopoyéticos
Viajan al hígado
y bazo fetal
Cuando se
completa la
formación ósea
endocondral
Estos
precursores
hematopoyéticos
Son
transportados a
la médula ósea
Factores
Intracelulares
• Factor de transcripción miembro de la familia
ETS
• Su deleción en ratones ocasionó ausencia de
diferenciación de células de linaje
monocito/macrófago, osteoclastos y
desencadenó osteopetrosis
• Estimula la expresión de CSF1R que es el
receptor de CSF1 comúnmente referido como
M-CSF (macrophage colony stimulating factor)
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Factores
Intracelulares
• M-CSF y CSF1R son componentes críticos
para la generación de osteolcastos
• Modelos animales con Knock out de CSF1R
desarrollan osteopetrosis severa como
consecuencia de la reducción en el número de
osteoclastos
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Factores
Intracelulares
• La señalización a través de CSF1R induce la
expresión del receptor activador NF-KB (RANK)
mediante la regulación a la alta de c-Fos
• La expresión de RANK es controlada por PU.1
en cooperación con otros factores de
transcripción.
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Factores
Intracelulares
• Microphtalmia associated transcription
factor
• Se activa en respuesta a la señal de los
receptores CSF1R y RANK
• Activación de MITF en respuesta a M-CSF
induce la expresión de BCL-2 y promueve la
supervivencia de los macrófagos
• MITF en conjunto con PU.1 regula a la alta la
expresión de RANK mediante sitios de unión
para MITF presentes en la región promotora de
este gen
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Factores
Intracelulares
• Microphtalmia associated transcription
factor
• Deficiencia de esta factor desencadena
osteopetrosis severa
• Incrementa la expresión del marcador de
fosfatasa ácida resistente a tatrato (TRAP)
indicando que regula la formación de
osteoclastos en una etapa más tardía que PU.1
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Factores
Intracelulares
• Microphtalmia associated transcription factor
• Existen 3 isoformas de MITF, pero sólo la MITF-E
es regulada a la alta en la osteoclastogénesis
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MITF PU.1
Activan otros genes como NFATc1- canal
vacuolar de ATPasa y Catepsina K.
Factores
Intracelulares
• Deleción del gen que codifica para el factor de
transcripción Fos bloquea la formación de
osteoclastos resultando en Osteopetrosis
Fusión de Pre-
osteoclastos
Para formar
osteoclastos
multinucleados
Depende de:
proteínas
transmembranas
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Eje RANK –
RANKL -
Osteoprotegerina
• Funciones principales del eje:
• Regulación del recambio óseo mediante la
acción de los osteoclastos
• Ratones con alteración del eje
RANK/RANKL evidencian osteopetrosis y
defectos de la erupción dentaria
• Como resultado de una falta completa de
Osteoclastos.
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Eje RANK –
RANKL -
Osteoprotegerina
• Ratones con ausencia de OPG evidenciaban
osteoporosis debido a un incremento en el
número y actividad de los osteoclastos.
• Enfermedad de Paget Juvenil
• Osteopatía autosómica recesiva
• Caracterizada por un rápido remodelado de
la trama ósea
• Osteopenia – Fracturas - deformidades
esqueléticas progresivas
• Se evidenció deleciones homocigotas del
gen de la OPG
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Eje RANK –
RANKL -
Osteoprotegerina
• Osteoprotegerina
• Inicialmente clonada como un inhibidor
potencial de la osteoclastogénesis
• Miembro de la superfamilia del factor de
necrosis tumoral
• Se expresa altamente en:
• Pulmones – Corazón – Riñón –
Tráquea – Próstata – Ovarios –
intestino delgado – Tiroides – Médula
ósea
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Eje RANK –
RANKL -
Osteoprotegerina
• Receptor – activator of NF-Kb - ligand
• Descubrimiento de RANK hacia la década de
1990
• Miembro de la familia TNF
• Necesario para la formación de osteoclastos
• Sobre-expresión ocasiona resorción ósea
masiva
• Déficit = Osteopetrosis y anormalidades en la
erupción dentaria
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Eje RANK –
RANKL -
Osteoprotegerina
• Único ligando conocido del receptor RANK
• Crucial para el metabolismo óseo, formación de
nódulos línfáticos y sistema inmunológico así
como desarrollo de la glándula mamaria en el
embarazo.
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Vía de
señalización
RANK
• Proteína de 27 KDa
Precursores Osteoclásticos
RANK
RANKL
RANKL
RANKL
TRAF2
TRAF5
TRAF6NF-KB
Activa
NFATC1 (nuclear
factor of
activated T cells)
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Vía de
señalización
RANK
• Estimulación del RANK resulta en una fuerte
activación del NF-KB.
• Varios factores asociados a receptor TNF
(TRAF) están asociados con el dominio
citoplasmático de RANK.
• TRAF 6:
• Es necesario para la formación y activación
osteoclastica
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Vía de
señalización
RANK
• Sub-unidades que median la activación de NF-
KB como:
• IKB kinasa alfa (IKK alfa) - IKK Beta y la
subunidad no catalítica IKK-gamma (NEMO)
han demostrado una función indispensable en
la señalización RANK/RANKL y
osteoclastogénesis.
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Vía de
señalización
RANK
• En modelos murinos IKKBeta:
• Requerido para inducir osteoclastogénesis
vía RANKL in vitro e in vivo
• IKK-alfa:
• Requerido únicamente in vitro pero no in
vivo
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Vía de
señalización
RANK
Sujetos con:
• Osteopetrosis ligada
a X
• Linfedema
• Displasia
ectodérmica con
anhidrosis
Presentan
mutación X42W
en IKK gamma
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Vía de
señalización
RANK
• MAPKs (Mitogen activated protein kinase)
• P38-MAPK alfa y P38 MAPK Beta =
Involucradas en la osteoclastogénesis mediada
por RANKL
• P-38 MAPKS fosforilan directamente a
STAT1 con el fin de controlar la expresión
de una gran variedad de genes
• Función primaria de estas P-38 MPAKS
es controlar la estabilidad del mRNA.
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Vía de
señalización
RANK
• Factores de transcripción AP-1:
• Están bajo el control de JNKs (C – Jun - N
terminal kinases)
• Involucrados en la regulación de
osteoclastogénesis mediada por RANK
• Miembros de esta familia son:
• C-jun – Jun B – C-Fos - Fra son
esenciales para este proceso
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Señalización NFAT y
Homeostasis ósea
Vía de
señalización
NFAT
• NFATc1 (Nuclear factor of activated T cells –
calcineurin dependent 1)
• Inicialmente descubierta en 1989 como un
factor de transcripción que activaba la
expresión de IL2 en respuesta a la
activación de células T
Familia de 4
miembros
NFATc1
NFATc2
NFATc3
NFATc4
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Vía de señalización
NFAT-Calcineurina
• NFATc1 (Nuclear factor of activated T cells –
calcineurin dependent 1)
• Esencial para la regulación del sistema
inmune mediante la modulación de la
respuesta de las células T
• Regulación del desarrollo y función de los
linfocitos T y B
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Vía de
señalización
NFAT
• NFATc1 (Nuclear factor of activated T cells –
calcineurin dependent 1)
• Genes NFAT son expresados únicamente
en vertebrados
• Calcineurina activadora de la vía NFAT es
expresada en organismos invertebrados
• Complejo calcineurina tiene 2 subunidades:
• Subunidad A: Catalítica
• Subunidad B: Reguladora
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Vía de señalización
NFAT-Calcineurina
• Organiza una gran cantidad de sistemas
biológicos en respuesta al influjo de calcio:
• por ejemplo:
• RANK
• RTK (receptor de tirosinas kinasas)
• Asociados a proteínas G
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Vía de señalización
NFAT-Calcineurina
• NFAT:
• Son proteínas fosforiladas sobre
residuos serina en las regiones SRR y
SP, de esta manera son confinadas al
citoplasma en estado de reposo
Activación de
receptores de
superficie
Estimula la
fosfolipasa-
fosfoinositol C
(PLC)
Cataliza la
generación de
1,4,5 trifosfato
de inositol (IP3)
Interactúa con
el receptor IP3
(IP3-R)
En la superficie
del retículo
endoplasmático
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Vía de señalización
NFAT-Calcineurina
Ocasiona flujo
de Ca++ desde
el Retículo
endoplasmático
Disminución de
los depósitos de
Ca++
Movilizan al RE y
a la unión de la
membrana
plasmática
Posteriormente
forman
oligómeros
Activa a
proteínas
sensibles a Ca++
Interaccionando
con CRAC
(calcium released
calcium channel
y Orai
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Vía de señalización
NFAT-Calcineurina
Induce el influjo
de calcio
Activando la
señalización
NFAT-
calcineurina
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Se identificó
Tmem 64 como
un regulador
positivo
Proteína
transmembrana
Interacciona con la ATP
asa asociada a calcio de
Retículo endoplasmatico
(SERCA 2)
Deficiencia de SERCA 2
ocasiona deterioro la
liberación de Ca++
estimulada por RANKL
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Complejo
calcio/calmodulina/
Calcinueurina
CITOPLASMA
CELULAR
De-fosforila
proteínas NFAT
Núcleo
NFAT
defosforilada es
transportada el
nucleo
Activando la
transcripción
Ciclosporina y
FK506: Inhiben la
translocación
nuclear formando
un complejo con la
ciclofilina A o FK506
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Vía de señalización
NFAT-Calcineurina
• Esta vía juega un papel fundamental en la
homeostasis ósea manteniendo un balance
entre las actividades de los osteoblastos y
osteoclastos
• Señal RANK/RANKL
• Estimula NFATc1
• Induce la expresión de genes de
diferenciación de los osteoclastos los
cuales llevan a cabo funciones de
remodelado y resorción
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Vía de señalización
NFAT-Calcineurina
• 1990: con estudios de ratones knockout de c-Fos
• Se encontró que la perdida de este ocasionaba
una inhabilidad para la diferenciación
osteoclástica en la médula ósea y de esta
manera se generaba OSTEOPETROSIS
• Transplante de médula ósea o la expresión
ectópica de c-Fos corregía este defecto
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Vía de señalización
NFAT-Calcineurina
• 2002:
• Se descubrió que NFATc1 era el factor de
transcripción de los osteoclastos mediante
la acción del RANKL
• Posteriormente ratones con knockout de
NFATc1 se observó:
• Muerte por malformaciones valvulares
cardiacas
• Defectos en la osteoclastogénesis y retardo
en formación ósea
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Regulación de
NFATc1 por otras
moléculas
RANKL
Inhibe la
expresión de:
Sobre-expresión
de estos 3 genes
en la Médula
Ósea
Reduce la
formación de
Osteoclastos
Sobre-
expresión de
Id2
Disminuye la
estimulación
de NFATc1 por
RANKL
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Regulación de
NFATc1 por otras
moléculas
RANKL
Inhibe la
expresión de:
Durante la
osteoclastogénesis
El aumento en
la expresión de
MafB
Interaccina con
la unión al DNA
de c-Fos y
NFATc1
Por consiguiente interfiere
con la activación de NAFTc1 y
OSCAR (osteoclast associated
receptor)
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Vía de
señalización
RANK
• Src Kinasas
• Indispensables para la vía RANK
• Inducen activación de serina/treonina
kinasa Akt/PKB con efecto anti-apoptósico
• C-Src y TRAF 6 interaccionan uno con otro
posterior a la unión de RANKL con su
receptor RANK.
• TRAF-6 acelera la actividad kinasa de c-
Src ejecutando fosforilación de moléculas
de tirosina
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Vía de
señalización
RANK
• Src Kinasas
• No es exclusiva de la señalización RANK
• Esencial para la función de adhesión de los
osteoclastos inducidas por integrinas
• Este puede ser en un futuro un blanco
terapéutico para Osteoporosis así como
para el incremento de la resorción ósea
observado en AR.
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Vía de
señalización
RANK
• Proteínas Adaptadoras (TRAF)
• Proteínas citoplasmáticas que se unen a
dominios intracelulares de varios
receptores de la superfamilia TNFR
• La superfamilia de receptores TNFR tienen
3 dominios putativos:
• TRAF 2 – 5 y 6.
• Se ha descrito un papel fundamental
de TRAF-6 en la activación de la vía
RANK/RANKL
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Vía de
señalización
RANK
• Proteínas Adaptadoras (TRAF)
TRAF-6
Forma un
complejo con
TAK1 (
transforming
growth factor
beta activated
kinase 1
Uniéndose a
TAB 2
Resultando en la
activación de
TAK-1
Ratones con déficit de TRAF6
presentaron OSTEOPETROSIS
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Vía de
señalización
RANK
• Grb2 (associated binder 2)
• Media la activación inducida por RANK de
NFKB – Akt y JNK.
• Alteración de Grb2 en ratones resultó en
Osteopetrosis y disminución del proceso de
resorción ósea debido a una defectuosa
diferenciación osteoclástica
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Vía de
señalización
RANK
• Metabolismo fosfatidil-inositol
• Activación de Akt por Src requiere de la
fosfatidil-inositol-3-kinasa (PI-3-kinasa) que
genera fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato
• Experimentos con WORTMANNIN un
inhibidor de la PI-3-kinasa ocasiona en una
disminución de la resorción osteoclástica
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Vía de
señalización
RANK
• Metabolismo fosfatidil-inositol
• 3,4,5 Fosfatdil-inositol trifosfato está
regulado negativamente por 2 fosfatasas
lipídicas:
• PTEN (tensin homolog)
• SHIP1 ( SH2 containing inositol
phosphatase 1)
• Función: Remover un residuo fosfato
de esta molécula inactivándola.
