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U N I V E R S I DA D AU T Ó N O M A D E B A JA C A L I FO R N I A
                       C I E N C IA S D E L A S A LU D – M E D I C I N A


ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS
                      FARMACOLOGÍA BÁSICA
                 DR. JOSÉ ALBERTO ROSAS A .




                                                                             EQUIPO 9

                                                                            Mondragón
                                                                             González
                                                                             Vladimir

                                                                           Perpuli Hallal
                                                                            José Nayib
ELIMINACIÓN

 Concentración activa del fármaco disminuye en
  organismo

2 tipos
 Metabolización
 Excreción
 Fármacos liposolubles
 Filtración en riñón (pero se vuelven a reabsorber)
 Hígado → Metabolitos mas polares

 Junto con fármacos hidrosolubles
 Excreción por riñón y bilis
ELIMINACIÓN DE UN FÁRMACO

 Condiciona el tiempo que tarda en alcanzarse y en
  desaparecer su efecto cuando se administran dosis
  múltiples.

 Y, por tanto, el numero de tomas diarias que deben
  administrase
DIFERENCIAS EN ELIMINACIÓN

Variabilidad individual en respuesta
 Condiciona necesitad de ajustar dosis
 Existirán factores de alteración
ELIMINACIÓN

Orden de importancia

 Vía Urinaria
 Vía Biliar-Entérica
 Sudor
 Saliva
 Leche
 Epitelios descamados
EXCRECIÓN RENAL

 Vía mas importante

Importante
 Eliminación del fármaco en forma exclusiva
 En forma inalterada
 O como metabolitos activos


Poco importante
 Cuando fármaco se elimina por metabolismo, aun cuando una
  parte sustancial de sus metabolitos inactivos se eliminen por
  el riñón
 Cantidad de fármaco excretado por orina
 Resultante entre:

Filtración glomerular y de la secreción tubular, menos
                 la reabsorción tubular
FILTRACIÓN GLOMERULAR

 Se produce en capilares del glomérulo renal
 Posee abundantes poros celulares
 Todas las moléculas, excepto de gran tamaño y unidas a prot.
  plasm.



 Filtración glomerular
 10ml/min en niños de 1 mes y medio
 130ml/min en adultos

 **Aclaramiento de inulina
SECRECIÓN TUBULAR

Activa
 Proteínas transportadoras de sust. endógenas
 Hay un sistema de transp. act. para aniones orgánicos
  (compiten entre si)
 Otro para cationes orgánicos (misma competencia)


Pasiva
 En la parte mas proximal del túbulo renal
 A favor de gradiente de concentración


Suma filtración renal y secreción tubular
 25 ml/min en niños de 1 mes y medio         **Aclaramiento de ac.
 650 ml/min en adultos                        paraaminohipúrico
REABSORCIÓN TUBULAR

 Difusión Pasiva
 Reabsorción de H2O en TubProx aumenta la concentración del
  fármaco en su luz, invirtiendo gradiente de concentración

Depende de la
 Liposolubulidad del fármaco
 pH de orina (condiciona grado de ionización)

 Orina Alcalina→ eliminación ácidos débiles     ( s a l i c i l a to s o b a r b i t úr i c o s )
 Orina Acida→ eliminación bases débiles         ( a n f et a m i n a s o q u i n i d i n a )



 Difusión Activa
 Mecanismo de transporte bidireccional
FORMULA HENDERSON-HASSELBACH

 Relación de concentración urinaria (C u ) y plasmática
  (C p )
 A partir del pH plasmático (pH p ) y urinario (pH u ) y el
  pK a del fármaco


        ACIDOS                                BASES
EXCRECIÓN BILIAR E INTESTINAL
      CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA
 2da vía mas importante
 Se relaciona a procesos de
  biotransformación
 Se produce por secreción activa
  con sist. de transporte para
  dif. sust. acidas, básicas o neutras




Se eliminan principalmente por Bilis:
 Sustancias con elevado peso molecular (al menos 325 ± 50)
*La conjugación hepática añade radicales, elevando el peso
  molecular
 Sustancias con grupos polares (tanto aniones como cationes)
       Del Fármaco (amonio cuaternario)
       o Radicales suministrados (sulfatos, glucuronatos)

 Compuestos no ionizables con una simetría de grupos lipófilos
  e hidrófilos, favorece a secreción biliar
       Ej. digitoxina, digoxina, algunas hormonas

