Conectivipatias

1. Introducción
En 1972, Sharp et al1
definieron la enfer-
medad mixta del tejido conjuntivo (EMTC)
como un síndrome caracterizado por una
combinación de manifestaciones clínicas
de lupus eritematoso sistémico (LES), es-
clerodermia y polimiositis. Posteriormen-
te se observó que estos pacientes podían
presentar también manifestaciones clíni-
cas propias de la artritis reumatoide. Los
hallazgos serológicos que permitieron di-
ferenciar la EMTC de otras enfermedades
inflamatorias del tejido conjuntivo (EITC)
fueron los títulos elevados de anticuerpos
antinucleares (AAN) con patrón moteado
fino y la identificación de anticuerpos anti-
U1-RNP.
Los pacientes diagnosticados de EMTC se
caracterizaban por la ausencia o baja fre-
cuencia de afección de órgano mayor y la
buena respuesta a dosis bajas de esteroi-
des. Este concepto inicial ha evoluciona-
do considerablemente. La enfermedad es
más extensa de lo observado en las pri-
meras descripciones y la impresión inicial
de un pronóstico favorable no es del todo
cierta. Por otro lado, después de varios
años de evolución, la mayoría de los pa-
cientes cumplen criterios de otra EITC,
concretamente LES o esclerodermia2
.
Epidemiología
La incidencia de la EMTC es desconocida.
Es algo más frecuente que la escleroder-
mia o la polimiositis y cuatro veces me-
nos frecuente que el LES, pero no es tan
rara como cabría esperar de la simple aso-
ciación de estas enfermedades. Afecta so-
bre todo a las mujeres, con una propor-
ción de 8-16:1, y suele desarrollarse entre
los 30 y los 40 años de edad (media de
inicio 37 años), aunque puede aparecer a
cualquier edad. El genotipo HLA-DR4 es
frecuente y se han descrito casos de aso-
ciación familiar, así como familias en las
que coexisten EMTC y LES.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones iniciales de la enfer-
medad son el fenómeno de Raynaud, las
artralgias y mialgias y las manos edema-
tosas con dedos en salchicha. Aparecen
en el 90% de los pacientes y se desarro-
llan, generalmente, de forma insidiosa. En
algunos pacientes, sin embargo, la enfer-
medad se inicia con fiebre de origen des-
conocido o con cualquiera de los síntomas
habituales en estas enfermedades como
serositis, linfadenomegalia, miositis, ar-
tritis aguda, meningitis aséptica, neuro-
patía del trigémino, gangrena digital, ma-
nifestaciones pulmonares o síntomas
gastrointestinales.
Las manifestaciones más frecuentes son
la astenia, la poliartritis y el fenómeno de
Raynaud (tabla 1). Otras manifestaciones
como las esofágicas, musculares y pul-
monares aumentan su frecuencia cuando
se investigan en estudios prospectivos, de-
bido a que en muchas ocasiones cursan
sin síntomas clínicos evidentes.
Manifestaciones mucocutáneas
La manifestación cutánea más frecuente
es el edema difuso en las manos, inclu-
yendo el aspecto “en salchicha” de los de-
dos (fig. 1). La piel aparece engrosada por
depósito de colágeno y tiene un aspecto
similar al de la fase edematosa de la es-
clerodermia. Las lesiones esclerodermi-
formes no suelen sobrepasar las muñecas.
Los pacientes pueden presentar esclero-
dactilia, telangiectasias, áreas de hipopig-
mentación o hiperpigmentación y erosio-
nes o úlceras dolorosas en los pulpejos,
pero es raro encontrar esclerodermia di-
fusa, contracturas articulares o necrosis is-
quémicas de los dedos.
Alrededor de un 40% de los pacientes con
EMTC presentan lesiones cutáneas de LES,
incluyendo eritema malar, fotosensibili-
dad, erupciones eritematosas difusas no
cicatriciales o lupus discoide. Con menor
frecuencia aparecen lesiones de dermato-
miositis, como pápulas de Gottron, erite-
1561
ENFERMEDAD MIXTA
DEL TEJIDO CONJUNTIVO
F. J. López-Longo y L. Carreño Pérez
Servicio de Reumatología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
Consejería de Sanidad. Comunidad de Madrid.
Medicine 2000; 8(30): 1561-1568
TABLA 1
Principales manifestaciones clínicas de la
enfermedad mixta del tejido conjuntivo
Manifestaciones clínicas %
Astenia 90-100
Serositis 25-35
Artritis 75-90
Miositis 20-80
Fenómeno de Raynaud 75-90
Lesiones cutáneas esclerodermiformes 20-50
Alteraciones de la función pulmonar 67-85
Manifestaciones neuropsiquiátricas 10-55
Edema en las manos 64-88
Manifestaciones cardíacas 10-35
Hipomotilidad esofágica 60-80
Manifestaciones renales 7-28
Adenopatías 40-68
Síndrome de Sjögren 7-25
Alopecia 40-50
Hepatomegalia 5-28
Erupción cutánea de LES 38-43
Esplenomegalia 5-21
Fiebre 32-45
Tiroiditis 5-18
Pérdida de peso 30-40
Eritema nodoso 5-15
Telangiectasias 25-35
Neuralgia del trigémino 4-8
Manifestaciones intestinales 25-35
Hipertensión pulmonar 4-6
LES: lupus eritematoso sistémico.
Fig. 1. Mano edematosa con esclerodactilia y desviación en
“cuello de cisne” de la enfermedad mixta del tejido conectivo.
© DOYMA 2001

2. ma en nudillos y heliótropo, calcinosis cu-
tis o telangiectasias periungueales. Casi la
mitad de los pacientes sufren alopecia di-
fusa no cicatricial y pueden verse úlceras
orales, perforaciones nasales y úlceras ge-
nitales.
Se han descrito nódulos subcutáneos idén-
ticos a los nódulos reumatoides, especial-
mente en los antebrazos y en el dorso de
las manos, y nódulos peritendinosos múl-
tiples similares a los descritos en la es-
clerodermia, localizados en los tendones
flexores de los antebrazos, extensores de
las manos y aquiles. Entre un 5% y un
15% de los pacientes con EMTC presenta
eritema nodoso.
