1. Anti-viraux
Anti-viraux purs Immunomodulateurs
Analogues de nucléos(t)ides Cytokines (IFNγ,IL)
Anti-protéase Vaccination
Anti-polymérase Agonistes Toll-like récepteurs
Interférons:
Alfa
Lambda

2. Antiviraux
 Hépatite B  Hépatite C
 Interféron α
 Interféron α
Autres interférons
 Analogues de:

 Ribavirine
 Nucléosides
 Anti-protéases
 Nucléotides  Anti-polymérase: NS5b
 Nucléosidiques
 Non nucléosidiques
 Anti-NS5a
 Inhibiteurs d’entrée
 Agonistes Toll-like récepteurs

3. INTERFERONS
. Protéines ou glycoprotéines
. Spécifiques de l’espèce
. Agissant sur la cellule cible
(récepteur)
. Expression de certains gènes :
 synthèse des ARNm et protéines

4. INTERFERONS
Caractéristiques
IFN INF IFN
Cellules Leucocytaire Fibroblastique Lympho T
(lympho T et B
macrophage)
Structure G20 Kda GP 20 Kda GP 17 Kda
165 AA 165 AA 146 AA
Chromosome 9 p 21 9 p 21 12
Inducteurs virus, virus, Antigènes
polyribonucléotides polyribonucléotides Mitogènes des
lympho T

5. INTERFERONS
Récepteurs
. Spécifiques présent à la surface des
cellules
.  et  # 
. Haute constance d’affinité
. Nombre de sites récepteurs faible

6. INTERFERON 
Récepteur / (IFNAR)
+ IFN  IFN IFN
IFNAR2 IFNAR1
IFNAR1 = 110 -130 Kd Intermédiaire
IFNAR2 = 55 - 95 Kd

8. INTERFERON 
Mécanisme d’action
P
Tyk-2
STAT-1 STAT-1 STAT-1
IFN P P P
STAT-2 STAT-2 48 STAT
ISRE
Jak-1
Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases
STAT S = facteurs de transcription
ISRE = Interferon Sensitive Response Element

9. IFN and Type 1 IFNs
ISGF: Interferon-Stimulated Genes Factor
IRF: Interferon Regulatory Factor
ISRE: Interferon Stimulated Response Element
ISG: Interferon-Stimulated Genes

10. INTERFERONS
1°) Expression induite :
- 2 ’5 ’ OAS
- Protéine kinase, Mx
- CMH I et II
- Beta 2 microglobuline
- Xanthine oxydase
- Récepteur du TNF
2°) Expression inhibée
- c-myc, c-fos
- collagène

11. INTERFERON
Action des principales enzymes induites :
1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :
- catalyse synthèse d’oligomères d’adénine
- oligomères activent endonucléase
- destruction des ARN viraux
2°) Protéine kinase P1
- Sérine thréonine kinase
-  initiation de la synthèse protéique

12. INTERFERON ALPHA
Effet immunomodulateur
HLA II IFN
IL12 Th0
rIL12
IFN Th1 Th2
Activation Activation
CTL NK
Cellule B
Prolifération IFN
IFN
IFN HLA I Anticorps

13. INTERFERON ALPHA
 Effet anti-fibrosant
 In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)
 Effet anti-oncogénique
 Direct: anti-prolifératif
anti-oncogénique
 Indirect: protéines virales, immunomodulation,
anti-fibrosant et anti-angiogénèse

14. CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG
PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b
 Taille: 40kDa  Taille: 12kDa
 Structure: branché  Structure: linéaire
 Dose fixe  Dose adaptée au poids
 Clairance hépatique  Clairance rénale

15. Les nouveaux interférons
Interféron Laboratoire Phase Commentaires
Albinterféron Novartis 3 S2:non;
S4: en cours
Oméga-IFN Intarcia Th 2a O-IFN+RBV:36%
IFNa2b-XL Scherring/ 2a =Pega2b
Flamel
Infergen-XL Flamel 1
Locteron Biolex Th 2a
Lambda-IFN Zymogenetics/BMS 3 Effets II
Efficacité≠