 Algunos compuestos organometálicos
EXCRECIÓN INTESTINAL

Fármaco pasa directamente de sangre a luz
 intestinal
Por difusión pasiva
En partes distales en las que el gradiente de
 concentración y diferencia de pH favorezcan
CIRCULACIÓN ENTERO-HEPÁTICA

 Fármacos eliminados hacia la luz intestinal en forma
  activa a través de la bilis o epitelio intestinal
 Puede reabsorberse pasivamente a favor del
  gradiente de concentración



 Metabolitos pueden contribuir a esta reabsorción de
  fármaco mediante la acción de la microbiota normal
 Ej. Bacterias (glucuronidasas) → liberación de fármaco
  original de su conjugado con ac. glucurónico
   Al ser reabsorbido
   Da origen a circulan enterohepática
   Retrasa concentraciones plasmáticas
   Prolonga duración de efecto
EN CASO DE INTOXICACIÓN

Puede acelerarse eliminación de fármacos en
 circ. enter-hepa
Administrando carbón activado vía oral
 Atrapar el fármaco en luz intestinal y excretarlo por
 heces
EXCRECIÓN POR LECHE

Fármacos pueden
 llegar al lactante
Originan reacciones
 idiosincrásicas
 y tóxicas

Difusión pasiva
 El cociente leche/plasma será tanto mayor cuando mayor sea
 su liposolubilidad y menor su grado de ionización y unión a
 proteínas plasmáticas
FORMULA HENDERSON-HASSELBACH

 Relación de concentración de la leche (Cl) y en el
  plasma (C p )
 A partir del pH de la leche (pH l ) y del plasma (pH p ) y
  el pK a del farmaco


     ACIDOS                                      BASES
Dado al pH ligeramente mas acido que la
 sangre materna

Cociente leche/plasma
 + fármacos básicos y neutros
 - fármacos ácidos
EXCRECIÓN SALIVAL

Poco importante
La mayor parte excretada pasa al TD

Difusión pasiva
 Concertación saliva= concentración libre de fármaco


Existen por transporte activo
 Concertación saliva / concentración libre de fármaco
 Ej. Litio y el fenobarbital (depende pH salival)
DIÁLISIS PERITONEAL Y HEMODIÁLISIS

Ayuda al ajuste de dosis de fármacos
Acelerar eliminación de fármacos por
 intoxicación

Enfermos renales
CINÉTICA DE
ELIMINACIÓN
 Cuantifica la velocidad con que se eliminan los fármacos del
  organismo.

 Constante de eliminación
 Aclaramiento
CONSTANTE DE ELIMINACIÓN

 Ke
 Probabilidad de que una molécula de un fármaco se elimine
  del organismo
 Una K e de 0,02h -1  2% del fármaco en una hora

 K e 1h -1 = 100% en una hora
SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN
 T 1/2e
 Tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco
  en reducirse a la mitad.

 Más rápida eliminación del fármaco
 Mayor “K e ” y menor “t 1/2e ”




Roja
Admon. Contínua de fármaco
TIPOS DE CINÉTICA DE ELIMINACIÓN

 De 1er orden

 De orden 0

 Mixta  Michaelis-Menten
1ER ORDEN…



 La velocidad de eliminación es
  mayor cuando las
  concentraciones en el plasma del
  fármaco son mayores.

 El descenso de las
  concentraciones plasmáticas es
  exponencial
 Medios de eliminación No se
  saturan
ORDEN 0

 El número de moléculas que se elimina por tiempo permanece
  constante
 Sistemas de eliminación saturables.
MICHAELIS-MENTEN
CONSTANTES DE DISPOSICIÓN

 Monocompartimental depende de K e

 Bicompartimental --> +distribución

 Tricompartimental
MONOCOMPARTIMENTAL
BICOMPARTIMENTAL
BICOMPARTIMENTAL
ACLARAMIENTO

 En un órgano se refiere a la capacidad de ese órgano para
  eliminarlo.
 Se expresa en mililitros de plasma “aclara” (limpios) por unidad
  de tiempo
 Se usa “Aclaramiento corporal total”
ACLARAMIENTO HEPÁTICO

   Depende:
   Flujo sanguíneo hepático
   De la fracción libre del fármaco en sangre
   Capacidad metabólica del hepatocito
ACLARAMIENTO RENAL