Manifestaciones articulares
Las manifestaciones articulares de la EMTC
pueden ser más graves que las del LES,
pero no suelen ser tan destructivas como
en la artritis reumatoide. Todos los pa-
cientes presentan artralgias, en algunos
casos intermitentes e intensas. Entre un
75% y un 90% tienen rigidez matutina y
artritis, en general simétrica y poliarticu-
lar. Afecta preferentemente a metacarpo-
falángicas, interfalángicas proximales de
las manos, carpos, rodillas y metatarsofa-
lángicas, pero puede localizarse en cual-
quier articulación, incluidas la temporo-
mandibular y las interfalángicas distales
de las manos. En un tercio de los pacien-
tes, la artritis es oligoarticular y asimétri-
ca. En la mayoría de los casos no es una
artritis deformante y recuerda a la artro-
patía de Jaccoud aunque, a diferencia de
lo que ocurre en el LES, se observan ero-
siones pequeñas. Puede haber tenosino-
vitis en las manos.
Hasta un 30%-35% de los pacientes pre-
sentan una artritis erosiva similar a la ar-
tritis reumatoide. Suele localizarse en car-
pos, metacarpofalángicas e interfalángicas
de las manos, apareciendo desviación cu-
bital y deformidades en cuello de cisne o
en ojal. Estos pacientes tienen con fre-
cuencia HLA-DR4, genotipo asociado con
el desarrollo de artritis reumatoide. Un pe-
queño porcentaje de casos cursa con ar-
tritis destructiva similar a la forma muti-
lante de la artritis psoriásica.
Manifestaciones musculares
Entre un 20% y un 80% de los pacientes
desarrolla una miopatía idéntica a la poli-
miositis. Cursa con debilidad muscular,
con o sin dolor, y puede haber aumento
de enzimas musculares, patrón miopático
en la electromiografía y biopsia con ha-
llazgos característicos de polimiositis. En
general, la miositis es aguda y responde a
la administración de corticoides, pero pue-
de ser crónica e incapacitante. El 45% de
los pacientes tienen mialgias, en muchos
casos sin debilidad muscular ni alteracio-
nes enzimáticas o electromiográficas.
Manifestaciones
gastrointestinales
Las manifestaciones gastrointestinales son
similares a las observadas en la esclero-
dermia, en la polimiositis o en el LES. En
la EMTC se observa una disfunción de los
esfínteres esofágicos superior e inferior,
con disminución de la presión y de la am-
plitud del peristaltismo en los dos tercios
distales del esófago. Los síntomas más fre-
cuentes son la disfagia y la pirosis por re-
flujo gastroesofágico, pero hasta el 80%
de los pacientes presentan hipomotilidad
esofágica asintomática en la manometría
y el esofagograma. Las alteraciones ma-
nométricas no se relacionan con las alte-
raciones cutáneas y son menos graves que
en la esclerodermia. Los hallazgos pare-
cen correlacionarse con el tiempo de evo-
lución de la enfermedad, no con su ex-
presión clínica.
Las alteraciones intestinales son menos
frecuentes. Se ha descrito dolor cólico por
hipomotilidad intestinal, peritonitis asép-
tica y vasculitis mesentérica, dilatación
duodenal, diarrea crónica y síndrome de
malabsorción por afección del íleon, di-
vertículos y seudosaculaciones en colon,
neumatosis quística y perforaciones. En
algunos pacientes se produce una altera-
ción intestinal extensa, como en la escle-
rodermia. La pancreatitis y las manifesta-
ciones hepáticas son poco frecuentes.
Manifestaciones pulmonares
En los primeros estudios no se describie-
ron manifestaciones pulmonares, proba-
blemente porque suelen ser poco aparen-
tes desde el punto de vista clínico, pero
se ha comprobado que la disfunción pul-
monar es frecuente. Las pruebas de fun-
ción respiratoria detectan alteraciones en
la mayoría de los pacientes, pero un 70%
de ellos están asintomáticos y la radiolo-
gía es normal. La alteración funcional res-
piratoria más frecuente es el trastorno de
la difusión de CO, seguido a distancia de
la disminución de la capacidad vital y del
volumen pulmonar. La manifestación clí-
nica más frecuente es la pleuritis, con o
sin derrame. Cursa con dolor pleurítico y
suele ser autolimitada. A diferencia del
LES, en la EMTC no hay alteraciones en
los músculos respiratorios.
Algunos pacientes presentan manifesta-
ciones graves, con disnea, estertores en
las bases, tos y, especialmente en las fa-
ses tardías de la enfermedad, insuficien-
cia cardíaca secundaria a hipertensión pul-
monar (HTP). Esta grave manifestación
puede deberse a fibrosis pulmonar, como
en la esclerodermia, pero en la mayoría
de los pacientes se debe a la alteración
primaria de arteriolas y arterias pulmo-
nares de pequeño y mediano calibre. La
enfermedad suele desarrollarse de forma
lenta e insidiosa y los síntomas, disnea y
crepitantes basales, aparecen tardíamen-
te. Las pruebas funcionales muestran dis-
minución de la difusión de CO, la capaci-
dad vital y la capacidad pulmonar total,
incluso hipoxemia. El 30% de los pacien-
tes con HTP presenta alteraciones radio-
lógicas. Algunos sufren una evolución rá-
pida y progresiva con desenlace fatal en
pocas semanas. La frecuencia de otras ma-
nifestaciones pulmonares es mucho me-
nor. Se han descrito vasculitis pulmonar,
neumonitis intersticial aguda con infiltra-
dos basales y hemorragia pulmonar.
Manifestaciones cardiovasculares
El fenómeno de Raynaud es una de las
manifestaciones más constantes y uno de
los criterios mayores de diagnóstico. Pue-
de preceder al resto de las manifestacio-
nes clínicas en meses o años. En ocasio-
nes es grave y asocia gangrena de los
dedos. La alteración cardíaca más fre-
cuente es la pericarditis, que aparece en
un 10%-35% de casos, aunque el derra-
me clínicamente significativo es raro.
