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METABOLISMO DE FÁRMACOS
PABLO CESAR RIVERA ZUMAQUÉ (1)
AGENCIA DE ANALISTAS Y ASESORES EN DROGUERIA Y FARMACIAS
ADROGYFAR
AREA DE FARMACOLOGÍA
DIVISIÓN TÉCNICA, TECNOLÓGICA Y CIENTÍFICA
DOCUMENTO DE CONSULTA
________
(1) Regente de Farmacia; Universidad de Córdoba. Docente de Química. Universidad Distrital Francisco José de Caldas. Integrante
activo como Analista y Asesor en Droguerías y Farmacias: Adrogyfarm. Publicador de Artículos relacionados con las áreas de
Educación, Química y Farmacia.
METABOLISMO
Constituye un proceso de detoxificación por el que cualquier
fármaco o molécula extraña al organismo (xenobiótico)
experimenta diversas transformaciones químicas que tienden a
incrementar su solubilidad en agua con el objeto de facilitar su
eliminación
FÁRMACO
Reacciones
metabólicas METABOLITOS
HIDROSOLUBLES
CONCEPTO:
• “Cambios bioquímicos en el organismo, mediante los cuales
sustancias extrañas se convierten en otras más ionizadas, más
polares, más hidrosolubles y más fácilmente eliminables que la
sustancia original”
• Factor limitante de la duración de acción de los fármacos.
• PROCESOS QUE SE PRESENTAN:
1. BIOACTIVACION:
FARMACO METABOLITO
(inactivo) (activo)
Ej: SULINDACO al sufrir reducción a nivel de grupo sulfóxido
2. BIOINACTIVACION:
FARMACO METABOLITO
(activo) (inactivo)
Ej: ACh al sufrir hidrólisis por la AChasa
LUGAR DONDE OCURRE LA BIOTRANSFORMACION.
• HIGADO Principal lugar de Biotransformación
• Pero: Mayoría de tejidos puede metabolizar fármacos específicos
(Riñón, sistema GI., pulmones, Bazo, plasma sanguíneo, etc)
• SISTEMAS ENZIMÁTICOS:
1. MICROSOMAL: Familia de enzimas constituida por el Sistema de
Monoxigenasa del Citocromo P-450. Tenemos:
A. Oxidasas
B. Reductasas: Azo y Nitrorreductasas, (reducción de
compuestos azoicos, ésteres nítricos)
C. Esterasas: Hidrólisis de Esteres: Meperidina o Petidina.
D. Glucuroniltransferasa: Conjugación con Acido Glucurónico.
• SISTEMAS ENZIMATICOS:
2. NO MICROSOMAL:
Contiene enzimas referentes al metabolismo de sustancias naturales del
Organismo.
A. LAS MITOCONDRIAS:
* Oxidaciones Celulares
* Monoaminooxidasas: en mitocondrias de hígado, riñón, mucosa intestinal, y tejido
nervioso. Actúa sobre las Catecolaminas.
* Glicinacinasa: en mitocondrias hepáticas y Renales, que provoca conjugación con
Glicina.
B. CITOSOL (Fracción soluble)
* Sulfotransferasas: Conjugación con sulfato (hígado)
* Metiltransferasas: metilación de Histamina, Ad, NAd (riñón)
* Deshidrogenasas: Oxidación de alcoholes (hígado)
C. PLASMA SANGUÍNEO:
* Seudocolinesterasa: hidrólisis de Procaína y Succinilcolina
D. SRE (sistemas reticuloendotelial):
* Acetilasas: conjugación con A. Acético (hígado, bazo y pulmón)
EFECTO DE “PRIMER PASO”
• Cómo sucede:
1. Fco administrado VO.
2. Absorción en ID. (la mayoría intactos)
3. Transporte a través del sistema portal al hígado.
4. Se produce EXTENSO METABOLISMO: “Efecto de la pérdida hepática de
Primer paso”
 Algunos fcos. Administrados VO (clonacepam, clorpromacina), se metabolizan
más ampliamente en Intestino que en Hígado, contribuyendo asi al metabolismo
de primer paso.
 Se recurre a otras vías de administración de fármacos para alcanzar cc.
sanguíneas que no se logran con la administración VO de fcos. que sufre efecto
de primer paso.
FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION
FACTORES
FARMACOLOGICOS
•Inductores enzimáticos
•Inhibidores enzimáticos
•Dosis
•Vías de administración
•Unión a proteínas plasmáticas
FACTORES QUIMICOS •Posición de los grupos
funcionales
FACTORES FISIOLÓGICOS •Edad
•Sexo
•Nutrición
•Gestación
•Hormonas
FACTORES GENÉTICOS •Diferencias entre especies
•Diferencias entre una misma
especie
FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION
 INDUCTORES ENZIMATICOS:
Aumentan la tasa de biotransformación y disminuyen la actividad o
disponibilidad del fármaco original. Ejemplos:
1. INH, Alcohol (crónico), Acetona Inducen al Cit. CYP2E1
2. Fenobarbital Induce al Cit. CYP2B1
3. Benzopireno, Metilcolantreno Inducen al Cit CYP1A1
4. Glucocorticoides, Macrólidos Inducen al CYt CYP3A4
AUTOINDUCCION:
Cuando un fármaco induce la biotransformación de otro y también de si mismo.
Ej: CARBAMAZEPINA.
INHIBIDORES ENZIMATICOS
 Inhibir las enzimas de Biotransformación, ocasiona Mayores niveles del fármaco
original, Prolongación de los Efectos Intrínsecos y una mayor Incidencia de
Intoxicación medicamentosa. Ejemplos:
1. Quinidina Inhibe a la familia CYP2D6
2. Cimetidina y Ketoconazol Inhiben el metabolismo oxidativo,
impidiendo que sustratos endógenos
(testosterona), u otros fcos. Administ.
simultáneamente sean metabolizados
 “Inactivadores suicidas”: Secobarbital, Noretindrona, Etinilestradiol;
culminan en la destrucción del HEM de las enzimas del Cit P-450
 “Inhibidores Multienzimáticos”:
* Antabús o Disulfirám.