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Vía de
señalización
RANK
• Metabolismo fosfatidil-inositol
• Sobre-expresión PTEN suprime la
diferenciación osteoclástica mediada por
RANKL
• Ratones con deficiencia de SHIP1
evidenciaban aumento de la
osteoclastogénesis, Osteoporosis e incremento
de IL-6
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Asociación
molecular vía
RANK/RANKL con
otras vías
• Además de ser esencial para la
osteoclastogénesis el RANKL:
• Es expresado en linfocitos T los cuales
generan un factor que interfiere con esta
señal como lo es el INF gamma:
• Promueve la degradación acelerada de
TRAF-6 mediante la vía del
proteasoma y consecuentemente
disminuye la señalización RANK
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Asociación
molecular vía
RANK/RANKL con
otras vías
• Esto es importante en pacientes HIV dado:
• Que presentan resorción ósea acelerada,
más aun cuando reciben terapia anti-
retroviral
• Algunos de los inhibidores de proteasa
bloquean la degradación de TRAF-6 –
incrementando la señalización RANK
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Asociación
molecular vía
RANK/RANKL con
otras vías
• Hormonas sexuales como andrógenos y
estrógenos suprimen la diferenciación
osteoclástica inducida por RANKL:
• Al inactivar la vía c-Jun
• Controlar la expresión de Osteoprotegerina:
• TTO con OPG revierte el número de
osteoclastos y pérdida ósea en ratas
hembras posterior a Oforectomía
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Eje RANK –
RANKL -
Osteoprotegerina
• Osteoporosis:
• Caracterizada por incremento de la
actividad de los osteoclastos
• Eje RANK – RANKL es un blanco
terapéutico importante
Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling
pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
Otros factores
locales y
sistémicos
• TNF – GM-CSF, IL1 – IL6 – IL12 – IL17 – IL18
– IL23 y TGF beta activa – PTH – Vitamina D
estimulan la osteoclastogénesis y expresión
del RANKL
• Incrementan la producción de RANKL por los
osteoblastos, osteocitos y células del estroma
óseo.
• Osteoprotegerina (OPG) – Calcitonina –
Amilina – Estrógenos – IL4 – IL10 –IL13 e
interferon gamma – TGF beta inhibien la
osteoclastogénesis
Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling
pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
Vía WNT y su papel en
la biología y
enfermedad ósea
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disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
Vía Wnt
• Familia de 19 glicoproteínas con funciones
importantes en el desarrollo embrionario y la
regeneración tisular
• Proteínas involucradas en la amplificación y
transducción de señales de Wnt se encuentran
alteradas en cáncer
• Mutaciones en los componentes de la vía Wnt
lleva a displasias esqueléticas
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Vía Wnt-Beta
catenina
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Conocida como
vía canónica
En ausencia de
Wnt
Beta-catenina se
asocia con las
cadherinas en la
membrana
plasmática
Cualquier exceso
de beta catenina es
rápidamente
secuestrado por:
Vía Wnt-Beta
catenina
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Degradadas por
la ubicuitina
Mediante un
sistema de
proteolisis
Cuando wnt3a está
presente
Se une a moléculas
de superficie
Movilizando
Gsk3beta y Ck1 a la
membrana
Vía Wnt-Beta
catenina
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Fosforilan las
serinas de
Lrp5/6
Promoviendo la
formación del
señalosoma
Reclutan Dishelved
(Dvl) – Axina ½ y
caveolina
Liberando la Beta-
Catenina del
complejo de
destrucción
Permitiendo su
entrada al núcleo
Incrementando sus
niveles
Vía Wnt-Beta
catenina
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Donde actúa
con factores de
transcripción
Como Lef1 –
Tcf7
Regulando la
expresión génica
La localización
nuclear de beta
catenina es usada
para la activación
de su señal
B-catenina no sólo
es activada por
Wnt
Vía Wnt-Beta
catenina
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Otras señales
son
Igf y
activación
Akt
Esta activación no
es exclusiva de la
vía canónica
Este punto es
importante en
hueso
La deleción de beta catenina
desencadena la pérdida ósea a
través de diferentes
mecanismos de inactivación
LRP5
Vía Wnt
• La vía wnt/beta catenina estimula vías de
proliferación y supervivencia celular
• Activación de esta cascada de señalización es
característica de una gran variedad de
patologías oncológicas
• En estados fisiológicos múltiples proteínas
vigilan la cacscada
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Vía Wnt
• Adicional a los inhibidores intracelulares como
la AXINA 2, la vía canónica es neutralizada por
factores extracelulares:
• Proteínas secretadas relacionadas con
FRIZZLED (Sfrps)
• Wifs: factores inhibidores de wnt: Se unen
directamente a wnt y previene la
interacción con sus receptores
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Vía Wnt
• Otras proteínas incluyendo:
• DKK (Dickkopfs)
• Esclerostina
• Sostdc1
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Vía Wnt
• Algunos wnt como wnt5a activan otras vías
alternativas induciendo complejos de fomración
con:
• Lrp5/6
• Ror 1/2
• Fzd2
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Otras vías de
señalización
Wnt- sin
estabilización
Beta catenina
• En algunos contextos wnt no estabiliza beta
catenina ni interacciona con el receptor Lrp 5/6
• Wnt puede activar otros eventos intracelulares
como:
• La vía de la polaridad celular planar (
planar cell polaritiy – PCP)
• Vía de la proteína G trimérica asociada a
calcio ( trimeric G protein coupled
receptor pathways including calcium
ion)
• Vía de la familia Rho GTPasa
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Otras vías de
señalización
Wnt- sin
estabilización
Beta catenina
• Vía de la polaridad celular planar ( planar
cell polaritiy – PCP
• Es la vía Wnt más estudiada no
relacionada con la beta-catenina
• Su función permite a las células orientarse
respecto a un eje a lo largo de un tejido
• Es la protagonista del movimiento celular
en en los embriones
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Otras vías de
señalización
Wnt- sin
estabilización
Beta catenina
• Vía de la polaridad celular planar ( planar
cell polaritiy – PCP
• Determina el destino celular permitiendo la
creación de estructuras asimétricas y bien
alineadas como folículos pilosos y
polización de los cilios en numerosos
tejidos
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Wnt se une a
Fzd
Activando Dvl
Orientando a la célula
dentro del tejido
Otras vías de
señalización
Wnt- sin
estabilización
Beta catenina
• Vía de la proteína G trimérica asociada a
calcio (trimeric G protein coupled receptor
pathways including calcium ion)
• Wnt activa proteína G trimérica para
controlar cascada de señalización corriente
abajo
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Wnt3a estimula G-
alfa-s y G-alfai/o
pero NO Galfa-q11
Se asocian a
receptores Fzd
en el tejido
cerebral
Wnt/Fzd induce
acumulación de
AMPc
Activación de
Protein-Kinasa A
mediante G-alfa-s
G-alfai/o estimula
fosfolipasa C
Liberación
intracelular de Ca++
y activación de
Protein Kinasa C
Otras vías de
señalización
Wnt- sin
estabilización
Beta catenina
• Vía de la proteína G trimérica asociada a
calcio (trimeric G protein coupled receptor
pathways including calcium ion)
• Activación de G-alfa-q11 es requerida para la
localización nuclear de la beta catenina seguida
de su unión a Wnt3a
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• Vía de la familia Rho/Rac GTPasas
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Activación de Dvl
de la famlia Rho
GTP asa estimula
Rac
Conduce a la
activación de
Jnk
Estimula factores
de transcripción
como c-Jun y ATF2
Wnt3a actúa en
la
diferenciación
de condrocitos
Mediante la acción
c-Jun/AP-1 y
supresión de la
expresión de SOX9
Conociéndose otra
vía alterna diferente
a la Wnt-beta
catenina para el
desarrollo óseo
• Vía de la familia Rho/Rac GTPasas
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Unión Wnt/Fzd
Promueve
interacciones
con Dvl
Activando Daam1
(Dishelved
associated activator
morphogenesis)
Activa Rho guanine
nuclear exchange
factor WGEF
WEGF induce la
activación de la
vía RhoA/ROCK
Promoviendo la
reorganización del
citoesqueleto así
como la forma y
adhesión celular
Función ósea de
la Wnt/beta
catenina
• Osteoblastos, osteocitos y Osteoclastos
regulan la masa ósea
• Osteoblastos:
• Se originan de células progenitoras
mesenquimales
• Responsables de la producción de
proteínas como:
• Colágeno tipo 1 que forma la matriz
mineralizable
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Función ósea de
la Wnt/beta
catenina
• Osteoblastos, osteocitos y Osteoclastos
regulan la masa ósea
• Osteoblastos:
• RunX2, Sp7 (osterix), Wnts, Lrp5 y Beta
catenina son factores cruciales para
requerido para la diferenciación de
precursores mesénquimales en osteo-
condro progenitores
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Función ósea de
la Wnt/beta
catenina
• Beta-catenina regula la comunicación entre
osteoblastos y precursores osteoclásticos
controlando la expresión de Osteoprotegerina
• La interacción RANK/RANKL que afecta la
resorción ósea.
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Función ósea de
la Wnt/beta
catenina
• Osteocitos:
• Osteoblastos diferenciados
• Embebidos dentro de la matriz ósea
mineralizada
• Comunican cambios entre las cargas
mecánicas con el ambiente extracelular
• Estimulan la reparación de facturas
• Influencian el remodelado óseo
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Wnts
• Glicoproteínas secretadas ricas en cisteína
• Involucradas en el control de la proliferación
celular – expresión génica y supervivencia de la
célula
• Witte y colegas identificaron 19 Wnts durante el
desarrollo del miembro inferior del ratón así
como en la diferenciación del cartílago
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Wnts
• Wnt1 – Wnt3a – Wnt8a y Wnt8b NO fueron
involucrados en el desarrollo óseo.
• Mak y colegas encontraron:
• Wnt2 – Wnt2b – Wnt4 – Wnt5a –Wnt10b y
Wnt11 fueron hallados en osteoblastos
murinos
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Wnt3a
Wnt5a
Wnt10b
Wnt14
Wnt3a
• Deleción germinal ocasiona muerte temprana
del embrión
• Machos heterocigotos para Wnt3a presenta
disminución de la densidad mineral ósea así
como del número de hueso trabecular
• Induce proliferación de células precursoras
mesenquimales
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Wnt5a
• Machos heterocigotos presentan
disminución de la densidad mineral ósea
e incremento en el número de adipocitos
• Estabiliza la Beta-catenina en presencia
de Fzd4 pero la inhibe al unirse al Ror2
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Wnt10b
• Directamente relacionada con la densidad
mineral ósea
• Relación indirecta con el número de adipocitos
en la médula ósea
• Bennet el al encontró en 2007 que la sobre-
expresión transgénica de Wnt10b:
• En osteoblastos maduros y adipocitos de
médula ósea incrementaban la formación
de hueso
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Wnt10b
• En modelos murinos Wnt10B inhibe la
acumulación de grasa en ratones con
predisposición a la obesidad.
• Es importante en el mantenimiento de las
células progenitoras mesenquimales
• La capacidad de Wnt10b de controlar el linaje
osteoblástico ofrece intervenciones
terapéuticas en patologías como osteoporosis y
obesidad
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Wnt14
• Expresado en tejidos donde se encuentran
condensaciones de células mesenquimales y
osteoblastos diferenciados
• Activa beta-catenina e induce la expresión de
Lef1
• Niveles elevados de Wnt14 = bloquea la
formación ósea endocondral
• Niveles bajos = Promueve la maduración de
los condrocitos y formación ósea
endocondral
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Wntless
• Proteína transmembrana
• Responsable de la secreción de los Wnts
• Wls:
• Expresada en todas las células humanas
• Deleción germinal de Wls ocasiona muerte
embrionaria temprana con defectos cráneo-
faciales
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R-
spondins
• Factores que promueven la estabilización de la
beta-catenina
• Rspo 2 y Rspo3 = Mayor potencia que Rspo1
• Interfieren con DKK1 uniéndose a
Krm2/Lrp6 previniendo la internalización de
Lrp6
• Rspo2:
• Necesaria para el desarrollo de
extremidades inferiores – osificación de las
falanges distales y adecuado crecimiento
de la tibia
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Receptores
Wnt
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Low density
lipoprotein
receptor-related
proteins LrP
Frizzleds
Lrp5
• Codificado en el cromosoma 11
• El interés en el Lrp5 en la biología se inició
mediante investigaciones genéticas del
síndrome osteoporosis pseudoglioma:
• Patología autosómica recesiva de inicio en
la juventud caracterizada por baja masa
ósea
• Otro espectro es la sobre-expresión del
Lrp5 caracterizado por alta densidad
mineral ósea con resistencia a fracturas de
alto impacto
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Lrp5
• Es requerido para la activación de los
osteoblastos mediante la vía Wnt-Beta catenina
• Actividad de Lrp5 tuvo una relación inversa con
la síntesis de serotonina a nivel intestinal por
parte de las células madre del duodeno las
cuales envían señales a los osteoblastos para:
• Influenciar y regular la formación y masa
ósea
• Niveles elevados de serotonina fueron
observados en pacientes con osteoporosis
– pseudoglioma
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Lrp6
• Contribuye a la óptima señalización de la PTH
en los osteoblastos
• En respuesta a la PTH:
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Lrp6
Se une al
receptor de
PTHR1
Es fosforilado
por la Protein-
Kinasa A
Reclutando
Axina
Estabiliza Beta
catenina
Niveles de
Tcf/Lef1
Lrp4
• Conocido como Megf7
• Regulador de la masa ósea
• Déficit de este receptor ocasionó:
• Polisindactilia:
• Alteración en el desarrollo de los
miembros inferiores y superiores
debido a modificación en la cresta
ectodérmica apical
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Lrp4
• Antagonista de la señal canónica de Wnt
mediante su unión directa a esclerostina
• Se expresa en osteoblastos y osteocitos
humanos
• Mutaciones en la región extracelular de LRP4
ocasionaba pacientes con sobrecrecimiento
óseo debido a que no podía unirse a la
esclerostina.