La miocarditis es poco frecuente. Puede
ser asintomática hasta fases muy evolu-
cionadas. En general cursa con alteracio-
nes de la conducción, como alargamiento
PR, taquicardias y otras arritmias, altera-
ciones de la repolarización, bloqueos au-
riculoventriculares y de rama, crecimien-
to de ventriculo y aurícula derechos,
1562
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)
© DOYMA 2001

3. bloqueos completos y enfermedad del
seno. También debe sospecharse cuando
aparecen episodios de disnea o se ausculta
un segundo ruido pulmonar o un ritmo de
galope. Con el desarrollo de la disfunción
miocárdica pueden oirse soplos de insufi-
ciencia pulmonar, se produce un creci-
miento del ventrículo derecho y aumenta
la presión venosa yugular. Algunos pa-
cientes presentan prolapso mitral y pue-
de verse una endocarditis verrucosa. Fi-
nalmente, se produce una insuficiencia
cardíaca congestiva que conlleva un mal
pronóstico. La miocardiopatía es secun-
daria a HTP en algunos pacientes.
Manifestaciones renales
Los primeros estudios sugirieron que una
de las principales características clínicas
de la EMTC era la baja frecuencia de ma-
nifestaciones renales. Estudios posteriores
han demostrado que pueden producirse
glomerulonefritis (GN) membranosa y me-
sangial, con frecuencia asintomáticas, pero
también GN proliferativas focales o difu-
sas. Cursan con proteinuria, hematuria y,
a veces, puede encontrarse un síndrome
nefrótico o una ligera disminución de la
función renal, pero la evolución hacia la
insuficiencia renal es rara. La inmuno-
fluorescencia directa muestra depósitos
granulares de inmunoglobulina (Ig), C3 y
C4 en el mesangio o en las paredes capi-
lares. Son similares a las observadas en
LES, aunque el patrón celular es diferen-
te. Los pacientes con GN proliferativa pre-
sentan con frecuencia anticuerpos anti-D-
Sm de clase IgG. La nefropatía intersticial
o la vasculopatía renal característica de la
esclerodermia son menos frecuentes.
Manifestaciones
neuropsiquiátricas
La alteración más característica es la neu-
ropatía sensitiva del trigémino y puede ser
la primera manifestación de la enferme-
dad. La cefalea es frecuente, generalmen-
te de origen vascular y con componentes
de migraña clásica. Algunos pacientes pre-
sentan meningitis aséptica con cefalea, fie-
bre y mialgias, por lo que se necesitan es-
tudios del líquido cefalorraquídeo para
descartar viriasis. Se han descrito convul-
siones, psicosis y otras alteraciones psi-
quiátricas, síndrome cerebral orgánico, po-
lineuropatías sensitivomotoras periféricas,
accidentes cerebrovasculares agudos por
hemorragias o infartos cerebrales, ataxia
cerebelosa, síndrome de cauda equina y
mielitis transversa.
Otras manifestaciones clínicas
Son frecuentes los síntomas clínicos ines-
pecíficos como la astenia, la pérdida de
peso, las adenopatías y la fiebre. Puede
haber hepatomegalia y esplenomegalia,
pero la alteración grave es rara. La EMTC
puede asociar síndrome de Sjögren y ti-
roiditis. Las alteraciones relacionadas con
el embarazo son similares a las encontra-
das en el LES.
Laboratorio
Los resultados obtenidos en las pruebas
de laboratorio son los que podemos en-
contrar en la polimiositis, la escleroder-
mia y, sobre todo, en el LES. La velocidad
de sedimentación globular (VSG) y la pro-
teína C reactiva (PCR) aumentan de for-
ma intermitente y casi siempre están
elevadas en algún momento de la enfer-
medad. Pueden relacionarse con la activi-
dad clínica. La anemia normocítica, nor-
mocrómica o hipocrómica, propia de la
inflamación crónica, es frecuente, apare-
ce en un 24%-75% de pacientes. Los sín-
tomas de anemia hemolítica son raros,
aunque hasta un 30% de los pacientes pre-
sentan una prueba de Coombs positiva.
Entre un 20% y un 75% presentan leu-
copenia que puede relacionarse con la ac-
tividad de la enfermedad, y el 76% tiene
linfopenia. La trombopenia es rara, pero
puede ser grave.
La creatinfosfoquinasa (CPK), la aldolasa
y, en menor grado, las transaminasas, pue-
den estar aumentadas en los pacientes con
miositis. En caso de pancreatitis hay au-
mento de amilasa. La GN cursa con pro-
teinuria, hematuria y leucocituria, a veces
con cilindruria. En algunos pacientes hay
insuficiencia renal, aumenta la creatinina
sérica y disminuye el aclaramiento de
creatinina. El líquido sinovial tiene una vis-
cosidad normal. El recuento leucocitario
puede estar aumentado, pero general-
mente hay menos de 10.000 células/ml y
el 70% son linfocitos. La mayoría de los
pacientes presentan hipergammaglobuli-
nemia. La hipocomplementemia es menos
frecuente que en el LES.
La alteración inmunológica más impor-
tante de la EMTC es la presencia de auto-
anticuerpos. Algunos son característicos
de la enfermedad.
Anticuerpos anti-U1-RNP
Los primeros pacientes diagnosticados de
EMTC presentaban títulos elevados de an-
ticuerpos, superiores a 1:1.000, que fija-
ban el complemento al unirse a núcleos
de timo de ternera y producían un patrón
moteado en la inmunofluorescencia indi-
recta sobre cortes congelados de tejidos.
Los sueros de los pacientes con EMTC y
con LES reaccionaban con un antígeno nu-
clear extraído del timo de ternera con so-
luciones isotónicas (antígeno extraíble del
núcleo o ENA). Mediante técnicas de in-
munodifusión o de contrainmunoelectro-
foresis (CIE) con extractos de timo de co-
nejo se demostró que los sueros de
pacientes con LES reaccionaban con al
menos dos antígenos diferentes, uno sen-
sible a ribonucleasa y tripsina (RNP) y otro
resistente a ribonucleasa y sensible a trip-
sina (Sm). La introducción de las técnicas
de precipitación inmune y de immuno-
blotting ha permitido identificar los poli-
péptidos reconocidos por los anticuerpos
anti-RNP y anti-Sm. Los anticuerpos anti-
RNP reaccionan con proteínas asociadas
a los ARN nucleares de pequeño tamaño
U1 (U1snARN), que forman parte del es-
pliceosoma o partícula en la que el pre-
ARN mensajero se convierte en ARN men-
sajero. Estos anticuerpos precipitan tres
proteínas con pesos moleculares de 68-70
kD, 33 kD (A) y 22 kD (C).