* IMAO (inactivan todas las enzimas que llevan como coenzima Fosfato de
Piridoxal)
 EDAD:
 Mayor susceptibilidad de actividad farmacológica o Tóxica de los fármacos se
presenta en ancianos y neonatos
 En éstos grupos los fármacos se metabolizan a menor velocidad.
 Ej. Hiperbilirrubinemia en neonatos por disminución notable de la
glucoronidación.
 SEXO:
 Relacionado claramente con Hormonas androgénicas.
 Ratas adultos jóvenes de sexo masculino metabolizan los fármacos con mayor
rapidez que las hembras maduras.
 NUTRICION:
 Alimentos asados al carbón inducen a las CYP1A
 Jugo de Toronja inhibe las CYP3A sobre el metabolismo de fármacos
coadministrados
 Fumadores metabolizan algunos fármacos más rápido que los no fumadores,
debido a Inducción Enzimática.
 GENETICOS:
 Factor que mejor explica las enormes diferencias en Biotransformación entre
individuos de una población determinada.
 Las diferencias FENOTIPICAS ha hecho que se clasifique a las personas en:
1. METABOLIZADORES EXTENSOS (RAPIDOS)
2. METABOLIZADORES LIMITADOS (LENTOS)
 Se ha demostrado mayor incidencia de Efectos adversos en los
metabolizadores lentos por el metabolismo deficiente.
 Ejemplo:
El primer polimorfismo genético descrito es el de la N-Acetilación
de la INH (hace más de30 años).
 INCIDENCIA DE ACETILADOR LENTO:
EEUU 50% (en raza blanca y negra)
EUROPEOS 60-70%
ASIATICOS 5-10%
BIOTRANSFORMACION DE FASE I Y FASE II
Se distinguen dos fases en los procesos
metabólicos
Rx de Biotransformación de Fase I (de Funcionalización)
Reacciones enzimáticas que llevan al desenmascaramiento
o introducción de grupos polares
– Introducen o exponen un grupo funcional del fármaco (-OH, -SH2, -NH2)
– Suelen culminar en la pérdida de la Actividad Farmacológica.
– Hay excepciones de intensificación de la Actividad Farmacológica.
Ej Sulindaco.
– Tenemos las sgtes. Rxs: * Oxidación * Reducción
* Hidrólisis * Decarboxilación
Rx de Biotransformación de Fase II (Conjugación o Biosíntesis)
Reacciones de conjugación de los metabolitos producidos en los
procesos de fase I con moléculas endógenas de alta polaridad
Conjugación con: Ac. Glucurónico, Sulfato, Glutation, AA, Acetato,etc
Síntesis: En que un grupo voluminoso se fija a la molécula del fármaco
Ej: el metabolito Glucurónido de Morfina analgésico más potente que la morfina.
También cuando productos de Fase I no se eliminan con rapidez, entonces se combina con
un sustrato endógeno y forman un conjkugado altamente polar.
BIOTRANSFORMACION DE FASE I Y FASE II
Se distinguen dos fases en los procesos metabólicos
Procesos metabólicos de FASE I
Oxidaciones microsomales
NADPH + H+ + O2 + Droga NADP+ + H2O + Droga oxidada
Son catalizadas por el sistema enzimático denominado citocromo P450 (Cit
P450)
Principal catalizador de las Rxs de Biotransformación de
Fase I de fármacos
Los citocromos P-450 requieren la presencia de un sistema de Oxidasas de
Función Mixta
- La hemoproteína (la Cit P450)
- La Cit P450 reductasa
- NADPH
- Fosfatidil colina
- Oxígeno molecular
Ecuación general de oxidación:
• Existen varios centenares de Isoformas de Cit. P-450
• Pueden ser:
• CONSTITUTIVAS
• Estar presentes cuando se sintetizan en Respuesta a una señal adecuada
que suele proporcionar un producto químico exógeno.
• NOMENCLATURA DE LOS Cit P-450
Isoforma de Producto génico concreto
Orígen humano CYP 1 A 2 de la subfamilia
Familia Subfamilia
FAMILIAS DEL Cit P-450 Y LAS ISOFORMAS IMPORTANTES PARA EL
METABOLISMO OXIDATIVO DE FARMACOS
FAMILIAFAMILIA ISOFORMAISOFORMA SUSTRATOSUSTRATO
FARMACOLOGICOFARMACOLOGICO
CYP 1CYP 1 CYP 1 A 2CYP 1 A 2 TeofilinaTeofilina
CYP 2CYP 2 CYP 2 D 6CYP 2 D 6 CodeínaCodeína
CYP 3CYP 3 CYP3 A 4CYP3 A 4 CiclosporinaCiclosporina
ISOFORMAISOFORMA CARACTERISTICACARACTERISTICA
CYP 1 A 2 Metabolismo de la Teofilina
CYP 2 E 1 Isoforma lábil inducida por el consumo crónico de
alcohol
CYP 2 D 6 •Metabolismo oxidativo de muchos fármacos entre
ellos: Antagonistas de receptores B-adrenérgicos
(propranolol, timolol, atenolol, etc)
•Desmetilación de Antidepresivos tricíclicos:
Imipramina, Amitriptilina, Amoxapina, Nortriptilina
*Desmetilación de la Codeína a Morfina
CYP 3 A 4 Responsable de la eliminación presistémica Intestinal
de muchos fármacos que presentan escasa
biodisponibilidad.
Fe
N
N N
N
SH
Cys
O
O
H
Fe
O
O
H2
Fe
O
Fe
O
R
R
R
H
R
R
R
Fe
OH
R
R
R
OH
Fe
3+
H+
3+
+
- H2O
5+
4+
..