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Frizzleds
• Proteína de 7 dominios transmembrana
• Contribuye a la activación de la vía de
señalización de Beta catenina y la
independiente de beta-catenina
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Pacientes con
Wiilliams-Beuren
Syndrome
Baja densidad
mineral ósea
Deleción del
FZD9 en el
cromosoma 7
No se afectan
niveles de beta-
catenina
Disminuyen los
niveles de STAT1
Frizzleds
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Disminuye los
niveles de genes
estimuladores de
interferon
Codifica una
molécula similar
a la ubicuitina
Mejora la capacidad
de mineralización de
la matriz extracelular
Sobre-expresión
de Isg15
Restaura la
habilidad de
Fzd9 en los
osteoblastos
deficientes
Síndrome de
Williams-
Beuren
Síndrome de
Williams-
Beuren
• Retardo mental
• Fascies dismórficas
• Baja talla
• Anormalidades cardiacas (Estenosis aortica-
Estenosis pulmonar)
• Hiperacusia
• Hipercalcemia infantil
• Anormalidades para la marcha
Antagonistas
Wnt
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Dkk
• DKK 1 a 4
• Se unen y secuestran los
complejos de membrana Lrp5/6 y
Krm1/2 para inhibir la actividad
Wnt
• Cabe resaltar la importancia de
DKK1 – DKK2 y DKK3 en la
función osteoblástica
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Dkk-1
• Inhibidor de la vía Wnt activo en diferentes
tejidos
• Líneas de investigación sugieren que regula
la masa ósea en humanos:
• 1: Mutaciones que ocasionan
aumento de la función de LRP5
inhiben la habilidad de éste para
unirse a DKK1.
• 2: Producción de DKK1 por células
plasmáticas malignas en Mieloma
múltiple causan lesiones óseas
osteolíticas y bloquean la
diferenciación de los osteoblastos
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Dkk-1
• Datos de varios modelos animales
confirman que DKK1 suprime la señal
Wnt e inhibe la formación ósea
• Investigaciones con anticuerpos para
DKK1 han evidenciado:
• Incremento de la formación ósea a
nivel del endostio en modelos
murinos con osteopenia inducida por
oforectomía.
• DKK1 se expresa en una gran
cantidad de tejidos por lo cual su
bloque traería efectos delétereos
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Dkk-2
• Bloquea efectivamente la activación de Wnt1
dependiente de Lef1/Tcf e inhibe las vías de
diferenciación osteogénicas en osteoblastos
con artrosis
• Se observó que DKK2 activa la beta catenina
en Xenopus embryos:
• Este efecto opuesto fue mediado por Krm2
que convierte DKK2 de agonista a
antagonista de Lrp6.
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Dkk-2
• Inhibe la formación ósea en ausencia de
Wnt7b.
• En altas concentraciones de Wnt7b – DKK2
coopera en la diferenciación terminal de los
osteoblastos
• Conclusión:
• Efecto celular de DKK2 en los
ostebolastos es dependiente del
contexto celular particularmente de
niveles de Krm2 y Wnt7b
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Sfrps
• Secreted Frizzled related
proteins:
• Glicoproteínas ricas en cisteína
• Comparte homología con
receptores Fzd
• Antagonizan la vía Wnt mediante
unión directo
• Previenen la asociación de los
Fzds a la superficie celular
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Sfrp-1
• Secreted Frizzled related
proteins -1
• Incrementa la apoptosis de los
osteoblastos con disminución de la
densidad mineral ósea
• Se une a RANKL y bloque
osteoclastogénesis inducida por
osteoblastos
• Aumenta su expresión con altos
niveles de dexametasona por lo
que esta involucrada en
osteoprosis inducida por
glucocorticoides
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Sfrp-4
• Secreted Frizzled related
proteins -4
• Expresado en células madre
mesénquimales
• Realiza una regulación negativa de
la formación ósea y disminución de
la densidad mineral ósea
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Wif
• Wnt inhibitory factor -1
• Interacción directa con Wnt (Wnt3a
–Wnt4 –Wnt5a – Wnt7a – Wnt9a –
Wnt11)
• Hace parte de la vía de
retroalimentación negativa que
controla la diferenciación y
maduración de los osteoblastos.
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Esclerostina/
SOST
• Mutaciones inactivas del gen
SOST que codifica Esclerostina
ocasiona 2 desórdenes óseos
esclerosantes:
• Esclerostosis
• Enfermedad de Van Buchem
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Enfermedad
de Van
Buchem
Hiperostosis
corticales
generalisata
Enfermedad
de Van
Buchem
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• Primera documentación 1955 por Van
Buchem
• Autosómica recesiva
• Caracterizada por sobre-crecimiento
del esqueleto más frecuentemente a
nivel de la madíbula
• Mutación en el cromosoma 17 gen
SOST
Hiperostosis
corticales
generalisata
Enfermedad
de Van
Buchem
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• Aumento de diámetro externo de los
metacarpinaos
• Engrosamiento de la cortical
• Fosfatasa alcalina elevada
• Niveles séricos elevados de
osteocalcina y pro-colágeno
• Niveles urinarios elevados de N-
telopéptido
Hiperostosis
corticales
generalisata
Enfermedad
de Van
Buchem
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• Consecuencia clínica del
engrosamiento cortical a nivel del
cráneo se observa parálisis facial
• Hipoacusia – Problemas visuales
• Anomalía radiológica más frecuente =
HIPEROSTOSIS MASIVA DE LA
MANDIBULA Y EL CRÁNEO
• Esclerosis de diáfisis de huesos
largos – clavículas – costillas y
pelvis
Hiperostosis
corticales
generalisata
Esclerostina/
SOST
• A diferencia de DKK, Sfrps,
Esclerostina es producida por las
células óseas
• Se encuentra en cantidades
abundantes en el sistema
canalicular osteocítico
• Se ha observado en cementocitos
– condrocitos hipertróficos en la
placa de crecimiento – cartílago
con osteoartrosis
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Esclerostina/
SOST
• Scl se une a Lrp5/6 e inhibe su
asociación con Fzd y Wnts
• Inhibe la proliferación y
diferenciación de cultivos
osteogénicos y estimula la
apoptosis de estas células
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disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
Esclerostina/
SOST
• Se han probado en roedores y
primates-no-humanos anticuerpos
contra Scl evidenciando:
• Incremento de la masa
ósea secundario a déficit
de estrógenos posterior a
oforectomía
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Esclerostina/
SOST
• Estudios de fase II concluyeron:
• Inhibidores de Scl demostraron
beneficios esqueléticos en
pacientes con osteoporosis y
otras enfermedades con
pérdida de masa ósea
• Mejoraron la fijación de
procedimientos ortopédicos
posterior a fracturas
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Sost-dc1:
Sclerostin domain
containing 1
• Factor que pertenece a la familia de
proteínas Dan/cerebrus
• Al unirse a las proteínas
morfogéneticas óseas (Bmp – bone
morphogenetic protein) neutraliza su
actividad
• Inhibe la actividad Wnt al unirse a
Lrp6
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Sost-dc1:
Sclerostin domain
containing 1
• Modelos murinos con deficiencia de
Sost-dc1 presentaron:
• Dientes extras debido a una
señalización excesiva de
proteínas morfogenéticas óseas
y consecuentemente reducción
en la apoptosis de células
odontogénicas mesénquimales
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Moduladores
Transmembrana
de la vía Wnt
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Kremen1/2 (Krm)
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• Co-receptores transmembrana para
DKK-1
• Krm y DKK1 forman complejos
ternarios con Lrp6 los cuales sufren
endocitocis reduciendo la
señalización Wnt/Beta-catenina.
Ror-2
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• Familia de proteínas de membrana
dependientes de tirosin-kinasa
• Se unen a ciertos Wnt en presencia o
ausencia de receptores Fzd para
activar vías de señalización NO-
dependientes de beta catenina
• Wnt5a induce la formación de un
complejo Lrp5/6 – Ror1/2 y Fzd2.
Ror-2
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• Mutación de Ror2 ocasiona:
• Braquidactilia dominante tipo B
• Síndrome Robinow
Síndrome
Robinow
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• Autosómica recesiva
• Displasia esquelética severa:
• Acortamiento de miembros
inferiores
• Huesos cortos
• Defectos en la columna dorsal
• Braquidactilia (dedos cortos)
• Fascies dismórficas
Fosas nasales elevadas -boca
grande - hipertelorismo
Síndrome
Robinow
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• Se ha observado en comunidades
donde se presentan matrimonios
entre miembros que comparten
consanguineidad
Vértebras segmentadas
anormalmente y Fusión de
costillas
Mano con braquidactilia
Beta-catenina
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• Proteína nuclear y citoplasmática
• Codificada por el gen Ctnnb1
• Factor clave para la ejecución de
cascadas de señalización incluida la
vía canónica de la Wnt
• Esencial para el desarrollo
embrionario
• Mutaciones que ocasionan
hiperactivación desarrollan patología
oncológica
Beta-catenina
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• El enlace Wnt a Lrp5/6 y receptores
Frizzled:
• Inactiva el complejo de
destrucción beta catentina
compuesto por:
• Apc
• Axina
• Ck1
• Gsk3
• Wtx
Beta-TrCp (ligasa
ubicuitina E2
Beta-catenina
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• Al acumularse la beta-catenina es
transportada al núcleo donde
interacciona con factores de
transcripción como Lef1/Tcf
• Regulando numerosos genes como
la axina 2
Beta-catenina
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• Proteólisis de la beta catenina es
ocasionada por la fosforilación de
una gran cantidad de residuos de
serina en su porción N-terminal
llevada a cabo por:
• CK1
• Gsk3beta
• Deleción del exon 3 de Cnnb1
remueve estos residuos produce
mutación de una proteína que
ocasiona hiperactivación de la
vía
Beta-catenina
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• Esencial para el control de las
células mesénquimales así como
para la comunicación entre formación
y Resorción ósea
• Deleción de Ctnnb1 en progenitores
mesenquimales ocasiónó:
• Defectos en la formación
esquelética
• Reducción de la mineralización
• Osteoblastogénesis defectuosa
• Condrogénesis ectopica
Beta-catenina
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• Osteoblastos y Osteocitos deficientes
en Ctnnb1:
• Producen menor cantidad de
Osteoprotegerina
• Ocasionando mayor interacción
RANK/RANKL y promoviendo la
resorción ósea
Beta-catenina
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• Incremento de la actividad de beta-
catenina mediante la deleción del
exón 3 en osteoblastos y osteocitos
maduros ocasiona:
• Osificación excesiva al reducir el
número de osteoclastos
Funciones de
beta-catenina
diferentes de Wnt
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• Asociación con cadherinas para la
regulación del crecimiento epitelilal,
adhesión celular y migración.
• Sobre-expresión de N-cadherina
inhibe la proliferación de los
osteoblastos bloqueando la wnt3a –
PI3K/Akt y Erk.
• Une la membrana al citoesqueleto de
actina con el fin de transmitir señales
inhibitorias del crecimiento celular.
• En el caso de la homeostasis
señales acerca de la tensión
mecánica
Funciones de
beta-catenina
diferentes de Wnt
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• Fuerzas mecánicas activan Lef/Tcf y
promueven la localización nuclear de
beta-catenina en células óseas
• Osteoblastos del cráneo de modelos
murinos evidenciaron:
• Fuerzas mecánicas biaxiales
incrmentaron los niveles de beta
catenina a nivel nuclear
mediante la activación de Akt e
inhibición de Gsk3beta
Funciones de
beta-catenina
diferentes de Wnt
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• Inhibición de Gsk3beta por fuerzas
mecánicas:
• Estimula la señalización Nfatc1 y
beta catenina induciendo
Osteogénesis e inhibiendo
adipogénesis
• Regulador la osteoclastogénesis:
• Dosis mínima de beta catenina
fue requerida para inducir la
proliferación de los progenitores
osteoclasticos
Apc
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• Gen supresor de tumor
• Proteína ligada a beta catenina
• Defectos en Apc ocasionan poliposis
adenomatosa familiar:
• Condición autosómica dominante
premaligna
• Usualmente progresa a cáncer
de colon
Apc
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• Función principal de Apc es inhibir la
actividad de beta catenina
• Es el andamio junto con otros
componentes del complejo de
destrucción de Beta-catenina a nivel
citoplasmático
• Se asocia con beta catenina a nivel
nuclear para prevenir su unión a los
factores de transcripción Lef/Tcf.