Los anticuerpos anti-U1-RNP son caracte-
rísticos de la EMTC, pero sólo entre un
45% y un 74% de los sueros con títulos
elevados corresponden a pacientes con
EMTC. Pueden aparecer junto a otros an-
ticuerpos hasta en un 40% de pacientes
con LES y en algunos casos de esclero-
dermia y otras enfermedades inflamato-
rias sistémicas del tejido conjuntivo. Ac-
tualmente se acepta que, en ausencia de
otros anticuerpos, la presencia de títulos
elevados de anticuerpos anti-U1-RNP es
característica de la EMTC.
La respuesta anti-U1-RNP en la EMTC sue-
le ser exclusivamente de clase IgG y está
dirigida fundamentalmente contra los po-
lipéptidos 70 kD y A. No obstante, con
menos frecuencia y a títulos menores, los
anticuerpos anti-U1-RNP-70kD de clase IgG
1563
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVO
© DOYMA 2001

4. e IgM se detectan también en los sueros
de pacientes con LES. Una definición me-
jor de los epítopes sobre estos polipépti-
dos permitirá determinar si hay una res-
puesta exclusiva y característica de la
EMTC. Así, se ha sugerido que los anti-
cuerpos anti-U1-RNP de los pacientes con
EMTC reaccionan específicamente con una
secuencia de aminoácidos de la proteína
A cercana a la unión con el ARN.
La mayoría de los pacientes con EMTC pre-
sentan una concentración persistente-
mente elevada de anticuerpos anti-U1-RNP
a lo largo de su evolución. En algunos pa-
cientes los niveles de anticuerpos fluc-
túan y se ha sugerido que estas fluctua-
ciones se relacionan con la actividad de la
EMTC, aunque no todos los estudios lo han
confirmado. En algunos pacientes dejan
de detectarse anticuerpos después de va-
rios años de evolución, entre cinco y once
años según las series, tal vez por la for-
mación de inmunocomplejos.
Anticuerpos anti-hnRNP y
anti-U1-ARN
Los complejos RNP unidos al ARN hete-
ronuclear (hnRNP) se localizan también en
el espliceosoma y pueden reaccionar con
los sueros de pacientes diagnosticados de
EMTC, LES o artritis reumatoide. La ma-
yoría de los anticuerpos anti-hnRNP re-
conocen la proteína A2-hnRNP (RA-33) y
aparecen asociados a la respuesta anti-U1-
RNP/Sm en el LES y a los anticuerpos anti-
U1-RNP en la EMTC. Los anticuerpos anti-
A2-hnRNP se detectan en un 38% de los
pacientes con EMTC y reaccionan con un
epítope privado sobre la proteína, dife-
rente del epítope mayor reconocido por
los sueros de los pacientes con LES o
artritis reumatoide. Los sueros de pacien-
tes con EMTC suelen reaccionar también
con U1-ARN. Estos anticuerpos se rela-
cionan con la actividad de la enfermedad
y su asociación con la respuesta anti-U1-
RNP se ha considerado específica de la
EMTC.
Otros anticuerpos
Los anticuerpos anti-Sm y anti-ADN nati-
vo son poco frecuentes. Se detectan títu-
los bajos de anticuerpos anti-ADN nativo
hasta en un 21% de casos y anticuerpos
anti-Sm en un 6%. La presencia de anti-
cuerpos anti-Sm detectados por ELISA o
immunoblotting en algunos pacientes con
EMTC podría deberse a reacciones cruza-
das entre los anticuerpos anti-U1-RNP y
epítopes compartidos sobre los polipépti-
dos A, C, BB´ y D. No obstante, también
podría considerarse en el contexto de un
síndrome de superposición LES-EMTC. Es
posible que los anticuerpos anti-Sm defi-
nidos por ELISA sean uno más de los ha-
llazgos característicos del LES que pueden
aparecer en la EMTC, al igual que la ar-
tritis no erosiva, el eritema malar o la leu-
copenia.
Ocasionalmente y de forma transitoria
pueden detectarse otros anticuerpos. Los
anticuerpos anti-ADN monocatenario
(ssADN) y el factor reumatoide son fre-
cuentes en la EMTC y carecen de signifi-
cado clínico. El factor reumatoide, a ve-
ces a títulos altos, aparece en un 50%-70%
de casos. Un 15% de los pacientes pre-
sentan anticuerpos anticardiolipina y un
10% anticoagulante lúpico, pero no se re-
lacionan con síntomas de síndrome anti-
fosfolípido.
Diagnóstico por imagen
La EMTC es una enfermedad sistémica y
puede afectar a cualquier órgano. Las prin-
cipales pruebas de diagnóstico por ima-
gen se obtienen mediante los estudios ra-
diológicos.
Inicialmente se consideró que los pacien-
tes con EMTC no presentaban artritis ero-
siva deformante, pero se ha comprobado
que el espectro de lesiones es amplio y
pueden producirse erosiones óseas y de-
formaciones articulares. Las alteraciones
radiológicas en las manos y en los pies in-
cluyen la tumefacción simétrica de partes
blandas, la osteoporosis periarticular o di-
fusa, los pinzamientos articulares, las ero-
siones y las subluxaciones similares a las
observadas en la artritis reumatoide. Pue-
den verse también erosiones y alteracio-
nes de las articulaciones interfalángicas
distales, atrofia de partes blandas y reab-
sorción de los penachos, semejantes a las
que aparecen en la esclerodermia. Algu-
nos pacientes presentan calcificaciones en
las manos, las rodillas, los codos o las ca-
deras. Suelen ser pequeñas y puntiformes,
pero puede haber calcinosis extensa como
se observa en la esclerodermia o en la der-
matomiositis. Finalmente, puede haber ne-
crosis avascular en los huesos del carpo y
en la cabeza, los cóndilos y las diáfisis fe-
morales, similares a las descritas en el LES.
Las manifestaciones cardiopulmonares son
importantes. En algunos pacientes se ob-
servan condensaciones basales fugaces de-
bidas a neumonitis inflamatoria, pérdida
de volumen pulmonar, derrames pleura-
les y pericarditis. En los casos de enfer-
medad intersticial pulmonar se desarrolla
un patrón reticulonodular en las bases o
difuso, incluso aparece una imagen de pul-
món en “panal”. La tomografía axial
computarizada (TAC) de alta resolución
permite confirmar precozmente el diag-
nóstico de enfermedad intersticial en los
pacientes con alteraciones funcionales. En
algunos pacientes se observa HTP con
hipertrofia ventricular derecha por cor pul-
monale.