4+
alcoholes
3+
 Hidroxilación aromática
 Oxidaciones alílicas, bencílicas y propargílicas
 Oxidación de alquenos y alquinos
 Oxidación de cadenas hidrocarbonadas
 Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres
 Oxidación de aminas y derivados de azufre
 Deshalogenación
Oxidaciones catalizadas por el sistema de la Citocromo
P450
 Hidroxilación aromática
R
R
O
H
H
R
HO
OH
R
HO
OH
R
HO
S-glutatión
R
S-glutatión
R
H
+
OH
_
R
H
H
O
R
OH
Cit P450
H2O
hidrolasa
ÓXIDO DE ARENO Nu
R
HO
Nu
toxicidad
oxidación
glutatión
glutatión-S-transferasa
migración
de hidruro
Desplazamiento
Cl
O
CH3
NH2
CH3
NH2
Cl
O
CH3
NH2
Cl
CH3
NH2
O
Cl
CH3
NH2
Cl
OH
+
S
N
O
O
HOOC O
OCl
Cl
Cl
Cl
Probenecid
TCDD
Sustituyentes desactivantes
NH
N
H
O
O O
CH2CH3
NH
N
H
O
O O
CH2CH3
OH
fenobarbital
La facilidad y orientación de la hidroxilación aromática viene influenciada por
el tipo de sustituyente que soporta el anillo
 Oxidaciones alílicas, bencílicas y propargílicas
Transcurren a través de intermediarios de tipo radicalario
R R R R
OH
. .
Cit P450
 Oxidación de alquenos y alquinos
carbamazepina
R1
R2 R4
R3O R1
R2 OH R4
R3OH
Nu
Nu
R1
R2 R4
R3OH
R1
R2 O R4
R3 R2
R4
R2
O
R3
epóxido
hidrolasa
+
migración 1,2
diol
alquilación irreversible
(toxicidad)
Los epóxidos formados evolucionan de acuerdo a los siguientes procesos:
 Oxidación de cadenas hidrocarbonadas
HN
N
O
O
H
O
HN
N
O
O
H
O OH
Ejemplos:
Pentobarbital
 Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres
Este proceso se da únicamente a partir de compuestos que presentan un
átomo de H en el C a respecto del heteroátomo, por lo tanto no ocurre en
sustratos trisustituidos y resulta más dificultoso en los disustituidos que en
los monosustituidos
Ejemplos:
N
N
N
N
H
SCH3
N
N
N
N
H
SH
+ HCHO
6-metiltiopurina 6-mercaptopurina
N
N
CH3N
O CH3
CH3
CH3
N
N
CH3NH2
O CH3
+ 2 HCHO
O-Desalquilación
S-Desalquilación
N-Desalquilación
aminopirina 4-aminoantipirinapirina
N
N
CH3
CH3
N
NH
CH3
N
H
N
CHO
imipramina
desipramina
(principal)
El metabolito que se detecta puede ser tanto la parte de la molécula que contiene
el heteroátomo como la parte hidrocarbonada. En el primer caso, se considera
como el resultado de una N-desalquilación, mientras que en el segundo, se
considera un proceso de desaminación oxidante
 Deshalogenación
Cl
ClR
H
Cl
ClR
OH
ClR
O
OHR
O
Nu
Nu R
O
H2O
cit P450
Cl
BrCF3
H
ClCF3
O
OHCF3
O
- HBr
Ejemplo:
halotano
FLAVINA MONOOXIGENASA (FMO)
Es una familia de flavoproteínas que catalizan reacciones de
oxidación en presencia de O2 y NADPH. Los sustratos
principales son aminas, tioles y sulfuros.
Ciclo catalítico:
 Oxidación de aminas y derivados de azufre
Son catalizadas principalmente por la flavina monooxigenasa, también de
localización microsomal.
Las aminas 3° se oxidan generalmente al correspondiente N-óxido
Las aminas 2° y 1° son comunmente oxigenadas a hidroxilaminas.
Las aminas 2° pueden seguir oxidándose a nitronas.
Las aminas 1° pueden seguir oxidándose a oximas o nitro compuestos
N
NH
CH3
S N
H
N
H
N
CH3
CN
N
NH
CH3
S N
H
N
H
N
CH3
CN
O
cimetidina
S-oxidación
Oxidaciones no microsomales
 Oxidación de alcoholes y aldehídos
Catalizadas por oxidasas no específicas de la fracción soluble del
homogenizado hepático (alcohol y aldehido deshidrogenasas).
Los alcoholes 2° se oxidan más lentamente que los 1°. Los productos de
oxidación pueden revertir fácilmente
Estas oxidaciones son dependientes del pH
RCH2OH + NADP+
RCOH + NADPH + H+
pH: 10
pH: 7
OH
OH
NH2
OH
OH
OH
OH
H
O
MAO
Noradrenalina
 Desaminación oxidativa
Catalizadas por la monoaminooxidasa (MAO), la cual pertenece
también a la familia de las flavoproteínas.
Es de localización mitocondrial, especializada en la degradación de
aminas biógenas.
Las aminas 1° son convertidas en aldehídos, los cuales pueden seguir
oxidándose a ácidos carboxílicos
 Reducciones
Son catalizadas por la NADPH citocromo C reductasa y otras enzimas
no específicas.
R
CHO
R
CH2OH
R1 R2
O
R1 R2
OH
R1
R2 R4
R3 R1
R2 R4
R3
HH
Funciones con N y S
Funciones con O y alquenos
Ejemplos:
REDUCCION
• Vía metabólica usada por el SULINDACO (profármaco) que
experimenta REDUCCION del grupo sulfóxido para producir
SULFURO DE SULINDACO (metabolito activo) Inhibidor de la COX
y que se utiliza en tratamiento de la Inflamación asociada con la
ARTRITIS REUMATOIDEA.