Axina 1 y 2
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• Proteínas adaptadoras requeridas
para el ensamblaje del complejo de
destrucción de la beta-catenina que
incluye:
• Gsk3beta
• Dvd
• Apc
• Wtx
Axina 1 y 2
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• En presencia de ligandos Wnt:
• Axina y otros componentes del
complejo de destrucción son
reclutados por Lrp5/6 en la
membrana celular facilitando la
señalización cascada abajo.
• Modelos murinos con Knockout de
axina 1 fallecieron por defectos en el
tubo neural.
Axina 1 y 2
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• Axina 2:
• Patrón de expresión más
restringido
• Regulada por la señal Wnt/Beta
catenina/Tcf
• Expresión de axina 2 inhibe la
diferenciación de los condrocitos
Gsk3-beta
(Glycogen synthase
Kinases 3 alpha
and beta)
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• Enzimas serina/treonina altamente
conservadas
• Participan en las vías de señalización
canónica y no-canónica de la Wnt
• Función: Fosforilación de múltiples
componentes de la vía Wnt
incluyendo:
• Beta catenina –Axina - Apc
Gsk3-beta
(Glycogen synthase
Kinases 3 alpha
and beta)
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• Fosforilación de la región N-terminal
de la beta catenina a cargo de Gsk3
promueve su degradación por el
proteasoma 26s
• En respuesta a ligandos:
• Gsk3 se moviliza a la membrana
y fosforila receptores Wnt como
Lrp5/6
• Resulta en la formación de
complejos multiproteícos como el
SEÑALOSOMA
Gsk3-beta
(Glycogen synthase
Kinases 3 alpha
and beta)
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• Inhibición de Gsk3 promueve la
formación ósea in vivo
• Modelos murinos con knockout de
Gsk3Beta no sobrevivieron a la
embriogénesis.
Wtx ( FAM123B –
OSCS – AMER1)
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• Gen de supresión tumoral
• Localizado en el cromosoma X
• 30% de individuos con tumor de
Wilms presentan mutaciones
somáticas
• Se une directamente a beta-catenina
– Apc – Axina 1/2 convirtiéndose en
miembro del complejo de destrucción
beta-catenina
Wtx ( FAM123B –
OSCS – AMER1)
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• Pérdida de función por mutaciones
de Wtx incrementa la inestabilidad de
la beta catenina
• Inhibición de la adipogénesis en
modelos deficientes de Wnt
Displasia
esquelética
esclerosante
ligada a X
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Caracterizada por:
• Mutación a nivel germinal del
WTX
• Incremento de la densidad ósea
• Malformaciones cráneofaciales
en mujeres
• Incompatibilidad con la vida en
hombres
• Retardo mental
• Convulsiones
Displasia
esquelética
esclerosante
ligada a X
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Caracterizada por:
• Macrocefalia
• Paladar hendido
• Esclerosis de huesos largos y
cráneo
• Estrías óseas longitudinales
observadas en radiografías de
huesos largos, pelvis y escápula
• Frente amplia
• Hipertelorismo
• Micrognatia
• Radiografía con estrias
longitudinales en huesos
largos
Factores de
transcripción Tcf7
y Lef1
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• Tcf = T cell factors 7
• Lef1 = lymphoid enhancer binding
factor 1
• Son proteínas nucleares asociadas a
la señalización Wnt/beta catenina
• Se unen a la secuencia YCTTTGWW
mediante su adhesión al dominio C-
terminal de secuencias DNA con
regiones N-terminal de la beta
catenina
Tcf7 (T cell factors
7)
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• Knockout de Tcf7 evidenció:
• Reducción de masa ósea:
• Aumento del número de
actividad de los osteoclastos
• Disminución de niveles de
Opg
Lef1 (lymphoid
enhancer binding
factor)
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• Deficiencia en Lef1 evidenció:
• Incompatibilidad con la vida por
defectos multiorgánicos como
consecuencia de imposibilidad
de interacciones entre células
mesénquimales y epiteliales
• Masa ósea no puedo ser medida
en estos modelos debido a la
temprana letalidad post-natal
Lef1 (lymphoid
enhancer binding
factor)
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• Deficiencia en Lef1 evidenció:
• Hembras heterocigotas observó:
• Disminución de hueso
trabecular
• Reducción en la actividad de
osteoblastos
Hipoxia
• Otro regulador de la formación osteoclástica es
la tensión de oxígeno
• Al reducirse la tensión de oxígeno se:
• En presencia de M-CSF y RANKL se
aumentan el número y tamaño de los
osteoclastos incrementando la resorción
ósea
Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling
pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
Hipoxia
• Acciones de la hipoxia sobre la
osteoclastogénesis son mediadas por:
• HIF (Hypoxia inducible factors) 1 alfa o 2
alfa
• Se evidenció cuando los modelos murinos
deficientes de Fra-2 presentaban
osteoclastos gigantes debido a que sus
huesos eran hipóxicos y expresaban
cantidades elevadas de HIF-1 alfa.
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Hipoxia
• La respuesta trófica de los precursores
osteoclásticos a la hipoxia refleja su origen
mieloide.
• Al exponerse el hueso a bajas tensiones de
oxígeno se estimula la formación osteoclásticay
sugiere las numerosas condiciones
fisiopatológicas a las que el hueso se expone
en:
• Inflamación
• Fracturas
• Infecciones
• Tumores
• Diabetes
• Tabaco
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Hipoxia
• Los osteoclastos son células ricas en
mitocondrias lo cual les permite realizar
glicólisis para suplir sus altos contenidos
energéticos
• Estos organelos también les permite a los
osteoclastos hipóxicos prevenir la apoptosis
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Funciones de los
Osteoclastos
• Para que ocurra la resorción debe suceder:
• Reclutamiento de osteoclastos
• Adhesión a las superficies óseas
• Polarización y activación de la
maquinaria de resorción
• Movilización a otra localización o
Apoptosis
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Reclutamiento
de los
osteoclastos
• Reclutamiento de osteoclastos
• Ocurre a partir de células progenitoras
mediante la producción local de M-CSF y
RANKL
• Ostoclastos maduros son altamente
móviles con habilidad de migrar a varios
lugares.
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Reclutamiento
de los
osteoclastos
Componente
estructural de la
matriz ósea
orgánica es
insoluble
Protegido por
osteoblastos
TGF beta
liberado por la
matriz ósea y el
daño local
Reclutan
Osteoclastos a
regiones que
requieren
remodelado óseo
Cuerpos apóptosicos
de los osteocitos y
RANKL producido
por osteoblastos
Promueven la
Osteoclastogénesis
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Adhesión –
Polarización y
Resorción
Adhesión de los
osteoclastos a la
superficie ósea
Mediado por la
integrina ⍺vℬ3
(receptor de
vitronectina)
La integrina hace
parte de un
complejo
dinámico de
adhesión
Conocido como
PODOSOMAS
Contienen
filamentos de actina
– cortactina –
paxilina – CD44
Proteínas de
adhesión como
Vinculina y Talina
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Adhesión –
Polarización y
Resorción
Sobre substratos
ricos en
minerales
Los podosomas se
organizan en un
denso anillo
conocido como
ZONA DE SELLADO
Ancla los osteoclastos
y los aísla a un
compartimiento
donde se inicia la
destrucción
Formación del
podosoma
controlada por
Señales que
involucran
tirosin Kinasa
C-Src
GTP asas
de la
familia
Rho
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Ratones
deficientes de Src
tienen fenotipo
Osteopetrosico
Rho-GTPasas: son
reguladores claves
de la motilidad del
citoesqueleto de
actina
Al interior de la
zona de sellado
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La membrana de
los osteoclastos
genera el borde
en cepillo
Rho-GTPasas: son
reguladores claves
de la motilidad del
citoesqueleto de
actina
Al interior de la zona
de sellado la membrana
celular del osteoclasto
genera el borde en
cepillo
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Borde en cepillo:
Zona con pliegues
que permite un área
de superficie de
interacción con la
superficie ósea
Al interior de esta
membrana se
encuentra el canal
vacuolar H/ATP
asa
Transporta protones
del interior del
osteoclasto hacia la
zona de sellado
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Los protones
secretados el canal v-
H+ATPasa derivan del
ácido carbónico
Su formación
citosólica está a
cargo de la
anhidrasa
carbónica II
Los iones bicarbonato
residuales se intercambian
pasivamente con Cl- en la
membrana baso-lateral del
osteoclasto
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Localizado en el borde
en cepillo hay un canal
de cloro (ClC-7)
Permite el paso de
Cl al espacio de
resorción
La pérdida de función de
este canal resulta en
OSTEPETROSIS SEVERA
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Reportes recientes
indican que este canal
también media el
intercambio Cl-/H+
El ambiente ácido de la
zona de sellado disuelve
el hueso mineral
constituido por
Hidroxiapatita
El ácido secretado es
neutralizado por los grupos
hidróxilo de la
hidroxiapatita
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La degradación del
componente orgáncio
de la matriz ósea el
cual es un 90%
colágeno tipo I
Es primariamente llevado
a cabo por la acción de la
CATEPSINA K
Enzimas cisteína proteasas
expresadas por los
osteoclastos activados y
transportadas en vesículas
hasta el borde en cepillo
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Catepsina K
• Degrada el colágeno tipo I con una actividad
óptima a Ph de 6,0.
• Degrada las 3 cadenas de la triple hélice de
colágeno así como los telopéptidos generando
fragmentos de 70-80 Kda de peso
• Mutación de catepsina K = Picnodisostosis
(Osteoesclerosis – talla baja – malformaciones
esqueléticas)
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Catepsina K
• Enzima expresada por los osteoclastos
• Genera especies reactivas de oxígeno que
ayudan a la degradación de la matriz
• No juega un papel crítico en la resorción ósea
• Modelos murinos con deficiencia de TRAP
evidenciaron Osteopetrosis leve.
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Catepsina K
• Los largos fragmentos de colágeno generados
por la acción de la catepsina K sufren
endocitosis por el borde en cepillo del
osteoclasto.
• Atraviesan el citoplasma y se transportan
mediante exocitosis a través de la membrana
celular hacia el espacio extracelular donde son
degradados por metaloproteinasas
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Activación de los
osteoclastos
• Cultivos celulares sugieren que los iones
HIDRÓGENO y el ambiente ácido activan
directamente los osteoclastos
• Osteoclastos maduros se encontraban
inactivos a un pH de 7,4 correspondiendo al ph
fisiológico
• A medida que el pH se reducía hasta alcanzar
6,8 se iniciaba la formación de lagunas de
resorción
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Activación de los
osteoclastos
• El microambiente ácido aumenta el tamaño de
los osteoclastos
• La rápida acidificación del ambiente
extracelular estimula:
• Formación de zonas de sellado y
podosomas
• Expresión de anhidrasa carbónica tipo
II
• Expresión de canal vacuolar H+-
ATPasa, catepsina K, TRAP y TRAF
Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling
pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
Activación de los
osteoclastos
• Al disminuir el pH se activa el factor nuclear
NFATc1 a niveles comparables a los
observados cuando se activa en presencia de
RANKL
• La acidosis NO ocasiona la inducción de la
translocación nuclear de NF-kB
• Acidosis y RANKL ocasionan la elevación
transitoria de Ca++ libre intracelular en los
osteoclastos
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pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
Activación de los
osteoclastos
• Mecanismos mediante los cuales los
osteoclastos censan el pH extracelular no están
aun esclarecidos:
• Entre las posibilidades se destaca la
presencia de canales sensibles al pH y
receptores de superficie celular
• Respuesta a cambios en el pH
citoplasmático
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Activación de los
osteoclastos
• Muchas de las potenciales causas de acidosis
sistémica se asocian con pérdida ósea como:
• Enfermedad renal y respiratoria
• Gastroenteritis
• Ejercicio anaeróbico
• Diabetes
• Edad avanzada
• Isquemia /Hipoxia
• Inflamación
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pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
Activación de los
osteoclastos
• Células dendríticas las cuales comparten
origen mieloide con los osteoclastos muestran
mayor activación a pH ácidos
• La activación de los osteoclastos por el ácido
puede considerarse como un mecanismo de
respuesta homeostático primitivo con el fin de
corregir la respuesta a la acidosis sistémica:
• Incrementando la liberación de
hidroxiapatita
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pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
Activación de los
osteoclastos
• Una vez activados por la acidosis los
osteoclastos pueden ser estimulados por
factores como:
• RANKL
• PTH
• 1,25 hidroxi Vitamina D 3
• ATP/ADP
Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling
pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
Activación del
Osteolasto
Acidificación del
ambiente
Acción de la PTH
mediante su
receptor tipo 1
PTHr1
Estimula la
resorción
Inhibidor de la
función
Osteoclaástica es
la OPG
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pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
Supervivencia de
los Osteoclastos
• Factor clave de la supervivencia de los
osteoclastos es el balance entre RANKL y OPG
• Disminución del RANKL – e incremento de
OPG promueve la apoptosis de los
osteoclastos
• Otros factores involucrados:
• Hipoxia prolongada
• Acidosis severa
• Altas concentraciones de ATP
Sapir-Koren R, Livshits G, et al. Bone mineralization and Regulation of Phosphate Homeostasis.