El diagnóstico precoz de la hipomotilidad
esofágica puede realizarse mediante la ma-
nometría esofágica, incluso antes de que
aparezcan las manifestaciones clínicas. La
endoscopia, el esofagograma y los estu-
dios gastroduodenales utilizando contras-
te permiten demostrar las complicaciones
de la hipomotilidad esofágica y gastroin-
testinal, especialmente las úlceras y las es-
tenosis secundarias a esofagitis por reflu-
jo gastroesofágico, la atonía y dilatación
gástricas, y la atonía intestinal con signos
de malabsorción, seudooclusión y neu-
matosis intestinal.
Entre un 64% y un 90% de los pacientes
con EMTC presentan dilataciones vascu-
lares en la capilaroscopia subungueal, con
una pérdida de vasos similar a la obser-
vada en la esclerodermia y diferente del
LES. Estas alteraciones se han relaciona-
do con el desarrollo de hipertensión pul-
monar. La angiografía muestra alteracio-
nes en las arterias digitales en los
pacientes con fenómeno de Raynaud. La
angiografía con fluoresceína muestra en-
grosamientos en los vasos de la retina,
pero no hay microaneurismas como en el
LES.
Anatomía patológica
Existen pocos estudios necrópsicos, pero
parece evidente que la agresión tisular de
la EMTC se produce predominantemente
en la microcirculación. La lesión principal
consiste en la proliferación de la capa ín-
tima de los vasos, con aparición de irre-
gularidades y estrechamientos de la luz
vascular. Esta proliferación vascular es ex-
1564
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)
© DOYMA 2001

5. tensa y afecta a vasos de calibre pequeño
y mediano, como las arteriolas del mio-
cardio, el tracto gastrointestinal y el riñón
y también a los vasos grandes, como la
aorta y las arterias coronarias, pulmona-
res y renales. Las lesiones son similares a
las observadas en la esclerodermia pero,
a diferencia de lo que sucede en esta en-
fermedad, en la EMTC no hay fibrosis o
es muy leve y la proliferación de la capa
íntima no se limita a las arterias de pe-
queño calibre. En el LES aparecen infil-
trados perivasculares y necrosis fibrinoi-
de sin proliferación vascular.
Etiopatogenia
La etiología de la EMTC es desconocida.
Las alteraciones inmunológicas son evi-
dentes y el desarrollo de la enfermedad
se debe, probablemente, a la interacción
de factores genéticos y ambientales. Los
datos experimentales apoyan la existen-
cia de una respuesta frente a un antí-
geno desconocido, respuesta regulada
por genes vinculados al complejo mayor
de histocompatibilidad. La persistencia
de títulos elevados de anticuerpos anti-
U1-RNP sugiere la existencia de un estí-
mulo antigénico continuado o la ausen-
cia de los mecanismos reguladores nor-
males.
Factores genéticos
La EMTC es una combinación de mani-
festaciones clínicas de LES, esclerodermia,
polimiositis y artritis reumatoide, enfer-
medades relacionadas con diferentes ha-
plotipos (tabla 2). Sorprendentemente, el
desarrollo de la EMTC se relaciona con la
presencia del HLA-DR4, en particular, se
asocia con el alelo DRB1*0103. Es posi-
ble que, desde un punto de vista genéti-
co, existan diferentes subgrupos de EMTC.
Así, la progresión a esclerodermia se aso-
cia a DR5 y la fibrosis pulmonar se rela-
ciona con DR3, como en la polimiositis y
en la esclerodermia. Los pacientes que no
evolucionan a una conectivopatía defini-
da presentan un aumento significativo de
DR4. La asociación entre la EMTC y los
genes HLA-DR puede estar relacionada con
la respuesta humoral más que con los sub-
grupos clínicos. Los anticuerpos anti-U1-
RNP se asocian con los HLA-DRw53 y DR4
(DRB1), cuyos genes se encuentran en de-
sequilibrio de unión.
Factores ambientales
No se han demostrado. La EMTC no sue-
le desencadenarse por la exposición so-
lar o por fármacos, pero se ha descrito un
aumento transitorio de anticuerpos anti-
U1-RNP en pacientes tratados con pro-
cainamida y se ha relacionado la EMTC
con la exposición a cloruro de vinilo. Se
ha propuesto que la EMTC tiene un ori-
gen viral. Los anticuerpos anti-U1-RNP se
formarían por mecanismos de similitud
molecular con retrovirus, dada la homo-
logía existente entre los polipéptidos U1-
RNP y algunas proteínas env y gag retro-
virales.
Alteraciones inmunológicas
La EMTC es una enfermedad autoinmune.
Los estudios necrópsicos muestran una al-
teración vascular generalizada e infiltra-
dos de células plasmáticas y linfocitos en
membrana sinovial, intestino, corazón, hí-
gado, músculo, glándulas salivales y pul-
mones. La enfermedad autoinmune en los
ratones MRL/1 se caracteriza por la proli-
feración linfocitaria, los títulos elevados de
inmunocomplejos circulantes, la artritis, la
arteritis y la producción de anticuerpos di-
rigidos contra ADN, U1-RNP y Sm. Estos
ratones presentan algunas manifestacio-
nes clínicas comunes con la EMTC y alte-
raciones similares en la regulación de las
células T.
Alteraciones de la inmunidad humoral
La hipergammaglobulinemia y la persis-
tencia de títulos elevados de anticuerpos
anti-U1-RNP, tanto en pacientes activos
como durante las remisiones clínicas, in-
dican la existencia de una hiperactividad
de las células B. Los anticuerpos anti-U1-
RNP de clase IgM pertenecen al grupo de
anticuerpos naturales codificados por ge-
nes V de la línea germinal y los pacientes
con EMTC presentan clones capaces de
producir anticuerpos de clase IgG e IgA.
Esto sugiere la existencia de una mutación
somática dirigida por el antígeno y una
maduración por afinidad que determina la
producción de autoanticuerpos IgG de al-
ta afinidad, aunque se desconocen los
mecanismos que inducen dicha madura-
ción.