16. Antiviraux
 Hépatite B  Hépatite C
 Interféron α
 Interféron α
Autres interférons
 Analogues de:

 Ribavirine
 Nucléosides
 Anti-protéases
 Nucléotides  Anti-polymérase:
 Nucléosidiques
 Non nucléosidiques
 Inhibiteurs d’entrée
 Agonistes Toll-like récepteurs

17. ADN VHB sous IFN-PEG a2a
et séroconversion HBe
12
Traitement Suivi
ADN VHB moyen (log10 cp/ml)
10
Pas de séroconversion
HBe à S72
(n = 184)
8
6 -3,8 log10 cp/ml
Séroconversion HBe
à S72
(n = 87)
4 10 000 cp/ml
-5,84 log10 cp/ml
2,30 log10 cp/ml
2
Séroconversion HBe et HBs
33 % 29 % 38 % à S72
0 (n = 8)
Période de Survenue
séroconversion HBe 0 12 24 36 48 60 72
Semaines
EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49

18. MOLECULES ANTIVIRALES
Analogues de nucléos(t)ides
Guanine Phosphonates de nucléosides
acycliques
. Entécavir
. Adéfovir, Ténofovir
Adénine Analogues de pyrophosphates
. Ara-MP . Foscarnet
Analogues Analogues lévogyres de nucléosides
fluorés . Lamivudine (Cytidine)
. FIAU . FTC ou Emtricitabine (Cytidine)
(Uracyl) . L-dT (Telbivudine)
. LFD4C (Cytidine)

19. ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
Efficacité
 Bonne captation cellulaire
 Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-
phosphate)
 Degré de compétition avec les nucléosides
naturels endo-cellulaires
 Efficacité de la liaison à la polymérase virale
et de son incorporation dans la chaine d ’ADN
naissante

20. INITIATION
G Entécavir
A
T 
A
AAA
5’ 3’

21. TRANSLOCATION et ELONGATION
Lamivudine
Emtricitabine
Entécavir
POL
AATG
AAA
5’ DR1 3’
Adéfovir
Ténofovir

22. Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement
ADV1 ADV2 LAM3 LdT3 ETV4 TDF5
10 mg 30 mg
0
Réduction de l’ADN du VHB
-1
-2
à 1 an (Log10)
-3 -3,5
-4
-4,8
-5 -5,5
-6 -6,5 -6,4
-6,9
-7
-8 Patients AgHBe-positifs
*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons
(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)
1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana
R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.

23. Déterminer la réponse antivirale
Réduction du niveau d’ADN VHB2
Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-)
Median HBV DNA VHB (copies/mL)
 10 11
11 n=87
Réduction médiane d’ADN (Copies/mL)
10 n=40
10
n=151
9
10 n=144
8
10 n=97
7
10 n=82
6
10 n=27
5
10 n=13
4
10
)
3
10
2
10
0 24 36 48 72
Semaines de traitement
1. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:902–911.
2. Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200

24. ENTECAVIR
O
 Analogue de la guanine N
NH
 Inhibiteur sélectif et puissant du CH 2 N NH 2
N
VHB OH
(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)
 Agit à 3 niveaux de la polymérase:
OH
 Initiation
 Synthèse ADN-dépendante
 Reverse transcription

25. ENTECAVIR :ADN VHB
Dosing
3,5
3
2,5 Placebo
2 0.05 mg
0.1 mg
1,5
0.5 mg
1 1.0 mg
0,5
0
0 1 2 3 4 6 8
Weeks

26. TENOFOVIR
 Analogue nucléotidique (monophosphorylé)
 Utilisé dans le VIH depuis 2000
 Inhibe l’ADN Polymérase
 Terminateur de chaine
 Plus efficace que l’Adéfovir
 Aucune mutation de résistance à 6 ans
 Tolérance rénale bonne mais:
 Clairance à surveiller
 Hypophosphorémie

