1. Transplantation rénale, hémodialyse
et hépatites virales
Dr Marika RUDLER
AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Mercredi 15 janvier 2014

2. Données anciennes
VHB: analogues de 2 ème génération
VHC: trithérapie et autres thérapies à venir,
sans interféron

3. Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
les patients ayant une IR terminale et les
greffés rénaux
1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en
post-greffe. Mise à jour analogues 2ème
génération
1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en
post-greffe

4. Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
les patients ayant une IR terminale et les
greffés rénaux
1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en
post-greffe
1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en
post-greffe

5. Prévalence de l'hépatite B chez les greffés
rénaux
Auteur
Année
N
% AgHBs+
Bang
Hanafusa
Mathurin
1995
1998
1999
280
834
14%
3,2%
24,2%
9,1%
0,6 %
TR<1982
TR>1982
TR> 2000*
Vaccination systématique des dialysés dès 1982
Moindre recours aux transfusions (EPO)
Mesures d’hygiène
*Boubchir, JFHOD 2011

6. Prévalence de l'hépatite C chez les patients
ayant une IR terminale
Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004

7. Prévalence de l'hépatite C en France chez les
patients ayant une IR terminale
Baisse prévalence: 7.7%
PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie
Ancienneté de la période de dialyse
Amélioration prévention de la transmission
Sauné, Nephrol dial transplant 2011

8. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés
rénaux
Auteur
Année
N
Ac anti-VHC+
PCR-VHC+
Conway
Bang
Genesca
Cisterne
Haem
Hanafusa
Mathurin
Boubchir
1992
1995
1995
1996
1996
1998
1999
2011
343
241
346
339
280
834
1903
10%*
13%*
46%
24%
29%
29%
26%
2,2%
64%
-
* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération

9. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés
rénaux
Auteur
Année
N
Ac anti-VHC+
PCR-VHC+
Conway
1992
343
10%*
Bang
1995
13%*
Genesca
1995
241
46%
Mode de contamination: DIALYSE 64%
Cisterne
1996
24%
En diminution ? 346
Haem
1996
339
29%
Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004
Hanafusa
1998
280
29%
Mathurin
1999
834
26%
Finelli
2002
7,8%
NC
* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération

10. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
• Menaces sur le pronostic rénal

11. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
• Menaces sur le pronostic rénal

12. Impact des hépatites B et C sur la survie
des transplantés rénaux
Long suivi
Non significatif
Roth, Kidney Int 1994
Pol, Lancet 1990
Knoll, Am J Kidney Dis 1997
Morales, Transplant Proc 1993
Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995
Péjoratif
Legendre, Transplantation 1997
Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998
Hanafusa, Transplantation 1998
Mathurin, Hepatology 1999

13. Causes de mortalité après transplantation rénale à la
Pitié-Salpêtrière
Mathurin , Hepatology 1999

14. Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du
statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés
Mathurin , Hepatology 1999

15. Impact des hépatites B et C sur la survie à 10
ans après transplantation rénale
Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression
Hépatite B
Hépatite C
Mathurin , Hepatology 1999

16. Impact des hépatites B et C sur la survie et la
survie des greffons: actualisation des données
en 2013
• Méthodes: extraction des données Cristal
patients inscrits (1995-2012)
• Classement des patients en fonction de leur
statut viral
– VHB, VHC, co-infection, non-infectés
• Analyse de
– Prévalence, survie du patient, survie du greffon,
survie sans dialyse
Fontaine, AFEF 2013

17. Patients
34276 inscrits
32308 premières greffes
24138 avec statut sérologique connu
94.2% non
94.2% non
infectés
infectés
1.1.75% VHB
1.1.75% VHB
3.72% VHC
3.72% VHC
0.3% VHB-VHC
0.3% VHB-VHC
Fontaine, AFEF 2013

18. Survie en fonction du statut
virologique
Fontaine, AFEF 2013

19. Survie du greffon en fonction du
statut virologique
Fontaine, AFEF 2013

20. Facteurs prédictifs de survie du
patients: analyse multivariée
Variable
HR
IC 95%
p
Ag HBs+
1.078
0.737-1.578
0.69
AC anti VHC
2.005
1.657-2.428
<10-3
VHB-VHC
2.871
1.490-5.533
0.001
Sexe
1.227
1.163-1.401
<10-3
Age
1.060
1.056-1.065
<10-3
IMC
1.003
0.992-1.014
0.63
Donneur: OH
1.040
0.939-1.151
0.45
Mêmes résultats en ce qui concerne la survie du greffon

21. Conclusions
• Prévalence 2 à 5 fois plus élevée que dans la
population générale
• VHB: pas d’impact à l’ère des analogues de 2ème
génération
• VHC: impact qui persiste
• VHB-BHV: impact le plus péjoratif

22. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,
Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)
– Réactivation virale B
– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?

23. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
La fibrose progresse-t-elle + vite chez
les transplantés rénaux ?