IBMS, bone Key.2011;286-300
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OSTEOINMUNOLOGÍA: Biología de osteoclasto

  • 1. Biología del Osteoclasto Sergio Enrique Rueda Ortiz Residente de Reumatología Universidad Militar Nueva granada – Hospital Militar Central Osteoinmunología Docente; Juan Carlos Munévar Niño UNIVERSIDAD EL BOSQUE
  • 2. Introducción • Conocidas como las únicas células capaces de reabsorber hueso • Son células multinucleadas, derivadas de precursores hematopoyéticos en médula ósea • Degrada hueso y otros tejidos que han sufrido mineralización secretando enzimas proteolíticas como catepsina K al espacio extraceular. Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 3. Introducción • Primera descripción por Kolliker en 1873 • Hallazgos con respecto al proceso resorción fueron observados por Howship en 1820 • Hancox en 1946 propuso que derivaban de precursores hematopoyéticos Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 4. Introducción • 1970 = • Realmente se estableció el origen hematopoyético de los osteoclastos • Walker quien en modelos murinos restauró el gen encargado de codificar la osteopetrosis Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 5. Osteoclastogénesis Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43 Cuando el embrión se vasculariza Precursores hematopoyéticos Viajan al hígado y bazo fetal Cuando se completa la formación ósea endocondral Estos precursores hematopoyéticos Son transportados a la médula ósea
  • 6. Factores Intracelulares • Factor de transcripción miembro de la familia ETS • Su deleción en ratones ocasionó ausencia de diferenciación de células de linaje monocito/macrófago, osteoclastos y desencadenó osteopetrosis • Estimula la expresión de CSF1R que es el receptor de CSF1 comúnmente referido como M-CSF (macrophage colony stimulating factor) Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 7. Factores Intracelulares • M-CSF y CSF1R son componentes críticos para la generación de osteolcastos • Modelos animales con Knock out de CSF1R desarrollan osteopetrosis severa como consecuencia de la reducción en el número de osteoclastos Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 8. Factores Intracelulares • La señalización a través de CSF1R induce la expresión del receptor activador NF-KB (RANK) mediante la regulación a la alta de c-Fos • La expresión de RANK es controlada por PU.1 en cooperación con otros factores de transcripción. Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 9. Factores Intracelulares • Microphtalmia associated transcription factor • Se activa en respuesta a la señal de los receptores CSF1R y RANK • Activación de MITF en respuesta a M-CSF induce la expresión de BCL-2 y promueve la supervivencia de los macrófagos • MITF en conjunto con PU.1 regula a la alta la expresión de RANK mediante sitios de unión para MITF presentes en la región promotora de este gen Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 10. Factores Intracelulares • Microphtalmia associated transcription factor • Deficiencia de esta factor desencadena osteopetrosis severa • Incrementa la expresión del marcador de fosfatasa ácida resistente a tatrato (TRAP) indicando que regula la formación de osteoclastos en una etapa más tardía que PU.1 Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 11. Factores Intracelulares • Microphtalmia associated transcription factor • Existen 3 isoformas de MITF, pero sólo la MITF-E es regulada a la alta en la osteoclastogénesis Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43 MITF PU.1 Activan otros genes como NFATc1- canal vacuolar de ATPasa y Catepsina K.
  • 12.
  • 13. Factores Intracelulares • Deleción del gen que codifica para el factor de transcripción Fos bloquea la formación de osteoclastos resultando en Osteopetrosis Fusión de Pre- osteoclastos Para formar osteoclastos multinucleados Depende de: proteínas transmembranas Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 14. Eje RANK – RANKL - Osteoprotegerina • Funciones principales del eje: • Regulación del recambio óseo mediante la acción de los osteoclastos • Ratones con alteración del eje RANK/RANKL evidencian osteopetrosis y defectos de la erupción dentaria • Como resultado de una falta completa de Osteoclastos. Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 15. Eje RANK – RANKL - Osteoprotegerina • Ratones con ausencia de OPG evidenciaban osteoporosis debido a un incremento en el número y actividad de los osteoclastos. • Enfermedad de Paget Juvenil • Osteopatía autosómica recesiva • Caracterizada por un rápido remodelado de la trama ósea • Osteopenia – Fracturas - deformidades esqueléticas progresivas • Se evidenció deleciones homocigotas del gen de la OPG Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 16. Eje RANK – RANKL - Osteoprotegerina • Osteoprotegerina • Inicialmente clonada como un inhibidor potencial de la osteoclastogénesis • Miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral • Se expresa altamente en: • Pulmones – Corazón – Riñón – Tráquea – Próstata – Ovarios – intestino delgado – Tiroides – Médula ósea Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 17. Eje RANK – RANKL - Osteoprotegerina • Receptor – activator of NF-Kb - ligand • Descubrimiento de RANK hacia la década de 1990 • Miembro de la familia TNF • Necesario para la formación de osteoclastos • Sobre-expresión ocasiona resorción ósea masiva • Déficit = Osteopetrosis y anormalidades en la erupción dentaria Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 18. Eje RANK – RANKL - Osteoprotegerina • Único ligando conocido del receptor RANK • Crucial para el metabolismo óseo, formación de nódulos línfáticos y sistema inmunológico así como desarrollo de la glándula mamaria en el embarazo. Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 19. Vía de señalización RANK • Proteína de 27 KDa Precursores Osteoclásticos RANK RANKL RANKL RANKL TRAF2 TRAF5 TRAF6NF-KB Activa NFATC1 (nuclear factor of activated T cells) Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 20. Vía de señalización RANK • Estimulación del RANK resulta en una fuerte activación del NF-KB. • Varios factores asociados a receptor TNF (TRAF) están asociados con el dominio citoplasmático de RANK. • TRAF 6: • Es necesario para la formación y activación osteoclastica Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 21. Vía de señalización RANK • Sub-unidades que median la activación de NF- KB como: • IKB kinasa alfa (IKK alfa) - IKK Beta y la subunidad no catalítica IKK-gamma (NEMO) han demostrado una función indispensable en la señalización RANK/RANKL y osteoclastogénesis. Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 22. Vía de señalización RANK • En modelos murinos IKKBeta: • Requerido para inducir osteoclastogénesis vía RANKL in vitro e in vivo • IKK-alfa: • Requerido únicamente in vitro pero no in vivo Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 23. Vía de señalización RANK Sujetos con: • Osteopetrosis ligada a X • Linfedema • Displasia ectodérmica con anhidrosis Presentan mutación X42W en IKK gamma Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 24. Vía de señalización RANK • MAPKs (Mitogen activated protein kinase) • P38-MAPK alfa y P38 MAPK Beta = Involucradas en la osteoclastogénesis mediada por RANKL • P-38 MAPKS fosforilan directamente a STAT1 con el fin de controlar la expresión de una gran variedad de genes • Función primaria de estas P-38 MPAKS es controlar la estabilidad del mRNA. Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 25. Vía de señalización RANK • Factores de transcripción AP-1: • Están bajo el control de JNKs (C – Jun - N terminal kinases) • Involucrados en la regulación de osteoclastogénesis mediada por RANK • Miembros de esta familia son: • C-jun – Jun B – C-Fos - Fra son esenciales para este proceso Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 27. Vía de señalización NFAT • NFATc1 (Nuclear factor of activated T cells – calcineurin dependent 1) • Inicialmente descubierta en 1989 como un factor de transcripción que activaba la expresión de IL2 en respuesta a la activación de células T Familia de 4 miembros NFATc1 NFATc2 NFATc3 NFATc4 Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 28. Vía de señalización NFAT-Calcineurina • NFATc1 (Nuclear factor of activated T cells – calcineurin dependent 1) • Esencial para la regulación del sistema inmune mediante la modulación de la respuesta de las células T • Regulación del desarrollo y función de los linfocitos T y B Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 29. Vía de señalización NFAT • NFATc1 (Nuclear factor of activated T cells – calcineurin dependent 1) • Genes NFAT son expresados únicamente en vertebrados • Calcineurina activadora de la vía NFAT es expresada en organismos invertebrados • Complejo calcineurina tiene 2 subunidades: • Subunidad A: Catalítica • Subunidad B: Reguladora Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 30. Vía de señalización NFAT-Calcineurina • Organiza una gran cantidad de sistemas biológicos en respuesta al influjo de calcio: • por ejemplo: • RANK • RTK (receptor de tirosinas kinasas) • Asociados a proteínas G Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 31. Vía de señalización NFAT-Calcineurina • NFAT: • Son proteínas fosforiladas sobre residuos serina en las regiones SRR y SP, de esta manera son confinadas al citoplasma en estado de reposo Activación de receptores de superficie Estimula la fosfolipasa- fosfoinositol C (PLC) Cataliza la generación de 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3) Interactúa con el receptor IP3 (IP3-R) En la superficie del retículo endoplasmático Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 32. Vía de señalización NFAT-Calcineurina Ocasiona flujo de Ca++ desde el Retículo endoplasmático Disminución de los depósitos de Ca++ Movilizan al RE y a la unión de la membrana plasmática Posteriormente forman oligómeros Activa a proteínas sensibles a Ca++ Interaccionando con CRAC (calcium released calcium channel y Orai Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 33. Vía de señalización NFAT-Calcineurina Induce el influjo de calcio Activando la señalización NFAT- calcineurina Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 34. Se identificó Tmem 64 como un regulador positivo Proteína transmembrana Interacciona con la ATP asa asociada a calcio de Retículo endoplasmatico (SERCA 2) Deficiencia de SERCA 2 ocasiona deterioro la liberación de Ca++ estimulada por RANKL Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 35. Complejo calcio/calmodulina/ Calcinueurina CITOPLASMA CELULAR De-fosforila proteínas NFAT Núcleo NFAT defosforilada es transportada el nucleo Activando la transcripción Ciclosporina y FK506: Inhiben la translocación nuclear formando un complejo con la ciclofilina A o FK506 Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 36. Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 37. Vía de señalización NFAT-Calcineurina • Esta vía juega un papel fundamental en la homeostasis ósea manteniendo un balance entre las actividades de los osteoblastos y osteoclastos • Señal RANK/RANKL • Estimula NFATc1 • Induce la expresión de genes de diferenciación de los osteoclastos los cuales llevan a cabo funciones de remodelado y resorción Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 38. Vía de señalización NFAT-Calcineurina • 1990: con estudios de ratones knockout de c-Fos • Se encontró que la perdida de este ocasionaba una inhabilidad para la diferenciación osteoclástica en la médula ósea y de esta manera se generaba OSTEOPETROSIS • Transplante de médula ósea o la expresión ectópica de c-Fos corregía este defecto Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 39. Vía de señalización NFAT-Calcineurina • 2002: • Se descubrió que NFATc1 era el factor de transcripción de los osteoclastos mediante la acción del RANKL • Posteriormente ratones con knockout de NFATc1 se observó: • Muerte por malformaciones valvulares cardiacas • Defectos en la osteoclastogénesis y retardo en formación ósea Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 40. Regulación de NFATc1 por otras moléculas RANKL Inhibe la expresión de: Sobre-expresión de estos 3 genes en la Médula Ósea Reduce la formación de Osteoclastos Sobre- expresión de Id2 Disminuye la estimulación de NFATc1 por RANKL Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 41. Regulación de NFATc1 por otras moléculas RANKL Inhibe la expresión de: Durante la osteoclastogénesis El aumento en la expresión de MafB Interaccina con la unión al DNA de c-Fos y NFATc1 Por consiguiente interfiere con la activación de NAFTc1 y OSCAR (osteoclast associated receptor) Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 42. Vía de señalización RANK • Src Kinasas • Indispensables para la vía RANK • Inducen activación de serina/treonina kinasa Akt/PKB con efecto anti-apoptósico • C-Src y TRAF 6 interaccionan uno con otro posterior a la unión de RANKL con su receptor RANK. • TRAF-6 acelera la actividad kinasa de c- Src ejecutando fosforilación de moléculas de tirosina Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 43. Vía de señalización RANK • Src Kinasas • No es exclusiva de la señalización RANK • Esencial para la función de adhesión de los osteoclastos inducidas por integrinas • Este puede ser en un futuro un blanco terapéutico para Osteoporosis así como para el incremento de la resorción ósea observado en AR. Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 44. Vía de señalización RANK • Proteínas Adaptadoras (TRAF) • Proteínas citoplasmáticas que se unen a dominios intracelulares de varios receptores de la superfamilia TNFR • La superfamilia de receptores TNFR tienen 3 dominios putativos: • TRAF 2 – 5 y 6. • Se ha descrito un papel fundamental de TRAF-6 en la activación de la vía RANK/RANKL Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 45. Vía de señalización RANK • Proteínas Adaptadoras (TRAF) TRAF-6 Forma un complejo con TAK1 ( transforming growth factor beta activated kinase 1 Uniéndose a TAB 2 Resultando en la activación de TAK-1 Ratones con déficit de TRAF6 presentaron OSTEOPETROSIS Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 46. Vía de señalización RANK • Grb2 (associated binder 2) • Media la activación inducida por RANK de NFKB – Akt y JNK. • Alteración de Grb2 en ratones resultó en Osteopetrosis y disminución del proceso de resorción ósea debido a una defectuosa diferenciación osteoclástica Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 47. Vía de señalización RANK • Metabolismo fosfatidil-inositol • Activación de Akt por Src requiere de la fosfatidil-inositol-3-kinasa (PI-3-kinasa) que genera fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato • Experimentos con WORTMANNIN un inhibidor de la PI-3-kinasa ocasiona en una disminución de la resorción osteoclástica Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 48. Vía de señalización RANK • Metabolismo fosfatidil-inositol • 3,4,5 Fosfatdil-inositol trifosfato está regulado negativamente por 2 fosfatasas lipídicas: • PTEN (tensin homolog) • SHIP1 ( SH2 containing inositol phosphatase 1) • Función: Remover un residuo fosfato de esta molécula inactivándola. Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 49. Vía de señalización RANK • Metabolismo fosfatidil-inositol • Sobre-expresión PTEN suprime la diferenciación osteoclástica mediada por RANKL • Ratones con deficiencia de SHIP1 evidenciaban aumento de la osteoclastogénesis, Osteoporosis e incremento de IL-6 Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 50. Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 51. Asociación molecular vía RANK/RANKL con otras vías • Además de ser esencial para la osteoclastogénesis el RANKL: • Es expresado en linfocitos T los cuales generan un factor que interfiere con esta señal como lo es el INF gamma: • Promueve la degradación acelerada de TRAF-6 mediante la vía del proteasoma y consecuentemente disminuye la señalización RANK Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 52. Asociación molecular vía RANK/RANKL con otras vías • Esto es importante en pacientes HIV dado: • Que presentan resorción ósea acelerada, más aun cuando reciben terapia anti- retroviral • Algunos de los inhibidores de proteasa bloquean la degradación de TRAF-6 – incrementando la señalización RANK Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 53. Asociación molecular vía RANK/RANKL con otras vías • Hormonas sexuales como andrógenos y estrógenos suprimen la diferenciación osteoclástica inducida por RANKL: • Al inactivar la vía c-Jun • Controlar la expresión de Osteoprotegerina: • TTO con OPG revierte el número de osteoclastos y pérdida ósea en ratas hembras posterior a Oforectomía Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 54. Eje RANK – RANKL - Osteoprotegerina • Osteoporosis: • Caracterizada por incremento de la actividad de los osteoclastos • Eje RANK – RANKL es un blanco terapéutico importante Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 55. Otros factores locales y sistémicos • TNF – GM-CSF, IL1 – IL6 – IL12 – IL17 – IL18 – IL23 y TGF beta activa – PTH – Vitamina D estimulan la osteoclastogénesis y expresión del RANKL • Incrementan la producción de RANKL por los osteoblastos, osteocitos y células del estroma óseo. • Osteoprotegerina (OPG) – Calcitonina – Amilina – Estrógenos – IL4 – IL10 –IL13 e interferon gamma – TGF beta inhibien la osteoclastogénesis Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 56. Vía WNT y su papel en la biología y enfermedad ósea Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 57. Vía Wnt • Familia de 19 glicoproteínas con funciones importantes en el desarrollo embrionario y la regeneración tisular • Proteínas involucradas en la amplificación y transducción de señales de Wnt se encuentran alteradas en cáncer • Mutaciones en los componentes de la vía Wnt lleva a displasias esqueléticas Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 58. Vía Wnt-Beta catenina Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 Conocida como vía canónica En ausencia de Wnt Beta-catenina se asocia con las cadherinas en la membrana plasmática Cualquier exceso de beta catenina es rápidamente secuestrado por:
  • 59. Vía Wnt-Beta catenina Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 Degradadas por la ubicuitina Mediante un sistema de proteolisis Cuando wnt3a está presente Se une a moléculas de superficie Movilizando Gsk3beta y Ck1 a la membrana
  • 60. Vía Wnt-Beta catenina Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 Fosforilan las serinas de Lrp5/6 Promoviendo la formación del señalosoma Reclutan Dishelved (Dvl) – Axina ½ y caveolina Liberando la Beta- Catenina del complejo de destrucción Permitiendo su entrada al núcleo Incrementando sus niveles
  • 61. Vía Wnt-Beta catenina Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 Donde actúa con factores de transcripción Como Lef1 – Tcf7 Regulando la expresión génica La localización nuclear de beta catenina es usada para la activación de su señal B-catenina no sólo es activada por Wnt
  • 62. Vía Wnt-Beta catenina Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 Otras señales son Igf y activación Akt Esta activación no es exclusiva de la vía canónica Este punto es importante en hueso La deleción de beta catenina desencadena la pérdida ósea a través de diferentes mecanismos de inactivación LRP5
  • 63. Vía Wnt • La vía wnt/beta catenina estimula vías de proliferación y supervivencia celular • Activación de esta cascada de señalización es característica de una gran variedad de patologías oncológicas • En estados fisiológicos múltiples proteínas vigilan la cacscada Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 64. Vía Wnt • Adicional a los inhibidores intracelulares como la AXINA 2, la vía canónica es neutralizada por factores extracelulares: • Proteínas secretadas relacionadas con FRIZZLED (Sfrps) • Wifs: factores inhibidores de wnt: Se unen directamente a wnt y previene la interacción con sus receptores Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 65. Vía Wnt • Otras proteínas incluyendo: • DKK (Dickkopfs) • Esclerostina • Sostdc1 Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 66. Vía Wnt • Algunos wnt como wnt5a activan otras vías alternativas induciendo complejos de fomración con: • Lrp5/6 • Ror 1/2 • Fzd2 Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 67. Otras vías de señalización Wnt- sin estabilización Beta catenina • En algunos contextos wnt no estabiliza beta catenina ni interacciona con el receptor Lrp 5/6 • Wnt puede activar otros eventos intracelulares como: • La vía de la polaridad celular planar ( planar cell polaritiy – PCP) • Vía de la proteína G trimérica asociada a calcio ( trimeric G protein coupled receptor pathways including calcium ion) • Vía de la familia Rho GTPasa Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 68. Otras vías de señalización Wnt- sin estabilización Beta catenina • Vía de la polaridad celular planar ( planar cell polaritiy – PCP • Es la vía Wnt más estudiada no relacionada con la beta-catenina • Su función permite a las células orientarse respecto a un eje a lo largo de un tejido • Es la protagonista del movimiento celular en en los embriones Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 69. Otras vías de señalización Wnt- sin estabilización Beta catenina • Vía de la polaridad celular planar ( planar cell polaritiy – PCP • Determina el destino celular permitiendo la creación de estructuras asimétricas y bien alineadas como folículos pilosos y polización de los cilios en numerosos tejidos Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 Wnt se une a Fzd Activando Dvl Orientando a la célula dentro del tejido
  • 70. Otras vías de señalización Wnt- sin estabilización Beta catenina • Vía de la proteína G trimérica asociada a calcio (trimeric G protein coupled receptor pathways including calcium ion) • Wnt activa proteína G trimérica para controlar cascada de señalización corriente abajo Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 Wnt3a estimula G- alfa-s y G-alfai/o pero NO Galfa-q11 Se asocian a receptores Fzd en el tejido cerebral Wnt/Fzd induce acumulación de AMPc Activación de Protein-Kinasa A mediante G-alfa-s G-alfai/o estimula fosfolipasa C Liberación intracelular de Ca++ y activación de Protein Kinasa C
  • 71. Otras vías de señalización Wnt- sin estabilización Beta catenina • Vía de la proteína G trimérica asociada a calcio (trimeric G protein coupled receptor pathways including calcium ion) • Activación de G-alfa-q11 es requerida para la localización nuclear de la beta catenina seguida de su unión a Wnt3a Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 72. • Vía de la familia Rho/Rac GTPasas Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 Activación de Dvl de la famlia Rho GTP asa estimula Rac Conduce a la activación de Jnk Estimula factores de transcripción como c-Jun y ATF2 Wnt3a actúa en la diferenciación de condrocitos Mediante la acción c-Jun/AP-1 y supresión de la expresión de SOX9 Conociéndose otra vía alterna diferente a la Wnt-beta catenina para el desarrollo óseo
  • 73. • Vía de la familia Rho/Rac GTPasas Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 Unión Wnt/Fzd Promueve interacciones con Dvl Activando Daam1 (Dishelved associated activator morphogenesis) Activa Rho guanine nuclear exchange factor WGEF WEGF induce la activación de la vía RhoA/ROCK Promoviendo la reorganización del citoesqueleto así como la forma y adhesión celular
  • 74.
  • 75. Función ósea de la Wnt/beta catenina • Osteoblastos, osteocitos y Osteoclastos regulan la masa ósea • Osteoblastos: • Se originan de células progenitoras mesenquimales • Responsables de la producción de proteínas como: • Colágeno tipo 1 que forma la matriz mineralizable Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 76. Función ósea de la Wnt/beta catenina • Osteoblastos, osteocitos y Osteoclastos regulan la masa ósea • Osteoblastos: • RunX2, Sp7 (osterix), Wnts, Lrp5 y Beta catenina son factores cruciales para requerido para la diferenciación de precursores mesénquimales en osteo- condro progenitores Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 77. Función ósea de la Wnt/beta catenina • Beta-catenina regula la comunicación entre osteoblastos y precursores osteoclásticos controlando la expresión de Osteoprotegerina • La interacción RANK/RANKL que afecta la resorción ósea. Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 78. Función ósea de la Wnt/beta catenina • Osteocitos: • Osteoblastos diferenciados • Embebidos dentro de la matriz ósea mineralizada • Comunican cambios entre las cargas mecánicas con el ambiente extracelular • Estimulan la reparación de facturas • Influencian el remodelado óseo Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 79. Wnts • Glicoproteínas secretadas ricas en cisteína • Involucradas en el control de la proliferación celular – expresión génica y supervivencia de la célula • Witte y colegas identificaron 19 Wnts durante el desarrollo del miembro inferior del ratón así como en la diferenciación del cartílago Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 80. Wnts • Wnt1 – Wnt3a – Wnt8a y Wnt8b NO fueron involucrados en el desarrollo óseo. • Mak y colegas encontraron: • Wnt2 – Wnt2b – Wnt4 – Wnt5a –Wnt10b y Wnt11 fueron hallados en osteoblastos murinos Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 Wnt3a Wnt5a Wnt10b Wnt14
  • 81. Wnt3a • Deleción germinal ocasiona muerte temprana del embrión • Machos heterocigotos para Wnt3a presenta disminución de la densidad mineral ósea así como del número de hueso trabecular • Induce proliferación de células precursoras mesenquimales Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 82. Wnt5a • Machos heterocigotos presentan disminución de la densidad mineral ósea e incremento en el número de adipocitos • Estabiliza la Beta-catenina en presencia de Fzd4 pero la inhibe al unirse al Ror2 Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 83. Wnt10b • Directamente relacionada con la densidad mineral ósea • Relación indirecta con el número de adipocitos en la médula ósea • Bennet el al encontró en 2007 que la sobre- expresión transgénica de Wnt10b: • En osteoblastos maduros y adipocitos de médula ósea incrementaban la formación de hueso Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 84. Wnt10b • En modelos murinos Wnt10B inhibe la acumulación de grasa en ratones con predisposición a la obesidad. • Es importante en el mantenimiento de las células progenitoras mesenquimales • La capacidad de Wnt10b de controlar el linaje osteoblástico ofrece intervenciones terapéuticas en patologías como osteoporosis y obesidad Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 85. Wnt14 • Expresado en tejidos donde se encuentran condensaciones de células mesenquimales y osteoblastos diferenciados • Activa beta-catenina e induce la expresión de Lef1 • Niveles elevados de Wnt14 = bloquea la formación ósea endocondral • Niveles bajos = Promueve la maduración de los condrocitos y formación ósea endocondral Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 86. Wntless • Proteína transmembrana • Responsable de la secreción de los Wnts • Wls: • Expresada en todas las células humanas • Deleción germinal de Wls ocasiona muerte embrionaria temprana con defectos cráneo- faciales Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 87. R- spondins • Factores que promueven la estabilización de la beta-catenina • Rspo 2 y Rspo3 = Mayor potencia que Rspo1 • Interfieren con DKK1 uniéndose a Krm2/Lrp6 previniendo la internalización de Lrp6 • Rspo2: • Necesaria para el desarrollo de extremidades inferiores – osificación de las falanges distales y adecuado crecimiento de la tibia Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 88. Receptores Wnt Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 Low density lipoprotein receptor-related proteins LrP Frizzleds
  • 89. Lrp5 • Codificado en el cromosoma 11 • El interés en el Lrp5 en la biología se inició mediante investigaciones genéticas del síndrome osteoporosis pseudoglioma: • Patología autosómica recesiva de inicio en la juventud caracterizada por baja masa ósea • Otro espectro es la sobre-expresión del Lrp5 caracterizado por alta densidad mineral ósea con resistencia a fracturas de alto impacto Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 90. Lrp5 • Es requerido para la activación de los osteoblastos mediante la vía Wnt-Beta catenina • Actividad de Lrp5 tuvo una relación inversa con la síntesis de serotonina a nivel intestinal por parte de las células madre del duodeno las cuales envían señales a los osteoblastos para: • Influenciar y regular la formación y masa ósea • Niveles elevados de serotonina fueron observados en pacientes con osteoporosis – pseudoglioma Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 91. Lrp6 • Contribuye a la óptima señalización de la PTH en los osteoblastos • En respuesta a la PTH: Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 Lrp6 Se une al receptor de PTHR1 Es fosforilado por la Protein- Kinasa A Reclutando Axina Estabiliza Beta catenina Niveles de Tcf/Lef1
  • 92. Lrp4 • Conocido como Megf7 • Regulador de la masa ósea • Déficit de este receptor ocasionó: • Polisindactilia: • Alteración en el desarrollo de los miembros inferiores y superiores debido a modificación en la cresta ectodérmica apical Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 93. Lrp4 • Antagonista de la señal canónica de Wnt mediante su unión directa a esclerostina • Se expresa en osteoblastos y osteocitos humanos • Mutaciones en la región extracelular de LRP4 ocasionaba pacientes con sobrecrecimiento óseo debido a que no podía unirse a la esclerostina. Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 94. Frizzleds • Proteína de 7 dominios transmembrana • Contribuye a la activación de la vía de señalización de Beta catenina y la independiente de beta-catenina Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 Pacientes con Wiilliams-Beuren Syndrome Baja densidad mineral ósea Deleción del FZD9 en el cromosoma 7 No se afectan niveles de beta- catenina Disminuyen los niveles de STAT1
  • 95. Frizzleds Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 Disminuye los niveles de genes estimuladores de interferon Codifica una molécula similar a la ubicuitina Mejora la capacidad de mineralización de la matriz extracelular Sobre-expresión de Isg15 Restaura la habilidad de Fzd9 en los osteoblastos deficientes
  • 97. Síndrome de Williams- Beuren • Retardo mental • Fascies dismórficas • Baja talla • Anormalidades cardiacas (Estenosis aortica- Estenosis pulmonar) • Hiperacusia • Hipercalcemia infantil • Anormalidades para la marcha
  • 98. Antagonistas Wnt Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 99.