27. Adefovir
Entecavir
Tenofovir
Lamivudine
Telbivudine
Vertige
1/10
Gastrointesti
nal
Très fréquent:
Céphalées
Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.
Malaise
TOLERANCE
Dyspnée
Rash
fréquent:
Thrombocyto
1/100-1/1,000
penie
Acidose
lactique
Hypophosph
atemie
Rare:
Cl Créatinine
Nécrose
tubulaire
1/1,000-1/10,000
Pancreatite
CPK
Myalgia,
rhabdomyolyse
>1/10,000
Très rare:
Peripheral
neuropathy
Amylase, lipase

28. MUTATIONS DE RESISTANCE
Terminal spacer Pol/RT RNaseH
protein
1 183 349 692 845 a.a.
(rt1) (rt 344)
GVGLSPFLLA YMDD
I(G) II(F) A B C D E
V173L
LAM / FTC
L180M M204I/V
ADV A181V N236T
ETV T184G S202I M250V
LdT M204I
Allen Hepatology
1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003,
Colonno HepDart 2003

29. Antiviraux
 Hépatite B  Hépatite C
 Interféron α
 Interféron α
Autres interférons
 Analogues de:

 Ribavirine
 Nucléosides
 Anti-protéases
 Nucléotides  Anti-polymérase:
 Nucléosidiques
 Non nucléosidiques
 Inhibiteurs d’entrée
 Agonistes Toll-like récepteurs

30. Cinétique de l‘ARN VHC
14
3 MU
12
5 MU
x 106 copies/mL
10 10 MU
8
6
4
2
0
0 24 48
Hours Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231

31. ARN VHC
Effet de la Pégylation
IFN TIW
12
IFN + RBV
10 PEG IFN
Daily IFN
8
6
4
2
0
0 24 48
Temps

32. Cinétique virale:
Apport de la ribavirine
Feld et al, Gastroenterology 2010

33. 31
Cinétique virale en fonction du génotype de
l’IL28B (génotype 1)
Caucasiens Afro-américains
0 0
TT
-2,0 -2,0 CT
TT
-4,0 CT -4,0
CC
-6,0 CC -6,0
4 2 4 12 4 2 4 12 Semaines
Semaines
Hispaniques
0
La réduction de la charge virale est associée
-2,0 indépendamment au génotype de l’IL28B et à
TT l’ethnie
-4,0 CT (p < 0,0001)
CC
-6,0
4 2 4 12 Semaines
Thompson et al, Gastroenterology 2010

34. RIBAVIRINE
 Analogue nucléosidique de la purine
 Forme active: ribavirine triphosphate
 Effet anti-viral:
 Réplication virale: faible ( 0,3 Log)
 2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron
 Inhibition de l ’IMPDH
 Réduction de synthèse de GTP
 Mutations possibles (NS5b)

35. MECANISME D’ACTION
DE LA RIBAVIRINE
Glutamine
PRA
Ribavirine
IMP (Inosine monophosphate)
Ribavirine - MP
XMP (Acide xanthylique)
GMP, GDP, GTP

36. RIBAVIRINE
Mécanismes d’action

37. ARN VHC
Mono vs. Bithérapie
14
IFN TIW
12
IFN+RBV
10
8
6
4
2
0
0 24 48
Temps

38. Un déficit génétique protégeant de l’anémie
Permet de détecter ≈ 30%
des patients présentant un risque
négligeable de développer une anémie
 Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque
d’anémie

39. Inosine triphosphatase (ITPase)
 2 variants fonctionnels
 Chromosome 20
 Exon 2: rs1127354
 Intron 2: rs7270101*
 Polymorphisme: diminution de Hb à
S4
 Allèle mineur protège
* Non retrouvé au Japon
Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010