24. Progression histologique de l’hépatite B après
transplantation rénale
Aggravation histologique: 85%
Cirrhose 28%
Fornairon , Transplantation 1996

26. Progression histologique de l’hépatite C après
transplantation rénale
• Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2
biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans
post transplantation rénale
• 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C,
génotype)
– Transplantés rénaux (Toulouse)
– Hémodialysés (Toulouse)
– Contrôles non transplantés non dialysés (Pitié-Salpêtrière)
Alric et al, Gastroenterology 2002

27. Progression histologique de l’hépatite C
après transplantation rénale
VPF (U Metavir/an)
0,25
Estimation d'après la 1ere biopsie
*
0,2
Estimation d'après la 2e biopsie
**
0,15
**
0,1
N=30 dans chaque groupe
*
0,05
0
Transplantés
rénaux
* p<0,05
** p<0,05
Hémodialysés
Contrôles
NB: F3/F4<15%
Alric, Gastroenterology 2002

28. Histoire naturelle de l’hépatite C chez les
transplantés rénaux : discordances
conséquences d’un biais de sélection ?
Greffe rein
VHC
Greffon rénal + immunosuppression
Pas ou
Pas ou
peu de
peu de
fibrose
fibrose
VHC
Hépatite
Hépatite
peu
peu
sévère
sévère
Greffon rénal + immunosuppression
F2F3/cir
F2F3/cir
rhose
rhose
Surmortalité
Surmortalité
hépatique
hépatique

29. FibroTest chez les dialysés/greffés
Dialyse
n = 50
Tx
n = 60
Total
n = 110
Score < 0.2
NPV (F≤1)
21
0.71
14
0.86
35
0.77
Score > 0.6
PPV (F2-4)
4
0.75
13
0.69
17
0.71
% discordance
28
22
25
Diagnostic
accuracy
72
78
75
Longueur moyenne de la biopsie : 19 ± 7 mm; espaces porte n : 14 ± 7; 50
patients (45%) ≥ F2
Varaut et al. Transplantation 05

30. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB ou
au VHC
– Réactivation virale B
– CHC sur foie non cirrhotique
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?

31. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic rénal
– Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ;
Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au
VHB
– Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au
diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004)
– Hépatotoxicité de l’azathioprine (Pol, Transplantation 1996)

32. Traitement

33. Traitement VHB Traitement VHC
• L’indication du
traitement dépend de
l’état hépatique et du
statut greffé/non greffé
• Tous les traitements
disponibles et actuels
sont utilisables en préet post-greffe
• Discuter de la double
greffe si cirrhose
• Dépend du stade de
fibrose et du génotype
• Après la greffe,
utilisation d’IFN contreindiquée
• Discuter double greffe
si cirrhose

34. Traitement de l’hépatite B chez le
greffé rénal et/ou le dialysé
• Traitements déjà obsolètes
–Lamivudine
–Adéfovir
Représentent 90% des
articles publiés à ce
jour
• Traitements actuels
–Entécavir
–Ténofovir
Peu de données

35. Indications et Posologies du traitement
anti-VHB
• Insuffisants rénaux/dialysés
• EVALUATION DE L’ATTEINTE
HEPATIQUE
– Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4
ou MEH
– Ne pas traiter un malade en attente de
greffe dès l’inscription si pas d’indication
hépatique car l’attente peut être longue
– Envisager la double greffe si F4
– Posologies adaptées à la clairance de la
créatinine
– Entécavir/Ténofovir
• Greffés rénaux
– Réactivations sévères post
greffe
– Traitement PREEMPTIF
Ou Traitement PREVENTIF ?
– Posologies classiques

36. Traitement de l’hépatite B chez le
greffé rénal : Lamivudine
• Ancien traitement de première intention
– 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation
2000)
– Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney
Dis 2001)
– Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique
(Chang, Gastroenterology 1998)
– Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)

37. Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux
Analyse rétrospective: 42 pts
Analyse rétrospective: 42 pts
15 ans après greffe
15 ans après greffe
Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)
Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)
Evaluation régulière //PBH ou marqueurs nonEvaluation régulière PBH ou marqueurs noninvasifs
invasifs
Objectifs: Survie et survie du greffon en
Objectifs: Survie et survie du greffon en
comparaison avec une cohorte historique
comparaison avec une cohorte historique
Cosconea, J Hepatol 2012

38. Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux avec VHB
42 patients, suivi de 15 ans

39. Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux avec VHB
100%
Mathurin
Ahn
Cosconea
Survie 5 ans
Survie 10 ans
Survie greffo 5 Survie greffo 1 0
n
n
ans
ans

40. Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux avec VHB
•
•
•
•
Viro-suppression=93%
Bonne tolérance
Aucun décès en rapport avec l’HTP
8 décès (CHC)

41. Proposition des auteurs
• Traitement chez tous les greffés AgHBs+
(aggravation fibrose en l’absence de
traitement)
• Attention au CHC: Echo et αFP tous les 6 mois