El depósito de inmunocomplejos explica-
ría el desarrollo de GN, enfermedad
intersticial pulmonar y otras manifes-
taciones clínicas. Los complejos U1-
RNP/anti-U1-RNP pueden activar el siste-
ma del complemento y mediante inmu-
nofluorescencia se han demostrado
depósitos de IgG, IgM y fracciones de com-
plemento en las fibras musculares, en la
membrana basal del sarcolema, en la
unión dermoepidérmica, en las membra-
nas basales glomerulares y en las paredes
vasculares. Sin embargo, a diferencia de
lo que ocurre en el LES, los pacientes con
EMTC no presentan alteraciones en el acla-
ramiento de los inmunocomplejos.
Los anticuerpos anti-U1-RNP pueden pe-
netrar in vivo en el núcleo de las células
epidérmicas y en las células mononuclea-
res que poseen receptores Fc viables, por
lo que pueden actuar contra las partículas
U1-RNP y la matriz nuclear, especialmen-
te el hnRNP. La penetración in vivo de los
anticuerpos anti-U1-RNP en los linfocitos
es un proceso específico, incluso en las cé-
lulas T, y depende de los fragmentos Fc y
F (ab’) 2. Su acción directa sobre los nú-
cleos podría explicar la destrucción de las
células T supresoras y la proliferación in-
controlada de las células T colaboradoras,
pero no explica porqué la respuesta an-
ti-U1-RNP se limita a uno o dos polipépti-
dos ni el predominio de la proliferación
vascular.
Alteraciones de la inmunidad celular
Las alteraciones de la regulación de las cé-
lulas T son diferentes en la EMTC y en el
1565
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVO
TABLA 2
Asociación con HLA en las enfermedades inflamatorias sistémicas del tejido conjuntivo
Enfermedad HLA
Lupus eritematoso sistémico DR2, DR3
Esclerodermia DR5
Polimiositis DR3
Artritis reumatoide DR4 (epítope compartido)
Enfermedad mixta del tejido conjuntivo DR4 (DRB1*0103)
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6. LES, la esclerodermia u otras EITC. La re-
gulación de los linfocitos T en la EMTC es
normal en cuanto a las células precurso-
ras postímicas y a los factores tímicos sé-
ricos, pero es defectuosa en las células T
colaboradoras, bien en sus señales de in-
hibición a las células precursoras, bien en
la recepción de señales supresoras desde
las células T supresoras. La deficiencia
en las células T supresoras puede deber-
se a una disminución de los estímulos in-
hibitorios o al efecto de los anticuerpos
anti-U1-RNP, que pueden penetrar en las
células mononucleares vivas a través de
los receptores Fc. Además, se han detec-
tado anticuerpos linfocitotóxicos.
Las células T de los pacientes con EMTC
tienen una respuesta proliferativa contra
la proteína U1-RNP-A. Hay un aumento de
clones T acumulados en sangre periférica
y los clones que responden a la proteína
U1-RNP-A tienen un repertorio de genes
Vβ más restringido. Por tanto, el cúmulo
oligoclonal de células T reactivas con el
autoantígeno puede ser importante en la
respuesta inmunológica de la enfermedad.
Estudios recientes han caracterizado los
clones de células T dirigidos contra los po-
lipéptidos U1-RNP. La mayoría son célu-
las CD4+ de tipo Th1, lo que sugiere que
intervienen en la generación de la res-
puesta inmunológica de las células B. Los
patrones de reconocimiento de los clones
de células T específicas de los U1-RNP son
similares en la EMTC y en otras EITC.
Alteraciones endoteliales
El edema de las manos y el fenómeno de
Raynaud sugieren la participación de las
lesiones endoteliales en el desarrollo de la
EMTC. Se ha demostrado una proliferación
de colágeno en la capa íntima de las ar-
terias y un aumento selectivo de la sínte-
sis de colágeno tipo III. La microscopia
electrónica muestra una alteración de las
fibras de colágeno, con aumento de colá-
geno en la capa íntima y perforación de
la lámina basal.
Diagnóstico y evaluación
del paciente
La EMTC cursa, en su comienzo, con ede-
ma en las manos, artritis, fenómeno de
Raynaud, miositis y esclerodactilia, pero
estas manifestaciones son comunes a va-
rias EITC y no aparecen de forma simul-
tánea. De hecho, pueden desarrollarse en
ausencia de anticuerpos anti-U1-RNP, los
cuales pueden aparecer posteriormente.
Por todo ello, se han propuesto varios cri-
terios de diagnóstico y clasificación de la
EMTC (tablas 3 y 4)3,4
. Estos criterios no
excluyen a los pacientes clasificados como
LES, esclerodermia, polimiositis o artritis
reumatoide; ni a los pacientes con anti-
cuerpos anti-ADN nativo o anti-Sm. Los
mejores índices de sensibilidad y especi-
ficidad se obtienen con los criterios de
Alarcón-Segovia5,6
. El diagnóstico de EMTC
debe considerarse en todos los pacientes
con anticuerpos anti-U1-RNP; en pacien-
tes que asocian manifestaciones clínicas
de LES, esclerodermia, polimiositis y ar-
tritis reumatoide o artritis crónica juvenil;
y en pacientes con síndrome de Sjögren,
vasculitis, púrpura trombopénica, linfoma
e, incluso, fiebre de origen desconocido.
La EMTC debe diferenciarse de los sín-
dromes de solapamiento entre las EITC de-
finidas.
El estudio básico de un paciente con sos-
pecha de EMTC se inicia con la historia
clínica, la exploración física general, el
examen articular y las maniobras de pro-
vocación del fenómeno de Raynaud. Las
pruebas de laboratorio incluyen la reali-
zación de hemograma, perfil bioquímico
básico, enzimas musculares, análisis de
orina, VSG, PCR, tirotropina (TSH), factor
reumatoide, AAN y anticuerpos anti-U1-
RNP cuando los AAN sean positivos. De-
ben hacerse radiografías de tórax, manos
y pies, pruebas de función respiratoria,
manometría esofágica, electrocardiograma
(ECG) y ecocardiografía. La capilaroscopia,
aunque no es definitiva, puede ayudar a
diferenciar el fenómeno de Raynaud pri-
mario y el asociado a una conectivopatía.
Dependiendo de los síntomas, debe valo-
rarse la posibilidad de realizar endoscopia
gastroduodenal y cateterismo cardíaco.