 La cantidad de rmaco eliminada en la orina es la suma de
  la cantidad filtrada   s la cantidad segregada, menos la
  cantidad reabsorbida.
 La cantidad filtrada depende de proteínas.
 La secretada no, por transporte activo no.
 Los rmacos con una alta           n de           n renal son
  +/- insensibles a los cambios en la      n a las      nas
          ticas. Eliminación no restrictiva

 Los que se eliminan solamente por        n dependen de la
  mayor o menor        n a las   nas del plasma 
  Eliminación restrictiva
 Si conocemos el aclaramiento total de fármaco y el
  aclaramiento renal.
 Cl= Aclaramiento
    Cl extrarrenal = Cl total – Cl R

 La mayoría del aclaramiento extrarrenal corresponde a
  aclaramiento hepático
 Cl hepático = Cl total – Cl R
FACTORES QUE ALTERAN LA
              ELIMINACIÓN
 Individuales
 Ambientales
 Patológicos
 Interacciones
CARACTERÍSTICAS INDIVIDUALES

 Dotación genética
 Sexo
 Edad
 Hábitos dietéticos
 Otros Hábitos
(ejercicio, alcohol,tabaco,etc.)
 Embarazo
FACTORES AMBIENTALES

 Ritmos circadianos
 Exposición ambiental
FACTORES PATOLÓGICOS

           Obesidad
           Nefropatía
           Hepatopatía
           Insuficiencia cardíaca
           Enfermedad tiroidea
           Alteraciones en la unión
            proteína-fármaco
INTERACCIONES

   Inducción enzimática
   Inhibición enzimática
   Competición por el transporte activo renal
   Cambios del pH urinario
CONCLUSIONES

1. La importancia de la eliminación farmacologica, radica en
   saber aplicar los conocimientos a la hora de elegir el
   inter valo de tiempo de cada dosis, así como evitar posibles
   complicaciones ó mayores concentraciones, eligiendo
   fármacos que no se metabolizen en vías de eliminación
   dañadas como la hepática o renal.



2. Impor tante para elegir fármaco adecuado en función de la
   duración de efecto y el numero de tomas deseadas, así
   como valorar los factores que puedan alterarla, con el fin de
   que la eliminación del fármaco sea eficiente.
BIBLIOGRAFIA

 Farmacología básica y clínica 11Ed. Katzung, Bertram G.
  McGraw -Hill
 Armijo J. “Absorción, distribución y eliminación de fármacos”
  Farmacología Humana