  • 100. Dkk • DKK 1 a 4 • Se unen y secuestran los complejos de membrana Lrp5/6 y Krm1/2 para inhibir la actividad Wnt • Cabe resaltar la importancia de DKK1 – DKK2 y DKK3 en la función osteoblástica Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 101. Dkk-1 • Inhibidor de la vía Wnt activo en diferentes tejidos • Líneas de investigación sugieren que regula la masa ósea en humanos: • 1: Mutaciones que ocasionan aumento de la función de LRP5 inhiben la habilidad de éste para unirse a DKK1. • 2: Producción de DKK1 por células plasmáticas malignas en Mieloma múltiple causan lesiones óseas osteolíticas y bloquean la diferenciación de los osteoblastos Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 102. Dkk-1 • Datos de varios modelos animales confirman que DKK1 suprime la señal Wnt e inhibe la formación ósea • Investigaciones con anticuerpos para DKK1 han evidenciado: • Incremento de la formación ósea a nivel del endostio en modelos murinos con osteopenia inducida por oforectomía. • DKK1 se expresa en una gran cantidad de tejidos por lo cual su bloque traería efectos delétereos Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 103. Dkk-2 • Bloquea efectivamente la activación de Wnt1 dependiente de Lef1/Tcf e inhibe las vías de diferenciación osteogénicas en osteoblastos con artrosis • Se observó que DKK2 activa la beta catenina en Xenopus embryos: • Este efecto opuesto fue mediado por Krm2 que convierte DKK2 de agonista a antagonista de Lrp6. Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 104. Dkk-2 • Inhibe la formación ósea en ausencia de Wnt7b. • En altas concentraciones de Wnt7b – DKK2 coopera en la diferenciación terminal de los osteoblastos • Conclusión: • Efecto celular de DKK2 en los ostebolastos es dependiente del contexto celular particularmente de niveles de Krm2 y Wnt7b Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 105. Sfrps • Secreted Frizzled related proteins: • Glicoproteínas ricas en cisteína • Comparte homología con receptores Fzd • Antagonizan la vía Wnt mediante unión directo • Previenen la asociación de los Fzds a la superficie celular Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 106. Sfrp-1 • Secreted Frizzled related proteins -1 • Incrementa la apoptosis de los osteoblastos con disminución de la densidad mineral ósea • Se une a RANKL y bloque osteoclastogénesis inducida por osteoblastos • Aumenta su expresión con altos niveles de dexametasona por lo que esta involucrada en osteoprosis inducida por glucocorticoides Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 107. Sfrp-4 • Secreted Frizzled related proteins -4 • Expresado en células madre mesénquimales • Realiza una regulación negativa de la formación ósea y disminución de la densidad mineral ósea Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 108. Wif • Wnt inhibitory factor -1 • Interacción directa con Wnt (Wnt3a –Wnt4 –Wnt5a – Wnt7a – Wnt9a – Wnt11) • Hace parte de la vía de retroalimentación negativa que controla la diferenciación y maduración de los osteoblastos. Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 109. Esclerostina/ SOST • Mutaciones inactivas del gen SOST que codifica Esclerostina ocasiona 2 desórdenes óseos esclerosantes: • Esclerostosis • Enfermedad de Van Buchem Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 111. Enfermedad de Van Buchem Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Primera documentación 1955 por Van Buchem • Autosómica recesiva • Caracterizada por sobre-crecimiento del esqueleto más frecuentemente a nivel de la madíbula • Mutación en el cromosoma 17 gen SOST Hiperostosis corticales generalisata
  • 112. Enfermedad de Van Buchem Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Aumento de diámetro externo de los metacarpinaos • Engrosamiento de la cortical • Fosfatasa alcalina elevada • Niveles séricos elevados de osteocalcina y pro-colágeno • Niveles urinarios elevados de N- telopéptido Hiperostosis corticales generalisata
  • 113. Enfermedad de Van Buchem Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Consecuencia clínica del engrosamiento cortical a nivel del cráneo se observa parálisis facial • Hipoacusia – Problemas visuales • Anomalía radiológica más frecuente = HIPEROSTOSIS MASIVA DE LA MANDIBULA Y EL CRÁNEO • Esclerosis de diáfisis de huesos largos – clavículas – costillas y pelvis Hiperostosis corticales generalisata
  • 114. Esclerostina/ SOST • A diferencia de DKK, Sfrps, Esclerostina es producida por las células óseas • Se encuentra en cantidades abundantes en el sistema canalicular osteocítico • Se ha observado en cementocitos – condrocitos hipertróficos en la placa de crecimiento – cartílago con osteoartrosis Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 115. Esclerostina/ SOST • Scl se une a Lrp5/6 e inhibe su asociación con Fzd y Wnts • Inhibe la proliferación y diferenciación de cultivos osteogénicos y estimula la apoptosis de estas células Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 116. Esclerostina/ SOST • Se han probado en roedores y primates-no-humanos anticuerpos contra Scl evidenciando: • Incremento de la masa ósea secundario a déficit de estrógenos posterior a oforectomía Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 117. Esclerostina/ SOST • Estudios de fase II concluyeron: • Inhibidores de Scl demostraron beneficios esqueléticos en pacientes con osteoporosis y otras enfermedades con pérdida de masa ósea • Mejoraron la fijación de procedimientos ortopédicos posterior a fracturas Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 118. Sost-dc1: Sclerostin domain containing 1 • Factor que pertenece a la familia de proteínas Dan/cerebrus • Al unirse a las proteínas morfogéneticas óseas (Bmp – bone morphogenetic protein) neutraliza su actividad • Inhibe la actividad Wnt al unirse a Lrp6 Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 119. Sost-dc1: Sclerostin domain containing 1 • Modelos murinos con deficiencia de Sost-dc1 presentaron: • Dientes extras debido a una señalización excesiva de proteínas morfogenéticas óseas y consecuentemente reducción en la apoptosis de células odontogénicas mesénquimales Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 120. Moduladores Transmembrana de la vía Wnt Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18
  • 121. Kremen1/2 (Krm) Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Co-receptores transmembrana para DKK-1 • Krm y DKK1 forman complejos ternarios con Lrp6 los cuales sufren endocitocis reduciendo la señalización Wnt/Beta-catenina.
  • 122. Ror-2 Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Familia de proteínas de membrana dependientes de tirosin-kinasa • Se unen a ciertos Wnt en presencia o ausencia de receptores Fzd para activar vías de señalización NO- dependientes de beta catenina • Wnt5a induce la formación de un complejo Lrp5/6 – Ror1/2 y Fzd2.
  • 123. Ror-2 Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Mutación de Ror2 ocasiona: • Braquidactilia dominante tipo B • Síndrome Robinow
  • 124. Síndrome Robinow Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Autosómica recesiva • Displasia esquelética severa: • Acortamiento de miembros inferiores • Huesos cortos • Defectos en la columna dorsal • Braquidactilia (dedos cortos) • Fascies dismórficas Fosas nasales elevadas -boca grande - hipertelorismo
  • 125. Síndrome Robinow Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Se ha observado en comunidades donde se presentan matrimonios entre miembros que comparten consanguineidad Vértebras segmentadas anormalmente y Fusión de costillas Mano con braquidactilia
  • 126. Beta-catenina Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Proteína nuclear y citoplasmática • Codificada por el gen Ctnnb1 • Factor clave para la ejecución de cascadas de señalización incluida la vía canónica de la Wnt • Esencial para el desarrollo embrionario • Mutaciones que ocasionan hiperactivación desarrollan patología oncológica
  • 127. Beta-catenina Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • El enlace Wnt a Lrp5/6 y receptores Frizzled: • Inactiva el complejo de destrucción beta catentina compuesto por: • Apc • Axina • Ck1 • Gsk3 • Wtx Beta-TrCp (ligasa ubicuitina E2
  • 128. Beta-catenina Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Al acumularse la beta-catenina es transportada al núcleo donde interacciona con factores de transcripción como Lef1/Tcf • Regulando numerosos genes como la axina 2
  • 129. Beta-catenina Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Proteólisis de la beta catenina es ocasionada por la fosforilación de una gran cantidad de residuos de serina en su porción N-terminal llevada a cabo por: • CK1 • Gsk3beta • Deleción del exon 3 de Cnnb1 remueve estos residuos produce mutación de una proteína que ocasiona hiperactivación de la vía
  • 130. Beta-catenina Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Esencial para el control de las células mesénquimales así como para la comunicación entre formación y Resorción ósea • Deleción de Ctnnb1 en progenitores mesenquimales ocasiónó: • Defectos en la formación esquelética • Reducción de la mineralización • Osteoblastogénesis defectuosa • Condrogénesis ectopica
  • 131. Beta-catenina Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Osteoblastos y Osteocitos deficientes en Ctnnb1: • Producen menor cantidad de Osteoprotegerina • Ocasionando mayor interacción RANK/RANKL y promoviendo la resorción ósea
  • 132. Beta-catenina Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Incremento de la actividad de beta- catenina mediante la deleción del exón 3 en osteoblastos y osteocitos maduros ocasiona: • Osificación excesiva al reducir el número de osteoclastos
  • 133. Funciones de beta-catenina diferentes de Wnt Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Asociación con cadherinas para la regulación del crecimiento epitelilal, adhesión celular y migración. • Sobre-expresión de N-cadherina inhibe la proliferación de los osteoblastos bloqueando la wnt3a – PI3K/Akt y Erk. • Une la membrana al citoesqueleto de actina con el fin de transmitir señales inhibitorias del crecimiento celular. • En el caso de la homeostasis señales acerca de la tensión mecánica
  • 134. Funciones de beta-catenina diferentes de Wnt Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Fuerzas mecánicas activan Lef/Tcf y promueven la localización nuclear de beta-catenina en células óseas • Osteoblastos del cráneo de modelos murinos evidenciaron: • Fuerzas mecánicas biaxiales incrmentaron los niveles de beta catenina a nivel nuclear mediante la activación de Akt e inhibición de Gsk3beta
  • 135. Funciones de beta-catenina diferentes de Wnt Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Inhibición de Gsk3beta por fuerzas mecánicas: • Estimula la señalización Nfatc1 y beta catenina induciendo Osteogénesis e inhibiendo adipogénesis • Regulador la osteoclastogénesis: • Dosis mínima de beta catenina fue requerida para inducir la proliferación de los progenitores osteoclasticos
  • 136. Apc Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Gen supresor de tumor • Proteína ligada a beta catenina • Defectos en Apc ocasionan poliposis adenomatosa familiar: • Condición autosómica dominante premaligna • Usualmente progresa a cáncer de colon
  • 137. Apc Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Función principal de Apc es inhibir la actividad de beta catenina • Es el andamio junto con otros componentes del complejo de destrucción de Beta-catenina a nivel citoplasmático • Se asocia con beta catenina a nivel nuclear para prevenir su unión a los factores de transcripción Lef/Tcf.
  • 138. Axina 1 y 2 Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Proteínas adaptadoras requeridas para el ensamblaje del complejo de destrucción de la beta-catenina que incluye: • Gsk3beta • Dvd • Apc • Wtx
  • 139. Axina 1 y 2 Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • En presencia de ligandos Wnt: • Axina y otros componentes del complejo de destrucción son reclutados por Lrp5/6 en la membrana celular facilitando la señalización cascada abajo. • Modelos murinos con Knockout de axina 1 fallecieron por defectos en el tubo neural.
  • 140. Axina 1 y 2 Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Axina 2: • Patrón de expresión más restringido • Regulada por la señal Wnt/Beta catenina/Tcf • Expresión de axina 2 inhibe la diferenciación de los condrocitos
  • 141. Gsk3-beta (Glycogen synthase Kinases 3 alpha and beta) Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Enzimas serina/treonina altamente conservadas • Participan en las vías de señalización canónica y no-canónica de la Wnt • Función: Fosforilación de múltiples componentes de la vía Wnt incluyendo: • Beta catenina –Axina - Apc
  • 142. Gsk3-beta (Glycogen synthase Kinases 3 alpha and beta) Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Fosforilación de la región N-terminal de la beta catenina a cargo de Gsk3 promueve su degradación por el proteasoma 26s • En respuesta a ligandos: • Gsk3 se moviliza a la membrana y fosforila receptores Wnt como Lrp5/6 • Resulta en la formación de complejos multiproteícos como el SEÑALOSOMA
  • 143. Gsk3-beta (Glycogen synthase Kinases 3 alpha and beta) Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Inhibición de Gsk3 promueve la formación ósea in vivo • Modelos murinos con knockout de Gsk3Beta no sobrevivieron a la embriogénesis.