Tratamiento
En la EMTC no disponemos aún de una te-
rapia específica y curativa. El tratamiento
es análogo al de otras enfermedades del
tejido conjuntivo y se dirige al control de
los síntomas. La fatiga, la fiebre, las ar-
tralgias, las mialgias, las alteraciones he-
matológicas, las lesiones cutáneas no es-
clerodermiformes, la serositis y las
adenopatías remiten habitualmente con
dosis bajas o medias de corticoides (pred-
nisona 10-20 mg/día) o con antipalúdicos
(cloroquina 200 mg/día). La esclerosis cu-
tánea (esclerodermia) suele ser persisten-
te y no mejora con ninguno de los fár-
macos ensayados. La artritis puede
responder a la administración de antiin-
flamatorios no esteroideos, pero cuando
es crónica es necesario añadir metotrexa-
to (10-20 mg/semana) o antipalúdicos. En
algunos pacientes, la pleuritis y la peri-
carditis pueden precisar dosis más eleva-
1566
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)
TABLA 3
Criterios de enfermedad mixta del tejido
conjuntivo (Kasukawa 1987)
Criterios mayores
Fenómeno de Raynaud
Hinchazón de manos o dedos
Anti-U1-RNP
Criterios menores
A. Típicos de lupus eritematoso sistémico
Poliartritis no erosiva
Linfadenopatía
Eritema malar en “alas de mariposa”
Pericarditis o pleuritis
Leucopenia (inferior a 4.000/cc) o trombopenia
(inferior a 100.000/cc)
B. Típicos de esclerodermia
Esclerodactilia
Fibrosis pulmonar, cambios restrictivos o
reducción de la difusión de CO
Hipomotilidad o dilatación esofágica
C. Típicos de polimiositis
Debilidad muscular
Aumento de enzimas musculares
Patrón miopático en el electromiograma
Se requiere la presencia de uno o dos de los criterios mayores, de
anticuerpos anti-U1-RNP y de uno o más de los criterios menores en
dos o tres de las categorías A,B y C.
TABLA 4
Criterios de enfermedad mixta del tejido
conjuntivo (Alarcón-Segovia 1987)
Manifestaciones consideradas características de
dos o más enfermedades del tejido conjuntivo
Tres o más de los siguientes
a. Edema de manos
b. Fenómeno de Raynaud (dos o tres fases)
c. Esclerodactilia (con o sin esclerodermia
proximal)
d. Artritis
e. Miositis (aumento de CPK o biopsia
compatible)
Anti-U1-RNP > 1: 1.600 por hemaglutinación o
positivo con cualquiera de las otras técnicas
Se requieren los criterios 1 y 3 (serológico), más la presencia de tres
datos clínicos. Si a, b y c están presentes se necesita además uno de
los otros dos criterios, artritis o miositis. CPK: creatinfosfoquinasa.
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7. das de corticoides, superiores a 20 mg/día
de prednisona.
El fenómeno de Raynaud suele controlar-
se con medidas locales, como la utiliza-
ción de guantes. A veces responde a cor-
ticoides o antagonistas de los canales del
calcio (nifedipino 10-30 mg/día). En casos
graves se recurre a la infusión intraveno-
sa de prostaglandinas. La miositis suele
responder a dosis elevadas de corticoides
(prednisona 1-2 mg/kg/día) y puede ser útil
asociar metotrexato. La disfagia por hipo-
motilidad esofágica puede mejorar con
corticoides, pero la respuesta no es cons-
tante. Para tratar o prevenir la esofagitis
deben utilizarse la metoclopramida (10
mg/8 h), la ranitidina (150-300 mg/día) o
el omeprazol (20 mg/día).
Las manifestaciones pulmonares pueden
responder a corticoides, incluso en caso
de enfermedad intersticial pulmonar o hi-
pertensión pulmonar, aunque no siempre
es así. En los pacientes con enfermedad
intersticial pulmonar puede ser útil aso-
ciar metotrexato. En caso de hipertensión
pulmonar pueden añadirse citotóxicos
como la ciclofosfamida o la ciclosporina.
Si es sintomática se administran inhibi-
dores de la enzima de conversión de la
angiotensina por vía oral o prostaciclina
por vía intravenosa. En casos graves debe
recurrirse al trasplante cardiopulmonar. La
miocarditis responde a dosis elevadas de
corticoides y ciclofosfamida. Debe evitar-
se la digital por el riesgo de arritmias ven-
triculares. La meningitis aséptica y otras
manifestaciones neurológicas pueden me-
jorar con corticoides, ciclofosfamida y an-
tiagregantes. El tratamiento de la GN es
idéntico al utilizado en el LES. En general,
los inmunosupresores se usan para indu-
cir la remisión y para reducir la dosis de
corticoides en pacientes con enfermedad
intersticial pulmonar, nefropatía o vascu-
litis sistémica. Suele utilizarse la ciclofos-
famida oral (1-2 mg/kg/día) o intravenosa
(300 mg/semana o 0,5-1 g cada 2-4 se-
manas hasta llegar a 3-6 g) y la azatiopri-
na oral (2 mg/kg/día), aunque no hay es-
tudios controlados.
Evolución y pronóstico
La evolución de la EMTC es impredecible.
Los síntomas pueden ser leves al comien-
zo de la enfermedad y algunos pacientes
que presentan artralgias, mialgias, fenó-
meno de Raynaud o manos edematosas
durante mucho tiempo se diagnostican de
conectivopatía indiferenciada. Otros son
diagnosticados inicialmente de artritis reu-
matoide, esclerodermia, LES o polimiosi-
tis. Estas manifestaciones pueden persis-
tir durante años y la enfermedad puede
evolucionar a una esclerodermia u otra co-
nectivopatía definida, cumpliendo los cri-
terios de EMTC a lo largo del tiempo. En
general, las manifestaciones de LES o de
polimiositis responden a corticoides y las
de esclerodermia no, lo que explicaría la
evolución frecuente a esclerodermia.
El pronóstico de la EMTC suele ser bueno,
aunque se han descrito manifestaciones
gastrointestinales, cardiopulmonares, neu-
rológicas o renales graves. El 64% de los
pacientes responden al tratamiento y en-
tran en remisión completa o presentan
una enfermedad leve. El 36% tiene mala
evolución, especialmente por el desarro-
llo de HTP. La mortalidad oscila entre un
4% y un 36%, con un tiempo medio de
seguimiento entre seis y doce años. La
principal causa de muerte es la hiperten-
sión pulmonar y sus secuelas cardiológi-
cas. Otras causas menos frecuentes son
las infecciones oportunistas, la miocardi-
tis, las hemorragias cerebrales, la nefro-
patía, la vasculitis mesentérica y el trom-
boembolismo pulmonar.