• PREDNISONA (profármaco) que experimenta REDUCCION del
grupo CETONA para producir el Glucocorticoide PREDNISOLONA
(metabolito activo)
FARMACOS Y PROFARMACOS Y SUS METABOLITOS ACTIVOS
CLINICAMENTE IMPORTANTES
FARMACO METABOLITO ACTIVO
Alopurinol Oxipurinol
Diazepam Desmetildiazepam
Imipramina Desmetilimipramina
PROFARMACO METABOLITO ACTIVO
Codeína Morfina
Prednisona Prednisolona
Sulindaco Sulfuro de Sulindaco
HIDROLISIS
• Puede ocurrir espontáneamente debido a la inestabilidad de los
Grupos sustituyentes de la molécula del fármaco. Ej:
AAS Humedad Acido Salicílico
Sulfasalazina flora bacteriana Acido aminosalicílico
+ Sulfapiridina
Seudocolinesterasa
Bambuterol pulmonar Terbutalina
 Hidrólisis
R O
R1
O
R N
H
R1
O
ÉSTERES AMIDAS
O por procesos poco específicos respecto al sustrato
Promovidos por esterasas y amidasas
O
NH2
O
N
N
H
NH2
O
N
Procaína Procaínamida
Anestésico Antiarrítmico cardíaco
La hidrólisis de amidas es un proceso más dificultoso que la
de ésteres
METABOLISMO DE FASE II (conjugación)
• Implica fijación mediada por enzimas, de porciones activadas (Ac.
Glucurónico, Sulfato, Glutation, Acetato,etc) a un grupo del fármaco o
metabolito generado por el metabolismo de Fase I
• Ej:
• Glucosa-1-P + DPU DPU-Glucosa + PP
• DPU-Glucosa + 2NAD+ + H2O DPUGA + 2NADH + 2H+
O O
• DPUGA + HO-C- UGT O-C-
HOOC
Acido Benzoico Benzoilglucurónido + DPU
DPUGA = Complejo difosfato de uridina-Acido glucurónico
UGT = Complejo UP-glucuronosiltransferasa
PP = Pirofosfato
CONJUGACION
• En general, las reacciones de conjugación son procesos de INACTIVACION
• EXCEPCIONES:
PROCAINAMIDA Acetilación Acetilprocainamida
(antiarrítmico)
MORFINA Glucuronación Morfina-6-glucurónido
(analgésico mas potente)
MINOXIDIL Sulfatación Sulfato de minoxidil
(antihipertensivo,
vasodilatador)
• Las reacciones de conjugación más importantes se producen con el Acido
Glucurónico
• Una función Renal deteriorada tiene implicaciones terapéuticas y tóxicas en las
reacciones de conjugación en los ejemplos anteriores.
• Acetiladores lentos pueden aparentar ser Acetiladores rápidos si es que los
fármacos son administrados con Alcohol.
Procesos metabólicos de FASE II
Glucuronización
El ácido glucurónico es un metabolito resultante de la oxidación de la
glucosa
Es la ruta de eliminación más importante de la mayor parte de los
fármacos y productos endógenos
Sustratos capaces de dar reacciones de glucuronización
Ejemplos:
O
OH
OH
OH
N
HOOC CH3
NN
NHCH3
desipramina
UDP-glucuronato
OH
N
H
CH3
O
O
OH
OH
OH
O
HOOC
N
H
CH3
O
UDP-glucuronato
paracetamol
N
NO
O
C6H5
C6H5
O
OH
OH
OH
HOOC
N
NO
O
C6H5
C6H5
UDP-glucuronato
fenilbutazona
 Conjugación con sulfatos
El grupo sulfato se transfiere desde el 3’-fosfoadenosil-5’-fosfosulfato (PAPS)
PO
O
OH
O
N N
N
N
NH2
O
OHPOH
O
OH
SOH
O
O
PAPS
Es menos frecuente que la anterior, pero es importante para alcoholes,
fenoles y aminas (compite con la glucuronización).
El primer paso implica la activación del sulfato inorgánico para dar APS
(adenosilfosfosulfato)
ATP + SO4
2- APS + PPi
APS: adenosil-5’-fosfosulfato
PAP: 3’-fosfoadenosil-5’-fosfato
OH
OH
OH
N
H
CH3
CH3
CH3
OH
OH
N
H
CH3
CH3
CH3
O
SO O
OH
PAPS
salbutamol
PO
O
OH
O
N N
N
N
NH2
O
OHPOH
O
OH
SOH
O
O
R
X
H
R
X S
OH
O
O
Sulfotransferasa
+ PAP
Mecanismo
Ejemplo
 Conjugación con aminoácidos
Grupos funcionales reactivos: Ácidos carboxílicos
Ar-COOH, Ar-CH2-COOH, Het-COOH
Glicina y glutamina son los aminoácidos que más intervienen en las
conjugaciones
La conjugación involucra tres etapas:
1-Formación del AcilAMP
2-Conversión en AcilCoA (ácido activado)
3- Acoplamiento con el aminoácido
Ejemplo:
Metabolismo de la bromfeniramina
 Conjugación con glutatión
Glutatión: tripéptido constituido por Glu-Cys-Gly
-Elevada concentración intracelular
-Importante papel en los procesos de detoxificación
La conjugación es mediada por la glutation transferasa (GST).
Esta conjugación difiere de las otras conjugaciones de tipo II dado que las
especies electrófilas son las más reactivas
Sustratos que son capaces de dar conjugación con el glutatión
Una vez que los conjugados de glutatión se forman, raramente se excretan por orina.
Por lo general son biotransformados, eliminándose como derivados del ácido
mercaptúrico.