  • 144. Wtx ( FAM123B – OSCS – AMER1) Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Gen de supresión tumoral • Localizado en el cromosoma X • 30% de individuos con tumor de Wilms presentan mutaciones somáticas • Se une directamente a beta-catenina – Apc – Axina 1/2 convirtiéndose en miembro del complejo de destrucción beta-catenina
  • 145. Wtx ( FAM123B – OSCS – AMER1) Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Pérdida de función por mutaciones de Wtx incrementa la inestabilidad de la beta catenina • Inhibición de la adipogénesis en modelos deficientes de Wnt
  • 146. Displasia esquelética esclerosante ligada a X Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 Caracterizada por: • Mutación a nivel germinal del WTX • Incremento de la densidad ósea • Malformaciones cráneofaciales en mujeres • Incompatibilidad con la vida en hombres • Retardo mental • Convulsiones
  • 147. Displasia esquelética esclerosante ligada a X Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 Caracterizada por: • Macrocefalia • Paladar hendido • Esclerosis de huesos largos y cráneo • Estrías óseas longitudinales observadas en radiografías de huesos largos, pelvis y escápula
  • 148. • Frente amplia • Hipertelorismo • Micrognatia • Radiografía con estrias longitudinales en huesos largos
  • 149. Factores de transcripción Tcf7 y Lef1 Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Tcf = T cell factors 7 • Lef1 = lymphoid enhancer binding factor 1 • Son proteínas nucleares asociadas a la señalización Wnt/beta catenina • Se unen a la secuencia YCTTTGWW mediante su adhesión al dominio C- terminal de secuencias DNA con regiones N-terminal de la beta catenina
  • 150. Tcf7 (T cell factors 7) Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Knockout de Tcf7 evidenció: • Reducción de masa ósea: • Aumento del número de actividad de los osteoclastos • Disminución de niveles de Opg
  • 151. Lef1 (lymphoid enhancer binding factor) Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Deficiencia en Lef1 evidenció: • Incompatibilidad con la vida por defectos multiorgánicos como consecuencia de imposibilidad de interacciones entre células mesénquimales y epiteliales • Masa ósea no puedo ser medida en estos modelos debido a la temprana letalidad post-natal
  • 152. Lef1 (lymphoid enhancer binding factor) Monroe DG, McGee-Lawrence ME, Oursler MJ et al. Update on WNT signaling in bone cell biology and bone disease. Gene;2012;15;492(1):1-18 • Deficiencia en Lef1 evidenció: • Hembras heterocigotas observó: • Disminución de hueso trabecular • Reducción en la actividad de osteoblastos
  • 153. Hipoxia • Otro regulador de la formación osteoclástica es la tensión de oxígeno • Al reducirse la tensión de oxígeno se: • En presencia de M-CSF y RANKL se aumentan el número y tamaño de los osteoclastos incrementando la resorción ósea Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 154. Hipoxia • Acciones de la hipoxia sobre la osteoclastogénesis son mediadas por: • HIF (Hypoxia inducible factors) 1 alfa o 2 alfa • Se evidenció cuando los modelos murinos deficientes de Fra-2 presentaban osteoclastos gigantes debido a que sus huesos eran hipóxicos y expresaban cantidades elevadas de HIF-1 alfa. Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 155. Hipoxia • La respuesta trófica de los precursores osteoclásticos a la hipoxia refleja su origen mieloide. • Al exponerse el hueso a bajas tensiones de oxígeno se estimula la formación osteoclásticay sugiere las numerosas condiciones fisiopatológicas a las que el hueso se expone en: • Inflamación • Fracturas • Infecciones • Tumores • Diabetes • Tabaco Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 156. Hipoxia • Los osteoclastos son células ricas en mitocondrias lo cual les permite realizar glicólisis para suplir sus altos contenidos energéticos • Estos organelos también les permite a los osteoclastos hipóxicos prevenir la apoptosis Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 157.
  • 158. Funciones de los Osteoclastos • Para que ocurra la resorción debe suceder: • Reclutamiento de osteoclastos • Adhesión a las superficies óseas • Polarización y activación de la maquinaria de resorción • Movilización a otra localización o Apoptosis Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 159. Reclutamiento de los osteoclastos • Reclutamiento de osteoclastos • Ocurre a partir de células progenitoras mediante la producción local de M-CSF y RANKL • Ostoclastos maduros son altamente móviles con habilidad de migrar a varios lugares. Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 160. Reclutamiento de los osteoclastos Componente estructural de la matriz ósea orgánica es insoluble Protegido por osteoblastos TGF beta liberado por la matriz ósea y el daño local Reclutan Osteoclastos a regiones que requieren remodelado óseo Cuerpos apóptosicos de los osteocitos y RANKL producido por osteoblastos Promueven la Osteoclastogénesis Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 161. Adhesión – Polarización y Resorción Adhesión de los osteoclastos a la superficie ósea Mediado por la integrina ⍺vℬ3 (receptor de vitronectina) La integrina hace parte de un complejo dinámico de adhesión Conocido como PODOSOMAS Contienen filamentos de actina – cortactina – paxilina – CD44 Proteínas de adhesión como Vinculina y Talina Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 162. Adhesión – Polarización y Resorción Sobre substratos ricos en minerales Los podosomas se organizan en un denso anillo conocido como ZONA DE SELLADO Ancla los osteoclastos y los aísla a un compartimiento donde se inicia la destrucción Formación del podosoma controlada por Señales que involucran tirosin Kinasa C-Src GTP asas de la familia Rho Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 163. Ratones deficientes de Src tienen fenotipo Osteopetrosico Rho-GTPasas: son reguladores claves de la motilidad del citoesqueleto de actina Al interior de la zona de sellado Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 164. La membrana de los osteoclastos genera el borde en cepillo Rho-GTPasas: son reguladores claves de la motilidad del citoesqueleto de actina Al interior de la zona de sellado la membrana celular del osteoclasto genera el borde en cepillo Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 165. Borde en cepillo: Zona con pliegues que permite un área de superficie de interacción con la superficie ósea Al interior de esta membrana se encuentra el canal vacuolar H/ATP asa Transporta protones del interior del osteoclasto hacia la zona de sellado Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 166. Los protones secretados el canal v- H+ATPasa derivan del ácido carbónico Su formación citosólica está a cargo de la anhidrasa carbónica II Los iones bicarbonato residuales se intercambian pasivamente con Cl- en la membrana baso-lateral del osteoclasto Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 167. Localizado en el borde en cepillo hay un canal de cloro (ClC-7) Permite el paso de Cl al espacio de resorción La pérdida de función de este canal resulta en OSTEPETROSIS SEVERA Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 168. Reportes recientes indican que este canal también media el intercambio Cl-/H+ El ambiente ácido de la zona de sellado disuelve el hueso mineral constituido por Hidroxiapatita El ácido secretado es neutralizado por los grupos hidróxilo de la hidroxiapatita Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 169. La degradación del componente orgáncio de la matriz ósea el cual es un 90% colágeno tipo I Es primariamente llevado a cabo por la acción de la CATEPSINA K Enzimas cisteína proteasas expresadas por los osteoclastos activados y transportadas en vesículas hasta el borde en cepillo Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 170. Catepsina K • Degrada el colágeno tipo I con una actividad óptima a Ph de 6,0. • Degrada las 3 cadenas de la triple hélice de colágeno así como los telopéptidos generando fragmentos de 70-80 Kda de peso • Mutación de catepsina K = Picnodisostosis (Osteoesclerosis – talla baja – malformaciones esqueléticas) Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 171. Catepsina K • Enzima expresada por los osteoclastos • Genera especies reactivas de oxígeno que ayudan a la degradación de la matriz • No juega un papel crítico en la resorción ósea • Modelos murinos con deficiencia de TRAP evidenciaron Osteopetrosis leve. Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 172. Catepsina K • Los largos fragmentos de colágeno generados por la acción de la catepsina K sufren endocitosis por el borde en cepillo del osteoclasto. • Atraviesan el citoplasma y se transportan mediante exocitosis a través de la membrana celular hacia el espacio extracelular donde son degradados por metaloproteinasas Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 173. Activación de los osteoclastos • Cultivos celulares sugieren que los iones HIDRÓGENO y el ambiente ácido activan directamente los osteoclastos • Osteoclastos maduros se encontraban inactivos a un pH de 7,4 correspondiendo al ph fisiológico • A medida que el pH se reducía hasta alcanzar 6,8 se iniciaba la formación de lagunas de resorción Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 174. Activación de los osteoclastos • El microambiente ácido aumenta el tamaño de los osteoclastos • La rápida acidificación del ambiente extracelular estimula: • Formación de zonas de sellado y podosomas • Expresión de anhidrasa carbónica tipo II • Expresión de canal vacuolar H+- ATPasa, catepsina K, TRAP y TRAF Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 175. Activación de los osteoclastos • Al disminuir el pH se activa el factor nuclear NFATc1 a niveles comparables a los observados cuando se activa en presencia de RANKL • La acidosis NO ocasiona la inducción de la translocación nuclear de NF-kB • Acidosis y RANKL ocasionan la elevación transitoria de Ca++ libre intracelular en los osteoclastos Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 176. Activación de los osteoclastos • Mecanismos mediante los cuales los osteoclastos censan el pH extracelular no están aun esclarecidos: • Entre las posibilidades se destaca la presencia de canales sensibles al pH y receptores de superficie celular • Respuesta a cambios en el pH citoplasmático Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 177. Activación de los osteoclastos • Muchas de las potenciales causas de acidosis sistémica se asocian con pérdida ósea como: • Enfermedad renal y respiratoria • Gastroenteritis • Ejercicio anaeróbico • Diabetes • Edad avanzada • Isquemia /Hipoxia • Inflamación Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 178. Activación de los osteoclastos • Células dendríticas las cuales comparten origen mieloide con los osteoclastos muestran mayor activación a pH ácidos • La activación de los osteoclastos por el ácido puede considerarse como un mecanismo de respuesta homeostático primitivo con el fin de corregir la respuesta a la acidosis sistémica: • Incrementando la liberación de hidroxiapatita Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 179. Activación de los osteoclastos • Una vez activados por la acidosis los osteoclastos pueden ser estimulados por factores como: • RANKL • PTH • 1,25 hidroxi Vitamina D 3 • ATP/ADP Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 180. Activación del Osteolasto Acidificación del ambiente Acción de la PTH mediante su receptor tipo 1 PTHr1 Estimula la resorción Inhibidor de la función Osteoclaástica es la OPG Mellis DJ, Itzstein C, Helfrich MH, Crockett JC, et al. The skeleton: a multifunctional complex organ: the role of key signalling pathways in osteoclast differentiation and in bone resorption. J Endocrinol. 2011;211:131-43
  • 181. Supervivencia de los Osteoclastos • Factor clave de la supervivencia de los osteoclastos es el balance entre RANKL y OPG • Disminución del RANKL – e incremento de OPG promueve la apoptosis de los osteoclastos • Otros factores involucrados: • Hipoxia prolongada • Acidosis severa • Altas concentraciones de ATP Sapir-Koren R, Livshits G, et al. Bone mineralization and Regulation of Phosphate Homeostasis. IBMS, bone Key.2011;286-300

Notas del editor

  1. El factor de transcripción PU.1 es responsable de llevar las células madres mesenquimales a la diferenciación hacia el linaje monocito/macrófago (precursores osteclasticos) PU.1 estimula la expresión del receptor CSFR1 en precursores osteolcasticos El MITF es regulado a la alta por M-CSF y a través de la inducción del BCL2 estimula la sobrevida de los macrófagos M-CSF y PU.1 regulan a la alta la expresión de receptor activador NFKAB (RANK)
  2. Genes necesarios para la fusión de precursores osteoclásticos mononucleares son DC-STAMP (dendritic cell specificic transmembrane protein
  3. TRAF FACTORES ASOCIADOS A RECEPTOR TNF
  4. SEÑALIZACIÓN RANKL-RANK E INTEGRACIÓN DE CALCIO/CALCINEURINA/NFAT Las moléculas triméricas RANKL se unen a RANK, estimulando la trimerización de RANK corriente abajo incluyendo la activación de calcio y subsecuentemente la señalización calcineurina/NFAT- Tmem64 regula positivamente la activación de RANK/RANKL y el influjo de Ca++, pero cómo esto ocurre y las señales de STIM y Orai no se conocen aun RANK/RANKL activan NF-KB y c-Fos propiciando su traslocación al núcleo, donde cooperativamente activan la expresión de NFATC1 NFATC1 es capaz de auto-activarse con c-Fos formando una vía de retroalimentación positiva. Calcineurina es inhibida por la ciclosporina A y FK506 así como por su DSCR1 (Down syndrome critical region 1) DEFOSFORILACIÓN de la proteína NFAT lleva a una rápida translocación nuclear y sus compañeros nucleares (NFATn) activan la expresión génica Re-fosforilación de las proteínas NFAT por GSK3 – DYRK – CK1y otras promueven la exportación y terminación de la señal de NFAT. Cuando la señal inhibitoria negativa de GSK3 es removida, la retroalimentación positiva de NFATC1 se opone y esta señal se vuelve constituitva LA ACELERACIÓN DE LA VIA NFATC1 EN OSTEOCLASTOS LLEVA A OSTEOPENIA MIENTRAS QUE EN OSTEOBLASTOS LLEVA A OSTEOPETROSIS
  5. Formación – Activación y muerte de los osteoclastos ADP: adenosina trifosfato BP bifosfonatos C-fos: Cellular prot—oncogene os immediate transcription factor familiy CT: calcitonin MITF: microphtalmia associated transcription factor NFTAC1: Nuclear factor of activated T cells NF-KB: Nuclear factor kappa beta