40. Taribavirine

41. TARIBAVIRINE
60
52
50 47
42 41 41 40
40
TBV 20mg
31 30 TBV 25mg
30
25
TBV 30mg
20 19
RBV 8-1400
13 11
10
0
Sem 12 Sem 24 Anémie S24
ARN VHC<39UI/ml Poordard et al, Hepatology 2010
Anémie:<10g/dl

42. Organisation du génome VHC et maturation de la
polyprotéine
3’NCR
5’NCR
Cadre de lecture
TRADUCTION
Protéines structurales Protéines non-structurales
MATURATION
Host signal peptide Host signal NS2/3 NS3/4A
peptidase protéase
peptidase protéase
C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B
Serine ARN-polymérase
Glycoprotéines Protéase Hélicase
Core protéase ARN-dépendante
d’enveloppe CofacteurSeri
ne
protéase
NCR : Non Coding Region
Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.

43. Anti-protéases et anti-polymérases

44. Cibles Thérapeutiques NS3
Site de fixation du
substrat de la protéase
Site de fixation de NS4A
Site de fixation du
substrat de la protéase
Site catalytique
de la protéase Site d’attachement à la membrane
de la protéase-hélicase
Site de fixation du zinc
Site de fixation du
substrat de la protéase NS2/NS3
Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007

45. Télaprévir : mode d’action
Telaprévir Inhibe le clivage de la polyprotéine
Host signal peptide Host signal NS2/3 NS3/4A
peptidase peptidase protéase
protéase
C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B
Serine ARN-polymérase
Glycoprotéines Protéase Hélicase
Core protéase ARN-dépendante
d’enveloppe CofacteurSeri
ne
protéase
• Télaprévir se lie à la protéase NS3A/4A empêchant la maturation de la polyprotéine NS et
inhibant la réplication du VHC
Adapté: Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.

47. Anti-protéases: cinétique
virale

48. RESISTANCE
Inhibiteurs de protéase
36 54 155 156 168 170
Valine Threonine Arginine Alanine Aspartate Valine
Sauvage (V) (T) (R) (A) (D) (V)
Telaprevir V36A/M T54A R155K/T A156V/T
Boceprevir T54A A156S/T V170A
ITMN-191 A156S/V D168A/V/E
Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.

49. Les résistances
TVR + PEG-IFN + RBV :

Patients
ayant perdu Temps médian
de perdre la détection du variant
1,0
Variant* la détection de perte
du variant avant de détectabilité
Probabilité cumulative
0,8
la fin d’étude
0,6 V36A/M 69 % (37/54) 36 semaines
Médiane
0,4 T54A 86 % (12/14) 13 semaines
NS3*36
0,2
NS3*54
NS3*155 R155K/T 60 % (36/60) 44 semaines
NS3*156
0,0
V36M+R155K
A156S/T/V 80 % (4/5) 24 semaines
0 10 20 30 40 50 60 70
Temps (semaines) V36M+R155K 54 % (22/41) 46 semaines
* Variations non mutuellement exclusives.
AASLD 2010 – D’après Kieffer TL et al., abstract LB11 actualisé.

50. Les pistes thérapeutiques
 Les anti-protéases de 2ème génération
 TMC-435 (Siméprevir)
 RG-7227 (Danoprévir)
 BI-201335 (Faldaprévir)
 MK-7009 (Vaniprévir)
 BMS-650032 (Asunaprévir)
 GS-9256 et GS-9451
 ABT-450
 Autres…

51. La trithérapie avec IP 2ème
génération: naifs génotype 1

52. Les molécules sont plus puissantes et vont plus
vites: comparaison des 2 molécules MSD
PCR (-) à S12 96
100
90
80 69
70
60
50 S 12
40
30
20
10
0
Bocéprévir MK-5172