Etapas involucradas:
1-Conjugación del E+ con GSH
2-Hidrólisis del residuo g-glutamilo
3-Hidrólisis del residuo de glicina
4-N-acetilación del conjugado de N-cisteína para dar finalmente un derivado del ácido
mercaptúrico
 Acetilación
La acetilación involucra dos etapas:
1- La acetilCoA acetila un aminoacido del sitio activo de la N-
acetiltransferasa
2- El grupo acetilo es transferido al grupo amino del sustrato
Ar NH2
R SH
R OH
R NH2
+
Ar N
CH3
O
H
Acetyl transferase
CoA S
O
R N
O
CH3H
R O
O
CH3
R S
O
CH3
 Metilación
El proceso comienza a partir de metionina, la cual se transforma en S-
adenosilmetionina (SAM) que es el agente metilante.
Los grupos aceptores de metilo son alcoholes, aminas y tioles.
S-adenosilhomocisteína
Ejemplos:
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  • 1. PACERIZU PUBLICACIONES METABOLISMO DE FÁRMACOS PABLO CESAR RIVERA ZUMAQUÉ (1) AGENCIA DE ANALISTAS Y ASESORES EN DROGUERIA Y FARMACIAS ADROGYFAR AREA DE FARMACOLOGÍA DIVISIÓN TÉCNICA, TECNOLÓGICA Y CIENTÍFICA DOCUMENTO DE CONSULTA ________ (1) Regente de Farmacia; Universidad de Córdoba. Docente de Química. Universidad Distrital Francisco José de Caldas. Integrante activo como Analista y Asesor en Droguerías y Farmacias: Adrogyfarm. Publicador de Artículos relacionados con las áreas de Educación, Química y Farmacia.
  • 2. METABOLISMO Constituye un proceso de detoxificación por el que cualquier fármaco o molécula extraña al organismo (xenobiótico) experimenta diversas transformaciones químicas que tienden a incrementar su solubilidad en agua con el objeto de facilitar su eliminación FÁRMACO Reacciones metabólicas METABOLITOS HIDROSOLUBLES
  • 3. CONCEPTO: • “Cambios bioquímicos en el organismo, mediante los cuales sustancias extrañas se convierten en otras más ionizadas, más polares, más hidrosolubles y más fácilmente eliminables que la sustancia original” • Factor limitante de la duración de acción de los fármacos. • PROCESOS QUE SE PRESENTAN: 1. BIOACTIVACION: FARMACO METABOLITO (inactivo) (activo) Ej: SULINDACO al sufrir reducción a nivel de grupo sulfóxido 2. BIOINACTIVACION: FARMACO METABOLITO (activo) (inactivo) Ej: ACh al sufrir hidrólisis por la AChasa
  • 4. LUGAR DONDE OCURRE LA BIOTRANSFORMACION. • HIGADO Principal lugar de Biotransformación • Pero: Mayoría de tejidos puede metabolizar fármacos específicos (Riñón, sistema GI., pulmones, Bazo, plasma sanguíneo, etc) • SISTEMAS ENZIMÁTICOS: 1. MICROSOMAL: Familia de enzimas constituida por el Sistema de Monoxigenasa del Citocromo P-450. Tenemos: A. Oxidasas B. Reductasas: Azo y Nitrorreductasas, (reducción de compuestos azoicos, ésteres nítricos) C. Esterasas: Hidrólisis de Esteres: Meperidina o Petidina. D. Glucuroniltransferasa: Conjugación con Acido Glucurónico.
  • 5. • SISTEMAS ENZIMATICOS: 2. NO MICROSOMAL: Contiene enzimas referentes al metabolismo de sustancias naturales del Organismo. A. LAS MITOCONDRIAS: * Oxidaciones Celulares * Monoaminooxidasas: en mitocondrias de hígado, riñón, mucosa intestinal, y tejido nervioso. Actúa sobre las Catecolaminas. * Glicinacinasa: en mitocondrias hepáticas y Renales, que provoca conjugación con Glicina. B. CITOSOL (Fracción soluble) * Sulfotransferasas: Conjugación con sulfato (hígado) * Metiltransferasas: metilación de Histamina, Ad, NAd (riñón) * Deshidrogenasas: Oxidación de alcoholes (hígado) C. PLASMA SANGUÍNEO: * Seudocolinesterasa: hidrólisis de Procaína y Succinilcolina D. SRE (sistemas reticuloendotelial): * Acetilasas: conjugación con A. Acético (hígado, bazo y pulmón)
  • 6. EFECTO DE “PRIMER PASO” • Cómo sucede: 1. Fco administrado VO. 2. Absorción en ID. (la mayoría intactos) 3. Transporte a través del sistema portal al hígado. 4. Se produce EXTENSO METABOLISMO: “Efecto de la pérdida hepática de Primer paso”  Algunos fcos. Administrados VO (clonacepam, clorpromacina), se metabolizan más ampliamente en Intestino que en Hígado, contribuyendo asi al metabolismo de primer paso.  Se recurre a otras vías de administración de fármacos para alcanzar cc. sanguíneas que no se logran con la administración VO de fcos. que sufre efecto de primer paso.
  • 7. FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION FACTORES FARMACOLOGICOS •Inductores enzimáticos •Inhibidores enzimáticos •Dosis •Vías de administración •Unión a proteínas plasmáticas FACTORES QUIMICOS •Posición de los grupos funcionales FACTORES FISIOLÓGICOS •Edad •Sexo •Nutrición •Gestación •Hormonas FACTORES GENÉTICOS •Diferencias entre especies •Diferencias entre una misma especie
  • 8. FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION  INDUCTORES ENZIMATICOS: Aumentan la tasa de biotransformación y disminuyen la actividad o disponibilidad del fármaco original. Ejemplos: 1. INH, Alcohol (crónico), Acetona Inducen al Cit. CYP2E1 2. Fenobarbital Induce al Cit. CYP2B1 3. Benzopireno, Metilcolantreno Inducen al Cit CYP1A1 4. Glucocorticoides, Macrólidos Inducen al CYt CYP3A4 AUTOINDUCCION: Cuando un fármaco induce la biotransformación de otro y también de si mismo. Ej: CARBAMAZEPINA.