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Eliminacion

  • 1. U N I V E R S I DA D AU T Ó N O M A D E B A JA C A L I FO R N I A C I E N C IA S D E L A S A LU D – M E D I C I N A ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS FARMACOLOGÍA BÁSICA DR. JOSÉ ALBERTO ROSAS A . EQUIPO 9 Mondragón González Vladimir Perpuli Hallal José Nayib
  • 2. ELIMINACIÓN  Concentración activa del fármaco disminuye en organismo 2 tipos  Metabolización  Excreción
  • 3.  Fármacos liposolubles  Filtración en riñón (pero se vuelven a reabsorber)  Hígado → Metabolitos mas polares  Junto con fármacos hidrosolubles  Excreción por riñón y bilis
  • 4. ELIMINACIÓN DE UN FÁRMACO  Condiciona el tiempo que tarda en alcanzarse y en desaparecer su efecto cuando se administran dosis múltiples.  Y, por tanto, el numero de tomas diarias que deben administrase
  • 5. DIFERENCIAS EN ELIMINACIÓN Variabilidad individual en respuesta  Condiciona necesitad de ajustar dosis  Existirán factores de alteración
  • 6. ELIMINACIÓN Orden de importancia  Vía Urinaria  Vía Biliar-Entérica  Sudor  Saliva  Leche  Epitelios descamados
  • 7. EXCRECIÓN RENAL  Vía mas importante Importante  Eliminación del fármaco en forma exclusiva  En forma inalterada  O como metabolitos activos Poco importante  Cuando fármaco se elimina por metabolismo, aun cuando una parte sustancial de sus metabolitos inactivos se eliminen por el riñón
  • 8.  Cantidad de fármaco excretado por orina  Resultante entre: Filtración glomerular y de la secreción tubular, menos la reabsorción tubular
  • 9. FILTRACIÓN GLOMERULAR  Se produce en capilares del glomérulo renal  Posee abundantes poros celulares  Todas las moléculas, excepto de gran tamaño y unidas a prot. plasm.  Filtración glomerular  10ml/min en niños de 1 mes y medio  130ml/min en adultos  **Aclaramiento de inulina
  • 10. SECRECIÓN TUBULAR Activa  Proteínas transportadoras de sust. endógenas  Hay un sistema de transp. act. para aniones orgánicos (compiten entre si)  Otro para cationes orgánicos (misma competencia) Pasiva  En la parte mas proximal del túbulo renal  A favor de gradiente de concentración Suma filtración renal y secreción tubular  25 ml/min en niños de 1 mes y medio **Aclaramiento de ac.  650 ml/min en adultos paraaminohipúrico
  • 11. REABSORCIÓN TUBULAR  Difusión Pasiva  Reabsorción de H2O en TubProx aumenta la concentración del fármaco en su luz, invirtiendo gradiente de concentración Depende de la  Liposolubulidad del fármaco  pH de orina (condiciona grado de ionización)  Orina Alcalina→ eliminación ácidos débiles ( s a l i c i l a to s o b a r b i t úr i c o s )  Orina Acida→ eliminación bases débiles ( a n f et a m i n a s o q u i n i d i n a )  Difusión Activa  Mecanismo de transporte bidireccional
  • 12. FORMULA HENDERSON-HASSELBACH  Relación de concentración urinaria (C u ) y plasmática (C p )  A partir del pH plasmático (pH p ) y urinario (pH u ) y el pK a del fármaco ACIDOS BASES
  • 13. EXCRECIÓN BILIAR E INTESTINAL CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA  2da vía mas importante  Se relaciona a procesos de biotransformación  Se produce por secreción activa con sist. de transporte para dif. sust. acidas, básicas o neutras Se eliminan principalmente por Bilis:  Sustancias con elevado peso molecular (al menos 325 ± 50) *La conjugación hepática añade radicales, elevando el peso molecular
  • 14.  Sustancias con grupos polares (tanto aniones como cationes) Del Fármaco (amonio cuaternario) o Radicales suministrados (sulfatos, glucuronatos)  Compuestos no ionizables con una simetría de grupos lipófilos e hidrófilos, favorece a secreción biliar Ej. digitoxina, digoxina, algunas hormonas  Algunos compuestos organometálicos
  • 15. EXCRECIÓN INTESTINAL Fármaco pasa directamente de sangre a luz intestinal Por difusión pasiva En partes distales en las que el gradiente de concentración y diferencia de pH favorezcan
  • 16. CIRCULACIÓN ENTERO-HEPÁTICA  Fármacos eliminados hacia la luz intestinal en forma activa a través de la bilis o epitelio intestinal  Puede reabsorberse pasivamente a favor del gradiente de concentración  Metabolitos pueden contribuir a esta reabsorción de fármaco mediante la acción de la microbiota normal  Ej. Bacterias (glucuronidasas) → liberación de fármaco original de su conjugado con ac. glucurónico
  • 17. Al ser reabsorbido  Da origen a circulan enterohepática  Retrasa concentraciones plasmáticas  Prolonga duración de efecto
  • 18. EN CASO DE INTOXICACIÓN Puede acelerarse eliminación de fármacos en circ. enter-hepa Administrando carbón activado vía oral Atrapar el fármaco en luz intestinal y excretarlo por heces