53. La trithérapie avec IP 2ème
génération: patients en échec

54. Cibles Thérapeutiques RdRp
site NNI A site NNI C
site NNI B
site NNI D
Site catalytique
(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)

55. Inhibiteurs de la Polymérase
 Nucléosidiques:  Non nucléosidiques
 NS5b:
 Liaison à 1/5 sites allostériques
 Changement conformationnel du
 Analogues de substrats
site catalytique
naturels
 Génotype spécifique
 NS5b: très conservée
 Sélection de mutants
 Tout génotype
 Haute barrière de résistance
 NS5a:

56. Inhibiteurs de la Polymérase
 Analogues nucléosidiques:  Inhibiteurs non nucléosidiques
 NS5b
 GS-9190 (Gilead)
 R7128 (Roche)
 BMS-790052 (BMS)  PF-00868554 ou Filibuvir (Pfizer)
 IDX184 (Idenix)  ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals)
 PSI-7977 (Sofosbuvir, Gilead)  BI 207127 (Boehringer)
 VCH-916 et -222
 NS5a:
 BMS 790052

57. Les pistes thérapeutiques
 Les anti-polymérases (NS5B)
 Nucléotidiques
 R-7128
 GS-7977 (Sofosbuvir)
 Méricitabine
 Non nucléotidiques
 BI-207127
 Filibuvir
 GS-9190
 ABT-333 et-072

58. Anti-polymérases
Nucléosidiques Non nucléosidiques

59. La trithérapie avec les
I.polymérases
12/ PR 24 12/PR 48 24/PR 24 24/PR 48
90 90
76
57
51
Méricitabine Sofosbuvir

60. Etude ATOMIC : Sofosbuvir/PEG IFN/RBV
chez patients naïfs G1, 4 et 6
ARN VHC indétectable (%)
SOF + PEG + RBV SOF + PEG + RBV SOF + PEG + RBV
12 sem. 24 sem. 12 + 12 sem.
12 sem: (n=52)
24 sem: (n=126)
12+12 sem (n=155) Hassanein T, Etats Unis, AASLD 2012, Abs. 230 actualisé

61. Patients Génotype 1: schéma avec interféron:
tri- ou quadrithérapie?
Durée
Médicaments n RVS
sem
Asunaprevir Daclatasvir PEG/RBV 24 21 RN G 1a/b 95 %
Danoprevir/R PEG/RBV 24 41 RP G1a/b 56 %
41 RN et RP G1b 100 %
Danoprevir/R Méricitabine PEG/RBV 24
50 RN et RP G1a 74 %
RN:Répondeur nul; RP:répondeur partiel

62. Daclatasvir+Asunaprévir+PR chez les répondeurs nuls
génotype 1
Réponse virologique
100
100 90 90*
80
Patients (%)
64
60
60
46 46
40 36
20 7 6 5 9 5 10 4 9
0
n = 11 10 11 10 11 10 11 10
S24
S4 S12 RVS
Fin TTT
Groupe A : BMS-790052 + BMS-650032 Groupe B : BMS-790052 + BMS-650032 + PEG-IFNα/RBV
*Un patient a eu un ARN < 25 UI/ml détectable au suivi S24 et était < 10 UI/ml (indétectable
35 jours après )
Lok A et al . N Engl J Med 2012; 366: 216-224.

63. Efficacité de la quadrithérapie chez les G1 répondeurs nuls
100 100 100 100
100 95 95
*
90
95
ASV 200 mg x 2/j + DCV
+ PEG/RBV
ARN VHC < 25 UI/ml (%)
80
ASV 200 mg x 1/j
+ DCV+ PEG/RBV
60
Barres pleines
< LDD (10 UI)
40 Barres hachurées
Détectable
et < LDQ (25 UI)
20
75 71 95 95 90 100 90 95
0
n= 20 21 20 21 20 21 20 21
S4 S12 S24 RVS 24
Fin traitement
* 2 patients ont rechuté : 1 à la semaine 4 et 1 à la semaine 12
• G1 (88 % G1a), IL28B CT/TT (100 %)
Lok A, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 79 actualisé