  • 9. INHIBIDORES ENZIMATICOS  Inhibir las enzimas de Biotransformación, ocasiona Mayores niveles del fármaco original, Prolongación de los Efectos Intrínsecos y una mayor Incidencia de Intoxicación medicamentosa. Ejemplos: 1. Quinidina Inhibe a la familia CYP2D6 2. Cimetidina y Ketoconazol Inhiben el metabolismo oxidativo, impidiendo que sustratos endógenos (testosterona), u otros fcos. Administ. simultáneamente sean metabolizados  “Inactivadores suicidas”: Secobarbital, Noretindrona, Etinilestradiol; culminan en la destrucción del HEM de las enzimas del Cit P-450  “Inhibidores Multienzimáticos”: * Antabús o Disulfirám. * IMAO (inactivan todas las enzimas que llevan como coenzima Fosfato de Piridoxal)
  • 10.  EDAD:  Mayor susceptibilidad de actividad farmacológica o Tóxica de los fármacos se presenta en ancianos y neonatos  En éstos grupos los fármacos se metabolizan a menor velocidad.  Ej. Hiperbilirrubinemia en neonatos por disminución notable de la glucoronidación.  SEXO:  Relacionado claramente con Hormonas androgénicas.  Ratas adultos jóvenes de sexo masculino metabolizan los fármacos con mayor rapidez que las hembras maduras.  NUTRICION:  Alimentos asados al carbón inducen a las CYP1A  Jugo de Toronja inhibe las CYP3A sobre el metabolismo de fármacos coadministrados  Fumadores metabolizan algunos fármacos más rápido que los no fumadores, debido a Inducción Enzimática.
  • 11.  GENETICOS:  Factor que mejor explica las enormes diferencias en Biotransformación entre individuos de una población determinada.  Las diferencias FENOTIPICAS ha hecho que se clasifique a las personas en: 1. METABOLIZADORES EXTENSOS (RAPIDOS) 2. METABOLIZADORES LIMITADOS (LENTOS)  Se ha demostrado mayor incidencia de Efectos adversos en los metabolizadores lentos por el metabolismo deficiente.  Ejemplo: El primer polimorfismo genético descrito es el de la N-Acetilación de la INH (hace más de30 años).  INCIDENCIA DE ACETILADOR LENTO: EEUU 50% (en raza blanca y negra) EUROPEOS 60-70% ASIATICOS 5-10%
  • 12. BIOTRANSFORMACION DE FASE I Y FASE II Se distinguen dos fases en los procesos metabólicos Rx de Biotransformación de Fase I (de Funcionalización) Reacciones enzimáticas que llevan al desenmascaramiento o introducción de grupos polares – Introducen o exponen un grupo funcional del fármaco (-OH, -SH2, -NH2) – Suelen culminar en la pérdida de la Actividad Farmacológica. – Hay excepciones de intensificación de la Actividad Farmacológica. Ej Sulindaco. – Tenemos las sgtes. Rxs: * Oxidación * Reducción * Hidrólisis * Decarboxilación
  • 13. Rx de Biotransformación de Fase II (Conjugación o Biosíntesis) Reacciones de conjugación de los metabolitos producidos en los procesos de fase I con moléculas endógenas de alta polaridad Conjugación con: Ac. Glucurónico, Sulfato, Glutation, AA, Acetato,etc Síntesis: En que un grupo voluminoso se fija a la molécula del fármaco Ej: el metabolito Glucurónido de Morfina analgésico más potente que la morfina. También cuando productos de Fase I no se eliminan con rapidez, entonces se combina con un sustrato endógeno y forman un conjkugado altamente polar. BIOTRANSFORMACION DE FASE I Y FASE II Se distinguen dos fases en los procesos metabólicos
  • 14. Procesos metabólicos de FASE I Oxidaciones microsomales NADPH + H+ + O2 + Droga NADP+ + H2O + Droga oxidada Son catalizadas por el sistema enzimático denominado citocromo P450 (Cit P450) Principal catalizador de las Rxs de Biotransformación de Fase I de fármacos Los citocromos P-450 requieren la presencia de un sistema de Oxidasas de Función Mixta - La hemoproteína (la Cit P450) - La Cit P450 reductasa - NADPH - Fosfatidil colina - Oxígeno molecular Ecuación general de oxidación:
  • 15. • Existen varios centenares de Isoformas de Cit. P-450 • Pueden ser: • CONSTITUTIVAS • Estar presentes cuando se sintetizan en Respuesta a una señal adecuada que suele proporcionar un producto químico exógeno. • NOMENCLATURA DE LOS Cit P-450 Isoforma de Producto génico concreto Orígen humano CYP 1 A 2 de la subfamilia Familia Subfamilia
  • 16.
  • 17. FAMILIAS DEL Cit P-450 Y LAS ISOFORMAS IMPORTANTES PARA EL METABOLISMO OXIDATIVO DE FARMACOS FAMILIAFAMILIA ISOFORMAISOFORMA SUSTRATOSUSTRATO FARMACOLOGICOFARMACOLOGICO CYP 1CYP 1 CYP 1 A 2CYP 1 A 2 TeofilinaTeofilina CYP 2CYP 2 CYP 2 D 6CYP 2 D 6 CodeínaCodeína CYP 3CYP 3 CYP3 A 4CYP3 A 4 CiclosporinaCiclosporina
  • 18. ISOFORMAISOFORMA CARACTERISTICACARACTERISTICA CYP 1 A 2 Metabolismo de la Teofilina CYP 2 E 1 Isoforma lábil inducida por el consumo crónico de alcohol CYP 2 D 6 •Metabolismo oxidativo de muchos fármacos entre ellos: Antagonistas de receptores B-adrenérgicos (propranolol, timolol, atenolol, etc) •Desmetilación de Antidepresivos tricíclicos: Imipramina, Amitriptilina, Amoxapina, Nortriptilina *Desmetilación de la Codeína a Morfina CYP 3 A 4 Responsable de la eliminación presistémica Intestinal de muchos fármacos que presentan escasa biodisponibilidad.