42. Stratégie thérapeutique de l’hépatite B
pré et post transplantation rénale
•
•
•
•
Traitement classique avant la greffe
Evaluation de l’atteinte hépatique
Traitement systématique après la greffe
Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et
post-transplantation
– En pratique: Entécavir/Ténofovir, à adapter sur la
fonction rénale
Discuter au cas par cas de la double greffe chez les
F4

43. Plan
• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les
patients ayant une IR terminale et les greffés
rénaux
• Traitement du VHB en pré-greffe chez
l’hémodialysé et en post-greffe
• Traitement du VHC en pré et en post-greffe

44. Hépatite virale chez un candidat à une transplantation
rénale:
ce qu’il FAUT faire
1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC
doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie
hépatique transjugulaire +++, méthodes non
invasives
2. Envisager transplantation foie+rein si F4
3. La discussion de traitement dépend du stade de
fibrose et du génotype (possibilité future de
traitement sans INF)

45. PegIFN-α2a (PEGASYS®)
PEGASYS® Conc. [ng/mL]
6.0
Group 1: Clcr ≥100 (n=5)
5.0
Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4)
Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5)
4.0
Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6)
Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3)
3.0
2.0
1.0
0.0
0
48
96 144 192 240 288 336 384 432 480 528
Time [h]
Martin et al. AASLD 2000

46. PegIFN-α2a (PEGASYS®)
Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a
et ClCréat
Utilisation de doses standard de PegIFN
possible
Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A

47. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice
32 patients dialysés HCV
Drugs*
Median doses**
Median α2a-PegIFN dose
180 µg/week (135-180)
Median Ribavirin dose
172 mg/day (135-180)
Deltenre, APT 2011

48. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice
%
*
**
***
* qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients

49. 2 périodes de traitement
1. 14 premiers patients
 Majoration dose EPO > si chute HB
 Objectif HB : 10 gr/dL
1. 16 derniers patients
 Augmentation des doses d’EPO dès le début
du traitement
 Objectif HB: 11 gr/dL

50. Effets indésirables
14 premiers
patients
16 derniers
patients
p
Transfusion (%)
50
20
0.08
Hb (g/dL)
9.6
10.6
0.02
Hb<10g/dL
58
5
0.007

52. 1. Coopération hépatologue/néphrologue
+++
2. Ne pas diminuer les doses
3. Monitorage Hb/EPO

53. Traitement de l’hépatite C par l’interféron
après transplantation rénale
Auteur
N
Schéma
% réponse
virologique
Rejet
Retour en
dialyse
Hanafusa
10
20
5%
NC
Ichikawa
1
0
100%
NC
Izopet
Monteon
Rostaing
Tokumoto
15
2
16
6
0
0
0
50
33%
0%
29%
33%
13%
0%
19%
50%
Thervet
13
9MU/j 2 sem puis
3MUx3/sem 22 sem
9MU/j 2 sem puis
9MUx3/sem 22 sem
3 MUx3/sem 6 mois
5 MUx3/sem 4 mois
3 MUx3/sem 6 mois
5-10MU/j 2 sem puis
3-5 MUx3/sem 22 sem
3-5MUx3/sem
0
15%
NC
48% Rejet (65% retour en dialyse)
6% SVR

54. Ribavirine en monothérapie après
transplantation rénale
• Efficacité biochimique mais pas virologique
• Bénéfice histologique possible en cas
d’atteinte sévère ?
Avis d’expert: AUCUNE indication
Garnier, Transpl Proc 197
Kamar, Am J Kidney 2003
Fontaine, Transplantation 2004

55. Traitement à l’ère des premières
trithérapies
• Aucune donnée chez des dialysés
• Utilisation bocéprévir (pas d’élimination
rénale) sans adaptation posologique plutôt
que le télaprévir
• Majorer les doses d’EPO
• Expérience Pitié: 2 patients, tolérance
correcte; 2 patients SVR 24.

56. Traitement en 2014
•
Génotype 2 :
– SOF + RBV pdt 12 semaines
•
Génotype 3 :
– SOF + RBV pdt 24 semaines
SOF SMV: pas d’adaptation posologique
Pas d’études chez les IR ou dialysés
– PEG-IFN + RBV + SOF pdt 12 semaines
•
Génotypes 1/4
– PEG-IFN + RBV + SMV pdt 24-48 semaines (TGR)
– PEG-IFN + RBV + SOF pdt 12 semaines
– SOF + SMV ± RBV pdt 12 semaines

57. Conclusions VHB
• HBV: maladie facile à traiter chez le greffé
rénal et les patients en dialyse
• AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte
hépatique et traiter si indication hépatique
• TRAITER APRES la greffe en systématique
• Discuter au cas par cas de la double greffe
chez des patients F4

58. Conclusions VHC
• HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal
• Faire le bilan et montrer tous les malades à un
hépatologue
• Double greffe pour les F3-F4 avec réplication
virale
• Discuter au cas par cas de la double greffe
pour les F4 guéris
• Ne pas traiter systématiquement avant la
greffe, si la fibrose est peu avancée (≤F2) des
stratégies sans INF seront disponibles bientôt