64. Les associations sans interféron
 Bithérapie
 Trithérapie
 Quadrithérapie

65. Patients Génotype 1: schémas sans interféron
Durée
Médicaments n RVS
sem
Naïfs (ARN- à S2)
Telaprevir VX 222 RBV 12 23 G1a 67 %
23 G1b 100 %
30 Naïfs G1a 43 %
Faldaprevir BI 207127 RBV 28
48 Naïfs G1b 85 %
Asunaprevir Daclatasvir 24 18 RN G1b 78 %
23 RP G1b 39 %
Danoprevir/R Méricitabine RBV 24
31 RN G1b 55 %
79 Naïfs G1a/b 97 %
ABT 450/R ABT 267 ABT 333 RBV 12
45 NR G1a/b 93 %
15
Daclatasvir Sofosbuvir ±RBV 24 Naïfs G1a/b 93-100 %
15
BMS791
Asunaprevir Daclatasvir 12-24 16 Naïfs G1a/b 94 %
325
Sofosbuvir RBV 24 25 Naïfs G1a/b 56-72 %
*RN: Répondeur nul; RP: Répondeur partiel

66. INFORM-1 : première étude testant l’association d’une
antiprotéase et d’un inhibiteur de l’ARN polymérase dans le VHC
Diminution médiane de la charge virale Réponse virologique
7 à J14
Mediane log10 ARN VHC (log UI/ml)
%
100
6 88
RG7227 + PEG-IFN + RBV
RG7227/RG7128 (naïfs) 80
5 63
RG7227/RG7128 (NRC)
60 50
4
3 40
25
20
Naïfs
Naïfs
2
NRC
NRC
LID
1 0
0 1 3 5 7 9 11 13 < 15 UI/ml < 43 UI/ml
Jours
LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml
RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j
Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log10 UI/ml à S4 ou < 2 log10 UI/ml à S12
Gane EJ.et all, Lancet 2010

67. INFORM 1 : association orale inhibiteur de
protéase et inhibiteur de polymérase
Réponse virologique Jour 13
100
100
Semaine 4
88
80 Semaine 12
80
ARN-VHC indétectable (%)
75
63
60
60
53
40 38 38
33
25
20
20
13 13
0
0
(n = 8) (n = 8) (n = 8) (n = 39) (n = 10)
NR nuls NR non nuls Naïfs Naïfs poolés Placebo
F E G BCDG
Gane et al, Lancet 2010

68. Asunaprévir+Daclatasvir: G1b répondeurs nuls
100
100
89 89 89
85
ARN VHC < 25 UI/ml (%)
78
80 70 70 ASV 200 mg x 2/j + DCV
65 65
60
ASV 200 mg x 1/j + DCV
40 Barres pleines
< LDD (10 UI)
20 Barres hachurées
Détectable
et < LDQ (25 UI)
67 55 89 65 83 65 89 65 78 65
0
n= 18 20 18 20 18 20 18 20 18 20
S4 S12 S24 RVS 4 RVS 12
Fin traitement
• 8 patients ont présenté un échappement ( : 2, : 6), tous ont reçu du PR en plus : 1 a rechuté
à 4 sem. ( )
• Parmi les 4 patients ( ) sans RVS12, 2 étaient < LDD ensuite
Lok A, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 79 actualisé