  • 20.  Hidroxilación aromática  Oxidaciones alílicas, bencílicas y propargílicas  Oxidación de alquenos y alquinos  Oxidación de cadenas hidrocarbonadas  Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres  Oxidación de aminas y derivados de azufre  Deshalogenación Oxidaciones catalizadas por el sistema de la Citocromo P450
  • 21.  Hidroxilación aromática R R O H H R HO OH R HO OH R HO S-glutatión R S-glutatión R H + OH _ R H H O R OH Cit P450 H2O hidrolasa ÓXIDO DE ARENO Nu R HO Nu toxicidad oxidación glutatión glutatión-S-transferasa migración de hidruro
  • 23. S N O O HOOC O OCl Cl Cl Cl Probenecid TCDD Sustituyentes desactivantes NH N H O O O CH2CH3 NH N H O O O CH2CH3 OH fenobarbital La facilidad y orientación de la hidroxilación aromática viene influenciada por el tipo de sustituyente que soporta el anillo
  • 24.  Oxidaciones alílicas, bencílicas y propargílicas Transcurren a través de intermediarios de tipo radicalario R R R R OH . . Cit P450
  • 25.  Oxidación de alquenos y alquinos carbamazepina
  • 26. R1 R2 R4 R3O R1 R2 OH R4 R3OH Nu Nu R1 R2 R4 R3OH R1 R2 O R4 R3 R2 R4 R2 O R3 epóxido hidrolasa + migración 1,2 diol alquilación irreversible (toxicidad) Los epóxidos formados evolucionan de acuerdo a los siguientes procesos:
  • 27.  Oxidación de cadenas hidrocarbonadas HN N O O H O HN N O O H O OH Ejemplos: Pentobarbital
  • 28.  Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres Este proceso se da únicamente a partir de compuestos que presentan un átomo de H en el C a respecto del heteroátomo, por lo tanto no ocurre en sustratos trisustituidos y resulta más dificultoso en los disustituidos que en los monosustituidos
  • 29. Ejemplos: N N N N H SCH3 N N N N H SH + HCHO 6-metiltiopurina 6-mercaptopurina N N CH3N O CH3 CH3 CH3 N N CH3NH2 O CH3 + 2 HCHO O-Desalquilación S-Desalquilación N-Desalquilación aminopirina 4-aminoantipirinapirina
  • 30. N N CH3 CH3 N NH CH3 N H N CHO imipramina desipramina (principal) El metabolito que se detecta puede ser tanto la parte de la molécula que contiene el heteroátomo como la parte hidrocarbonada. En el primer caso, se considera como el resultado de una N-desalquilación, mientras que en el segundo, se considera un proceso de desaminación oxidante
  • 31.  Deshalogenación Cl ClR H Cl ClR OH ClR O OHR O Nu Nu R O H2O cit P450 Cl BrCF3 H ClCF3 O OHCF3 O - HBr Ejemplo: halotano
  • 32. FLAVINA MONOOXIGENASA (FMO) Es una familia de flavoproteínas que catalizan reacciones de oxidación en presencia de O2 y NADPH. Los sustratos principales son aminas, tioles y sulfuros. Ciclo catalítico:
  • 33.  Oxidación de aminas y derivados de azufre Son catalizadas principalmente por la flavina monooxigenasa, también de localización microsomal. Las aminas 3° se oxidan generalmente al correspondiente N-óxido Las aminas 2° y 1° son comunmente oxigenadas a hidroxilaminas. Las aminas 2° pueden seguir oxidándose a nitronas. Las aminas 1° pueden seguir oxidándose a oximas o nitro compuestos
  • 35. Oxidaciones no microsomales  Oxidación de alcoholes y aldehídos Catalizadas por oxidasas no específicas de la fracción soluble del homogenizado hepático (alcohol y aldehido deshidrogenasas). Los alcoholes 2° se oxidan más lentamente que los 1°. Los productos de oxidación pueden revertir fácilmente Estas oxidaciones son dependientes del pH RCH2OH + NADP+ RCOH + NADPH + H+ pH: 10 pH: 7
  • 36. OH OH NH2 OH OH OH OH H O MAO Noradrenalina  Desaminación oxidativa Catalizadas por la monoaminooxidasa (MAO), la cual pertenece también a la familia de las flavoproteínas. Es de localización mitocondrial, especializada en la degradación de aminas biógenas. Las aminas 1° son convertidas en aldehídos, los cuales pueden seguir oxidándose a ácidos carboxílicos
  • 37.  Reducciones Son catalizadas por la NADPH citocromo C reductasa y otras enzimas no específicas. R CHO R CH2OH R1 R2 O R1 R2 OH R1 R2 R4 R3 R1 R2 R4 R3 HH Funciones con N y S Funciones con O y alquenos
  • 39. REDUCCION • Vía metabólica usada por el SULINDACO (profármaco) que experimenta REDUCCION del grupo sulfóxido para producir SULFURO DE SULINDACO (metabolito activo) Inhibidor de la COX y que se utiliza en tratamiento de la Inflamación asociada con la ARTRITIS REUMATOIDEA. • PREDNISONA (profármaco) que experimenta REDUCCION del grupo CETONA para producir el Glucocorticoide PREDNISOLONA (metabolito activo)
  • 40. FARMACOS Y PROFARMACOS Y SUS METABOLITOS ACTIVOS CLINICAMENTE IMPORTANTES FARMACO METABOLITO ACTIVO Alopurinol Oxipurinol Diazepam Desmetildiazepam Imipramina Desmetilimipramina PROFARMACO METABOLITO ACTIVO Codeína Morfina Prednisona Prednisolona Sulindaco Sulfuro de Sulindaco