  • 19. EXCRECIÓN POR LECHE Fármacos pueden llegar al lactante Originan reacciones idiosincrásicas y tóxicas Difusión pasiva El cociente leche/plasma será tanto mayor cuando mayor sea su liposolubilidad y menor su grado de ionización y unión a proteínas plasmáticas
  • 20. FORMULA HENDERSON-HASSELBACH  Relación de concentración de la leche (Cl) y en el plasma (C p )  A partir del pH de la leche (pH l ) y del plasma (pH p ) y el pK a del farmaco ACIDOS BASES
  • 21. Dado al pH ligeramente mas acido que la sangre materna Cociente leche/plasma + fármacos básicos y neutros - fármacos ácidos
  • 22. EXCRECIÓN SALIVAL Poco importante La mayor parte excretada pasa al TD Difusión pasiva  Concertación saliva= concentración libre de fármaco Existen por transporte activo  Concertación saliva / concentración libre de fármaco  Ej. Litio y el fenobarbital (depende pH salival)
  • 23. DIÁLISIS PERITONEAL Y HEMODIÁLISIS Ayuda al ajuste de dosis de fármacos Acelerar eliminación de fármacos por intoxicación Enfermos renales
  • 25.  Cuantifica la velocidad con que se eliminan los fármacos del organismo.  Constante de eliminación  Aclaramiento
  • 26. CONSTANTE DE ELIMINACIÓN  Ke  Probabilidad de que una molécula de un fármaco se elimine del organismo  Una K e de 0,02h -1  2% del fármaco en una hora  K e 1h -1 = 100% en una hora
  • 27. SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN  T 1/2e  Tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco en reducirse a la mitad.  Más rápida eliminación del fármaco  Mayor “K e ” y menor “t 1/2e ” Roja Admon. Contínua de fármaco
  • 28. TIPOS DE CINÉTICA DE ELIMINACIÓN  De 1er orden  De orden 0  Mixta  Michaelis-Menten
  • 29. 1ER ORDEN…  La velocidad de eliminación es mayor cuando las concentraciones en el plasma del fármaco son mayores.  El descenso de las concentraciones plasmáticas es exponencial  Medios de eliminación No se saturan
  • 30. ORDEN 0  El número de moléculas que se elimina por tiempo permanece constante  Sistemas de eliminación saturables.
  • 32. CONSTANTES DE DISPOSICIÓN  Monocompartimental depende de K e  Bicompartimental --> +distribución  Tricompartimental
  • 36.
  • 37. ACLARAMIENTO  En un órgano se refiere a la capacidad de ese órgano para eliminarlo.  Se expresa en mililitros de plasma “aclara” (limpios) por unidad de tiempo  Se usa “Aclaramiento corporal total”
  • 38. ACLARAMIENTO HEPÁTICO  Depende:  Flujo sanguíneo hepático  De la fracción libre del fármaco en sangre  Capacidad metabólica del hepatocito
  • 39.
  • 40. ACLARAMIENTO RENAL  La cantidad de rmaco eliminada en la orina es la suma de la cantidad filtrada s la cantidad segregada, menos la cantidad reabsorbida.  La cantidad filtrada depende de proteínas.  La secretada no, por transporte activo no.
  • 41.  Los rmacos con una alta n de n renal son +/- insensibles a los cambios en la n a las nas ticas. Eliminación no restrictiva  Los que se eliminan solamente por n dependen de la mayor o menor n a las nas del plasma  Eliminación restrictiva
  • 42.  Si conocemos el aclaramiento total de fármaco y el aclaramiento renal.  Cl= Aclaramiento  Cl extrarrenal = Cl total – Cl R  La mayoría del aclaramiento extrarrenal corresponde a aclaramiento hepático  Cl hepático = Cl total – Cl R
  • 43. FACTORES QUE ALTERAN LA ELIMINACIÓN  Individuales  Ambientales  Patológicos  Interacciones
  • 44. CARACTERÍSTICAS INDIVIDUALES  Dotación genética  Sexo  Edad  Hábitos dietéticos  Otros Hábitos (ejercicio, alcohol,tabaco,etc.)  Embarazo
  • 45. FACTORES AMBIENTALES  Ritmos circadianos  Exposición ambiental
  • 46. FACTORES PATOLÓGICOS  Obesidad  Nefropatía  Hepatopatía  Insuficiencia cardíaca  Enfermedad tiroidea  Alteraciones en la unión proteína-fármaco
  • 47. INTERACCIONES  Inducción enzimática  Inhibición enzimática  Competición por el transporte activo renal  Cambios del pH urinario
  • 48. CONCLUSIONES 1. La importancia de la eliminación farmacologica, radica en saber aplicar los conocimientos a la hora de elegir el inter valo de tiempo de cada dosis, así como evitar posibles complicaciones ó mayores concentraciones, eligiendo fármacos que no se metabolizen en vías de eliminación dañadas como la hepática o renal. 2. Impor tante para elegir fármaco adecuado en función de la duración de efecto y el numero de tomas deseadas, así como valorar los factores que puedan alterarla, con el fin de que la eliminación del fármaco sea eficiente.
  • 49. BIBLIOGRAFIA  Farmacología básica y clínica 11Ed. Katzung, Bertram G. McGraw -Hill  Armijo J. “Absorción, distribución y eliminación de fármacos” Farmacología Humana