69. Etude ELECTRON : génotypes 2/3
RVS selon les schémas thérapeutiques incluant sofosbuvir
S0 S4 S8 S12
(n = 10) SOF + PEG + RBV 100 % RVS 24
(n = 10) SOF + PEG + RBV SOF + RBV 100 % RVS 24
(n = 9) SOF + PEG + RBV SOF + RBV 100 % RVS 24
(n = 11) SOF + RBV 100 % RVS 24
(n = 10) SOF 60 % RVS 24
(n = 10) SOF + dose RBV réduite à 800 mg 60 % RVS 8
(n = 25) SOF + RBV 64 % RVS 12
(n = 10) SOF + PEG + RBV 100 % RVS 24
(n = 25) SOF + RBV (patients déjà traités) 68 % RVS 12
SOF : sofosbuvir
PEG : PEG IFN alfa
RBV : ribavirine
Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2012, Abs. 229 actualisé

70. Trithérapie sans IFN (daclatasvir + asunaprevir
+ BMS-791325): génotype 1 naïfs
24 semaines de traitement 12 semaines de traitement
Groupe 1 (n = 16) Groupe 2 (n = 16)
100 94 94 94 100 88 100 94 94
100 100
80 80
ARN VHC < LDQ (%)
ARN VHC < LDQ (%)
60 60
40 40
20 20
0 0
4 12 Fin RVS4 4 12 Fin RVS4 RVS12
de traitement de traitement
ARN VHC < LDQTD ou TND (< 25 UI/ml) ARN VHC < LDQTD ou TND (< 25 UI/ml)
Donnée manquante Donnée manquante
Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. LB3 actualisé

71. Daclatasvir et Sofosbuvir+/- ribavirine
chez des malades naïfs de génotypes 1, 2 et 3
Efficacité chez les patients de génotype 1
93 % < 25 UI
100
SOF LI + DCV
ARN VHC < 25 UI/ml(%)
80 DCV + SOF
60 DCV + SOF + RBV
40
20
87 93 73 100 100 100 100 100 100 100 100 100 93 100 100 % < 10 UI
N=
0 15 14 15 15 14 15 15 14 15 15 14 15 15 14 15
S4 Fin du traitement RVS4 RVS12 RVS24
Sulkowski M, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. LB2 actualisé

72. Quadrithérapie sans IFN (ABT-450/r + ABT-333 + ABT-267 +
RBV)
Réponse Virologique Soutenue (S12)
100 97,5 93,3
89,9 88,9
Pourcentage de patients (ITT)
87,5 85,4 87,3
80
ayant une RVS 12
60
40
20
n= 80 41 79 79 79 45 45
0
ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450
ABT-267 ABT-267 ABT-267 ABT-267 ABT-267 ABT-267
ABT-333 ABT-333 ABT-333 ABT-333 ABT-333
RBV RBV RBV RBV RBV RBV
8 sem. 12 sem. 12 sem.
Patients Naïfs Patients Répondeurs Nuls
Kowdley KV, Etat-Unis, AASLD 2012, Abs. LB1 actualisé

73. Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte
1. Inhibiteurs d’entrée virale (AC)
• CD81?
• Scavenger récepteur BI (SR-BI)
2. Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides
• Statines?
• Sécrétion des VLDL?
3. Inhibiteurs de la cyclophiline B
• Interagit avec la région C-terminale de NS5B
• Debio-025
4. Insulino-résistance
5. Récepteurs nucléaires
• PPAR
• Farnésoid X récepteur (FXR)
• Œstrogène récepteur (ESR)

74. Agonistes des Toll-like récepteurs
TLR +
+
+
+
Lympho B Cellules dendritiques
IFN alfa IP-10 2’5’OAS

75. Inhibiteurs de la cyclophiline
Débio 025*
*Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurine
Per os

76. Inhibiteurs de la cyclophiline
Débio 025*
Flisiak et al, Hepatology 2009

77. Antiviraux
 Hépatite B  Hépatite C
 Interféron α
 Interféron α
Autres interférons
 Analogues de:

 Ribavirine
 Nucléosides
 Anti-protéases
 Nucléotides  Anti-polymérase:
 Nucléosidiques
 Non nucléosidiques
 Inhibiteurs d’entrée
 Agonistes Toll-like récepteurs