Concepto de EMTC
Sharp et al1
describieron la EMTC como
un síndrome de solapamiento de LES, po-
limiositis y esclerodermia, en pacientes
con títulos elevados de anticuerpos anti-
U1-RNP detectados por hemaglutinación
pasiva. Sugirieron que se trataba de una
entidad clínica diferente por la existencia
de un síndrome clínico identificable, la
presencia de títulos elevados de anticuer-
pos anti-U1-RNP como único hallazgo se-
rológico, la ausencia de afección renal, pul-
monar o cerebral, el pronóstico favorable
y una buena respuesta con dosis reduci-
das de corticoides.
Este concepto no ha sido aceptado uni-
versalmente. Los principales argumentos
en contra de la EMTC como una entidad
definida son la constatación de que los an-
ticuerpos anti-U1-RNP no son ni únicos ni
exclusivos de la EMTC7
y el desarrollo de
criterios de otra EITC definida a lo largo
de su evolución. Hasta un 70% de los pa-
cientes diagnosticados de EMTC evolucio-
nan como LES, esclerodermia, polimiosi-
tis o artritis reumatoide en los primeros
diez años de evolución2,8
. En adultos pre-
dominan las manifestaciones de esclero-
dermia a lo largo del tiempo, en los niños
predominan las manifestaciones de LES.
La evolución sugiere que, más que una en-
tidad única, la EMTC es un conjunto de
enfermedades con un anticuerpo común.
Además, el pronóstico de la EMTC es me-
nos bueno de lo descrito inicialmente y si-
milar a lo observado en otras EITC9
. Fi-
nalmente, los anticuerpos anti-U1-RNP
pueden detectarse en pacientes con LES u
otras EITC y no son el único anticuerpo
detectado en la EMTC2
, ya que pueden
aparecer anticuerpos anti-ADN nativo o
anti-Sm propios del LES y anticuerpos an-
ticentrómero relacionados con la esclero-
dermia. Por otra parte, pacientes con una
enfermedad similar a la EMTC no presen-
tan anticuerpos anti-U1-RNP, si bien estos
anticuerpos pueden aparecer y desapare-
cer a lo largo de la evolución en algunos
pacientes. Basándose en estas obser-
vaciones clínicas y serológicas, se ha
propuesto que la EMTC es una EITC inde-
finida o indiferenciada, una forma de
comienzo de una EITC definida o un
síndrome de solapamiento del tejido con-
juntivo.
El concepto de EMTC como entidad defi-
nida se asienta en la existencia de un pa-
trón clínico determinado, un anticuerpo
característico y unos hallazgos inmunoló-
gicos y genéticos específicos10
. La EMTC
se caracteriza por la asociación de fenó-
meno de Raynaud, poliartralgias o artritis,
tumefacción en las manos con aspecto de
dedos en salchicha, hipomotilidad esofá-
gica y miopatía inflamatoria. El solapa-
miento de las manifestaciones de LES, es-
clerodermia y polimiositis que configuran
los criterios de clasificación es secuencial.
Inicialmente, la enfermedad es leve y las
manifestaciones clínicas, en especial las
pulmonares y las esofágicas, son subclí-
nicas. La enfermedad progresa a lo largo
del tiempo y aparecen manifestaciones
más importantes, a veces graves. Además,
los síntomas inflamatorios pueden res-
ponder a la administración de corticoides,
no así los de esclerodermia, por lo que
estos últimos parecen predominantes. Al-
gunas manifestaciones, como la HTP con
lesiones proliferativas en los vasos y au-
sencia de fibrosis pulmonar, son caracte-
rísticas de la EMTC. En su evolución los
pacientes con EMTC cumplen los criterios
de clasificación de más de una EITC defi-
1567
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVO
© DOYMA 2001

8. nida y algunos parecen desarrollar sín-
dromes de solapamiento, aunque no son
estrictamente síndromes de solapamien-
to si se asume que este término define
los pacientes con dos enfermedades que
coexisten de forma independiente.
Los anticuerpos anti-U1-RNP son predo-
minantes en la EMTC. Los pacientes con
títulos elevados de anticuerpos anti-U1-
RNP suelen evolucionar a EMTC en dos
años. En cambio, los pacientes con títulos
bajos suelen desarrollar LES u otras EITC
definidas. La evolución serológica puede
ser secuencial, aunque la mayoría de los
pacientes presentan anticuerpos anti-U1-
RNP desde el inicio de su enfermedad. Nu-
merosos estudios indican que los anti-
cuerpos anti-70 kD-U1-RNP se asocian a
EMTC y los anticuerpos anti-A y anti-C-U1-
RNP aparecen más en el LES, si bien otros
estudios muestran que la asociación no es
tan evidente. No obstante, la respuesta
anti-U1-RNP es diferente en la EMTC, se
mantiene dirigida contra los polipéptidos
70 kD y A-U1-RNP a lo largo del tiempo y
es cuantitativamente superior a la obser-
vada en el LES. Los anticuerpos anti-70
kD, anti-A y anti-C-U1-RNP aparecen de
forma simultánea en el 40% de los pa-
cientes con EMTC y sólo en el 7% de los
pacientes con LES2
.
Finalmente, a diferencia de lo observado
en el LES, el aclaramiento de inmuno-
complejos es normal en la EMTC. Las al-
teraciones en la regulación de las células
T son diferentes con respecto a las que
presentan los pacientes con LES u otras
EITC. La EMTC se relaciona con el HLA-
DR4, en particular existe una asociación
significativa entre títulos elevados de an-
ticuerpos anti-U1-RNP y DRB1*0401. Es-
tos datos sugieren que la EMTC es una
entidad definida. La capacidad para de-
sarrollar manifestaciones características
de otras EITC debe considerarse como una
expresión clínica, más que como una di-
ferenciación. En la EMTC se produce una
expansión clínica intrasíndrome, desde
manifestaciones inespecíficas como el
fenómeno de Raynaud a otras caracterís-
ticas de la EMTC, y una expansión inter-
síndrome con el desarrollo de manifesta-
ciones propias de otras EITC10
.
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