  • 41. HIDROLISIS • Puede ocurrir espontáneamente debido a la inestabilidad de los Grupos sustituyentes de la molécula del fármaco. Ej: AAS Humedad Acido Salicílico Sulfasalazina flora bacteriana Acido aminosalicílico + Sulfapiridina Seudocolinesterasa Bambuterol pulmonar Terbutalina
  • 42.  Hidrólisis R O R1 O R N H R1 O ÉSTERES AMIDAS O por procesos poco específicos respecto al sustrato Promovidos por esterasas y amidasas O NH2 O N N H NH2 O N Procaína Procaínamida Anestésico Antiarrítmico cardíaco La hidrólisis de amidas es un proceso más dificultoso que la de ésteres
  • 43. METABOLISMO DE FASE II (conjugación) • Implica fijación mediada por enzimas, de porciones activadas (Ac. Glucurónico, Sulfato, Glutation, Acetato,etc) a un grupo del fármaco o metabolito generado por el metabolismo de Fase I • Ej: • Glucosa-1-P + DPU DPU-Glucosa + PP • DPU-Glucosa + 2NAD+ + H2O DPUGA + 2NADH + 2H+ O O • DPUGA + HO-C- UGT O-C- HOOC Acido Benzoico Benzoilglucurónido + DPU DPUGA = Complejo difosfato de uridina-Acido glucurónico UGT = Complejo UP-glucuronosiltransferasa PP = Pirofosfato
  • 44. CONJUGACION • En general, las reacciones de conjugación son procesos de INACTIVACION • EXCEPCIONES: PROCAINAMIDA Acetilación Acetilprocainamida (antiarrítmico) MORFINA Glucuronación Morfina-6-glucurónido (analgésico mas potente) MINOXIDIL Sulfatación Sulfato de minoxidil (antihipertensivo, vasodilatador) • Las reacciones de conjugación más importantes se producen con el Acido Glucurónico • Una función Renal deteriorada tiene implicaciones terapéuticas y tóxicas en las reacciones de conjugación en los ejemplos anteriores. • Acetiladores lentos pueden aparentar ser Acetiladores rápidos si es que los fármacos son administrados con Alcohol.
  • 45. Procesos metabólicos de FASE II Glucuronización El ácido glucurónico es un metabolito resultante de la oxidación de la glucosa Es la ruta de eliminación más importante de la mayor parte de los fármacos y productos endógenos
  • 46. Sustratos capaces de dar reacciones de glucuronización
  • 48.  Conjugación con sulfatos El grupo sulfato se transfiere desde el 3’-fosfoadenosil-5’-fosfosulfato (PAPS) PO O OH O N N N N NH2 O OHPOH O OH SOH O O PAPS Es menos frecuente que la anterior, pero es importante para alcoholes, fenoles y aminas (compite con la glucuronización). El primer paso implica la activación del sulfato inorgánico para dar APS (adenosilfosfosulfato) ATP + SO4 2- APS + PPi APS: adenosil-5’-fosfosulfato PAP: 3’-fosfoadenosil-5’-fosfato
  • 50.  Conjugación con aminoácidos Grupos funcionales reactivos: Ácidos carboxílicos Ar-COOH, Ar-CH2-COOH, Het-COOH Glicina y glutamina son los aminoácidos que más intervienen en las conjugaciones La conjugación involucra tres etapas: 1-Formación del AcilAMP 2-Conversión en AcilCoA (ácido activado) 3- Acoplamiento con el aminoácido
  • 51. Ejemplo: Metabolismo de la bromfeniramina
  • 52.  Conjugación con glutatión Glutatión: tripéptido constituido por Glu-Cys-Gly -Elevada concentración intracelular -Importante papel en los procesos de detoxificación La conjugación es mediada por la glutation transferasa (GST). Esta conjugación difiere de las otras conjugaciones de tipo II dado que las especies electrófilas son las más reactivas
  • 53. Sustratos que son capaces de dar conjugación con el glutatión
  • 54. Una vez que los conjugados de glutatión se forman, raramente se excretan por orina. Por lo general son biotransformados, eliminándose como derivados del ácido mercaptúrico. Etapas involucradas: 1-Conjugación del E+ con GSH 2-Hidrólisis del residuo g-glutamilo 3-Hidrólisis del residuo de glicina 4-N-acetilación del conjugado de N-cisteína para dar finalmente un derivado del ácido mercaptúrico
  • 55.  Acetilación La acetilación involucra dos etapas: 1- La acetilCoA acetila un aminoacido del sitio activo de la N- acetiltransferasa 2- El grupo acetilo es transferido al grupo amino del sustrato
  • 56. Ar NH2 R SH R OH R NH2 + Ar N CH3 O H Acetyl transferase CoA S O R N O CH3H R O O CH3 R S O CH3
  • 57.  Metilación El proceso comienza a partir de metionina, la cual se transforma en S- adenosilmetionina (SAM) que es el agente metilante. Los grupos aceptores de metilo son alcoholes, aminas y tioles. S-adenosilhomocisteína
  • 59. PACERIZU PUBLICACIONES METABOLISMO DE FÁRMACOS PABLO CESAR RIVERA ZUMAQUÉ (1) AGENCIA DE ANALISTAS Y ASESORES EN DROGUERIA Y FARMACIAS ADROGYFAR AREA DE FARMACOLOGÍA DIVISIÓN TÉCNICA, TECNOLÓGICA Y CIENTÍFICA DOCUMENTO DE CONSULTA ________ (1) Regente de Farmacia; Universidad de Córdoba. Docente de Química. Universidad Distrital Francisco José de Caldas. Integrante activo como Analista y Asesor en Droguerías y Farmacias: Adrogyfarm. Publicador de Artículos relacionados con las áreas de Educación, Química y Farmacia.