1. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ
ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ
ТЕРАПИИ
И.Г. Козлов
• Кафедра фармакологии, Российский национальный
исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
• Лаборатория экспериментальной иммунологии и иммуно-
фармакологии, ФНКЦ Детской гематологии, онкологии
и иммунологии

2. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ИММУНОТЕРАПИЯ – НАЧАЛО, 1796-1908
2008 г. – 100-летие Нобелевской премии И.И. Мечникова и П. Эрлиха
Э. Дженнер Э. Беринг П. Эрлих
Вакцинация
Пассивная иммуноТРП
Рецепторная теория
В. Колей
Р. Кох И. Мечников
Иммунотерапия опухолей

3. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ИММУНОТЕРАПИЯ – КРИЗИС, 1930-е
А. Флеминг М. Захария Рази
Антибиотики
Цитостатики
Всего за 3 десятилетия заложенное в тече-
нии 100-летия первое и очень перспективное
направление в фармакотерапии инфекций и
опухолей практически прекратило свое су-
ществование.
Так продолжалось более 50 лет! I Мировая война

4. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ИММУНОТЕРАПИЯ – РЕНЕССАНС, 1990-е
Норм. и обогащ. Ig, Агонисты и антагонисты
терапевтические МКАТ рецепторов врожденного
и фузион-белки иммунитета (А/АРВИ)
I II
V III
Цитокины и IV Ингибиторы ферментов
их растворимые сигнальных путей (ИТК) и
рецепторы факторов транскрипции
Клеточные
технологии

5. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ОСОБЕННОСТИ РЕНЕССАНСА

6. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ТерМКАТ – «ВСЕМ МИРОМ»!
Технологич. Первичные Вторичные Полноцикл. Abbott
компании разработчики разработчики компании (IL, USA)
Trion
AstraZeneca
Biolex CuraGen Alexion
Pharma
ImClone
(London)
Agensys Bristol-Myers Squibb
ViRexx TolerRx
Sympho- Abgenix
(New York)
Milkhaus
Gen GlaxoSmithKline
Micromet
AbGen- Dyax Medarex (Brentford, UK)
omics
Xenerex
Biogenidec Eli Lilly
MorphoSys HGS
Ablynx (IN, USA)
TranXeno- EluSys
Gen ImmunoGen Johnson & Johnson
CAT Genentech
Xerion
Pharma
(NJ, USA)
Alffitech
Antisoma Millenium Merck & Co.
Crucell
Peregrine
Tanox Med- (NJ, USA)
Enzon Immune
Dornantis Pharma Novartis
Celltech
Raven Amgen (Basel)
Affibody Biotechnol. Xenova
Pfizer
Aeres PDL Genzyme
ProMetic Biomedical Progenics (New York)
GTC Seatle Wilex Roche
Viventia-
Biotherap.
Biotech
Genetics (Basel)
AME Planet
Meristem Biotech.
ScanCell
Therapeut.
Xoma >100 фармкомпаний
Planet
Biotech. Immuno-
medics

7. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
СТИМУЛЯТОРЫ vs. СУПРЕССАНТЫ
2010 2015
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ
ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ
$62,8 млрд. $74,1 млрд.
СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ
ПРЕПАРАТЫ
$9,4 млрд. $8,1 млрд.
СТИМУЛЯТОРЫ
СУПРЕССАНТЫ

8. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Ь СТИМУЛЯТОРЫ vs. СУПРЕССАНТЫ
антиген- МКАТ
4 СТИМУЛЯТОРЫ
Т
специфические (анти-идиотип)
С
специфические
О
МКАТ
субсубпопуляционные
Н
3
Ч
специфические МКАТ
субпопуляционные Циклоспорин А
И
Ф
специфические Циклоспорин А,
2 популяционные ВИГ, макролиды
И
(-ролимус)
Е Ц
частично
Глюкокортикоиды
иммунотропные
1
П
неиммунотропные Цитостатики
(циклофосфамид, аза-
С
тиоприн, метотрексат)

9. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
НАУЧНО-ОБОСНОВАННАЯ IT
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
(эмпирическая индивидуальная)
НАУЧНО-ОБОСНОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
(логистическая)
РАЦИОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
(глобализированная)
ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
(экспериментальная рациональная)
рациональная

10. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ТОЧНАЯ СТРУКТУРА
I Лизаты микро- II Частично очищенные
организмов компоненты
GGTGCATCGATGCAGGGGGG
TCCATGGACGTTCCTGAGCGTT
TCGTCGTTCGAACGACGTTGAT
IV III Минимальные
ХИМ СИНТЕЗ, биологически-активные
БИОТЕХНОЛОГИИ фрагменты (МБАФ)

11. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
МОЛЕКУЛЯРНЫЙ МЕХАНИЗМ

12. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ IT
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
(эмпирическая индивидуальная)
НАУЧНО-ОБОСНОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
(логистическая)
РАЦИОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
(глобализированная)
ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
(экспериментальная рациональная)
рациональная

13. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
The Right Drug …

14. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
СТРАТЕГИЧЕСКИЕ НАПРАВЛЕНИЯ
ИММУНОТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ
Активная иммунотерапия – стимулирующее воздействие на одно или
несколько звеньев иммунной системы
I. Специфическая – формирование противоопухолевых антиген-специфи-
ческих клонов клеток (противоопухолевые вакцины,
лимфокин-активированные киллеры, опухоль-инфиль-
трирующие лимфоциты) – персонализирована!!!
II. Неспецифическая (адъювантная) – антиген-независимая активация
иммунной системы (цитокины, нецитокиновые адъю-
ванты) – начало персонализации…
Пассивная иммунотерапия (заместительная) – не рассчитана на включе-
ние в процесс иммунной системы больного
I. Специфическая – терапевтические моноклональные противоопухолевые
антитела (МКАТ) – частично персонализирована…
II. Неспецифическая – эффекторные цитокины
Специфическая анти-ТК химиотерапия – блокада компонентов сигналь-
ных путей, активированных в опухолевых
клетках (-tinib) – частично персонализирована…

15. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ:
ограничение групп пациентов за счет
дополнительной диагностики
Амплификация:
+++ –MAB и –TINIB
EGF-RvIII: del746-750:
[+ +] -TINIB
[– –]? –MAB и -TINIB L858R:
T790M: [– –] -TINIB
L861Q:
??
G719S:

16. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ:
одна задача – много решений!
Цитокины vs. цитокинов – [TNF-α ~ IL-10], [IL-1 ~ IL-1ra]
– анакинра, арил
Растворимые рецепторы – этанерцепт [химера TNFR/Ig]
алтракинцепт [химера IL-4R/Ig]
АЦТ Инактиваторы
Химические антагонисты Рецепторные
ТК-ингибиторы
– иматиниб, соранафиб,
Антицитокиновые МКАТ флавоноиды
Индукция in vivo
Пассивная АцТ
– бевацизумаб, цетукси-
маб, инфликсимаб

17. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ЕДИНАЯ СТУКТУРНАЯ «ПЛАТФОРМА»
АКТИВАЦИЯ
СУПРЕССИЯ

18. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ЕДИНАЯ СТУКТУРНАЯ «ПЛАТФОРМА»
Тип препарата PRR Клиника
Агонисты-МБАФ
ГМДП (пептидогликан) NOD2 зарегистрированный ИмСт
GM-TriDap (пептидогликан) NOD1 клинические испытания
Poly IC-Poly Arg (вир. РНК) TLR-3 адъювант
MPLА (липополисахарид) TLR-4 адъювант, ИмСт
CpG ODN (бакт. ДНК) TLR-9 астма, онкология, адъювант
Химические агонисты
CRX-675, Ribi529 TLR-4 адъювант, ИмСт
Имиквимод, изатарибин TLR-7 зарегистр. противовирусные
ANA773 TLR-7 противовирусный
Антагонисты
Налоксон/налтрексон TLR-4 нейропатическая боль
Eritoran (E5564, Eisai) TLR-4 кардиовоспаление, сепсис
Modif. CpG ODN TLR-9 энцефаломиелит (РС)

19. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ЕДИНАЯ СТУКТУРНАЯ «ПЛАТФОРМА»
ПОКАЗАНИЯ:
65 – на рынке
• Онкологические заболевания
МКАТ
243 – зарегистрировано
152(528) – клин. испытаниий • Инфекции
• Иммунотропные и противовоспа-
лительные
• Сердечно-сосудистая патология:
артериальная гипертензия (анти-gp
IIb/IIIa), инфаркт, травматический шок
(анти-CD18)
• Системный склероз, кейлоиды и
постоперационные рубцы, идиопати-
ческий фиброз легких (анти-TGFβ1),
пневмосклероз (анти-CTGF)
• Макулярная дистровия (анти-VEGF A) и
неоваскуляризация сетчатки (анти-SF1)
• Остеопороз (анти-RANKL)
• Гиперпаратиреоидизм (анти-PtH)
• Мышечная дистрофия (анти-GDF-8)
• Болезнь Альцгеймера (AZD3102)

20. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ЕДИНАЯ СТУКТУРНАЯ «ПЛАТФОРМА»
IgG1
IgG2
IgG3
IgG4
IgA
IgM

21. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ЕДИНАЯ СТУКТУРНАЯ «ПЛАТФОРМА»
Иматиниб
Эрлотиниб
Дазатиниб
Гефитиниб
Лапатиниб
Нилотиниб
Санитиниб
Сорафениб
Вандетаниб
А ЕЩЕ И «-ROLIMUS»

22. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
О СТИМУЛЯТОРАХ
(НАШИХ)

23. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ ОБЗОР
2004-2011 г.г.
В России опыт клинического применения иммуномо-
дуляторов превышает 30 лет (1978 г. – регистрация
тактивина).
468 иммунопрепаратов из 26 стран в Госреестре. Из
них 110 иммуномодуляторов. Более 80% – оте-
чественные. Фактически на рынке находится 91 пре-
парат.
Рост продаж в 2004-2011 гг. +38,6% в год (по другим
группам ЛП +18%). Доля на рынке в 2004 г.: 2-2,5%,
в 2011 г.: 5-7%.
3-е место в рейтингах после системных антибиоти-
ков и противоопухолевых препаратов (кардиопрепа-
раты на 7 месте).
Объем аптечных продаж в год >30 млн упаковок.
За время этого симпозиума (2 часа) кто-то на нашей необъятной
Родине съест 10’000 упаковок («фуру») иммуномодуляторов

24. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
КЛАССИФИКАЦИИ
По происхождению – эндогенные и экзогенные
Химико-фармацевтическая
По мишеням в иммунной системе
Основные группы ИмС:
Индукторы интерферонов Тимические факторы
«Иммунная» гомеопатия Внутривенные иммуно-
Интерфероны глобулины
Иммуностимуляторы мик- Другие цитокины
робного происхождения Неклассифицированная
(ИМП) химия
Препараты эхинацеи

25. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ ОБЗОР
2004-2011 г.г.
В России опыт клинического применения иммуномо-
дуляторов превышает 30 лет (1978 г. – регистрация
тактивина).
468 иммунопрепаратов из 26 стран в Госреестре. Из
них 110 иммуномодуляторов. Более 80% – оте-
чественные. Фактически на рынке находится 91 пре-
парат.
Рост продаж в 2004-2011 гг. +38,6% в год (по другим
группам ЛП +18%). Доля на рынке в 2004 г.: 2-2,5%,
в 2011 г.: 5-7%.
3-е место в рейтингах после системных антибиоти-
ков и противоопухолевых препаратов (кардиопрепа-
раты на 7 месте).
Объем аптечных продаж в год >30 млн упаковок.
За время этого симпозиума (2 часа) кто-то на нашей необъятной
Родине съест 10’000 упаковок («фуру») иммуномодуляторов

26. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
АНАЛИЗ РЫНКА: ВЫВОДЫ
Ежегодно с 2005 г. каждый 10-й россиянин «подвергался» курсу
иммунотерапии
Наиболее популярные группы лекарственных средств, назначаемые
в Москве детям первого года жизни в амбулаторных условиях
Лекарственные средства % назначений к общему числу
детей
Антибиотики 74
Антигистаминные средства 74
Иммунотропные препараты 60
Витамины, в т.ч. витамин D 42
Ноотропы 39
Пробиотики 30
НПВС 22
Деконгестанты 22
Уросептики 17
Сорбенты 17
С.О. Ключников и соавт., 2009 г.

27. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Чем болели эти люди:
кто и по каким-таким
показаниям
назначались ИС???

28. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
«КТО НАЗНАЧАЛ»?. ОБЗОР 2005-7 г.г.
АКУШЕРЫ-ГИНЕКОЛОГИ – 10%
ХИРУРГИ – ДЕРМАТО-ВЕНЕРОЛОГИ – 4%
12%
ИНФЕКЦИОНИСТЫ – 4%
ФТИЗИАТРЫ – 3%
УРОЛОГИ – 2%
ПЕДИАТРЫ – 14% ОНКОЛОГИ – 2%
АЛЛЕРГОЛОГИ-ИММУНОЛОГИ – 1%
ПУЛЬМОНОЛОГИ – 1%
РЕВМАТОЛОГИ – 1%
ПРОЧИЕ НЕФРОЛОГИ – 1%
ВРАЧИ – 14%
ТЕРАПЕВТЫ – 29%
Материалы предоставлены: С.В. Ермохин

29. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ИММУНОДЕФИЦИТЫ
ПЕРВИЧНЫЕ ВТОРИЧНЫЕ
Повышенная чувствительность к инфекциям
Опухоли
Аутоиммунные заболевания (АИЗ)
Аллергия (ГНТ)

30. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ
За рубежом вторичные ИД рас-
сматриваются как весьма ред- У НИХ
кие заболевания, не включены
в МКБ-10 Дефицит и потери белка
У НАС Спленэктомия
Противоопухолевая химио- и
Иммунокомпрометиро- иммуносупрессивная терапии
ванные состояния
Вирусы: ВПГ, ЦМВ, ЭБ, энтеро- Пострадиационные ИД
вирусы, TORCH-комплекс
Инфекции (СПИД)
Внутриклеточные патогены:
микоплазмы, хламидии, уреа- Опухоли
плазмы
?
Иммуносупрессивные патоге-
ны: ерсинии, клебсиеллы, протеи,
стафилококки
Онтогенетические ИД: отстава-
ние в развитии компонентов им-
мунной системы у детей раннего
Профилактика возраста

31. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Иммунодиагностика и иммунотерапия:
«простая» логика
ПАЦИЕНТ
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
ИММУНОПАТОЛОГИЯ?
ИММУНОДИАГНОСТИКА
подтверждающий диагноз
ИММУНОСТИМУЛЯТОР
ИММУНОДИАГНОСТИКА
контроль лечения

32. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
«СТРАННАЯ ЛОГИКА» ПРИ НАЗНАЧЕНИИ
ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ
«Эталонный» ребенок 1-го года жизни;
доношенный (срок гестации 40 нед.), при
рождении – рост 51 см, вес 3,1 кг; грудное
вскармливание, развитие соответствует
среднестатистической норме. Мать: 22 года;
отец: 24 года; 1-й брак + 1-я беременность.
Проблемы с зачатием и вынашиванием ~ 0.
В семейном анамнезе – наследственных
пороков не отмечено.

33. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
«СТРАННАЯ ЛОГИКА» ПРИ НАЗНАЧЕНИИ
ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ
Однажды: вялость, капризность, отказ
от приема пищи, головная боль, озноб,
ломота в суставах, повышение темпе-
ратуры до 37,5-38,0-38,7-39,0-39,5°С.
Вызов участкового педиатра. Диагноз –
вирусная инфекция (ДА).
ДА
Назначения: постельный режим (ДА),
ДА
обильное питье (ДА), диета (ДА),
ДА ДА
жаропонижающие (ДА, >38,5°С), анти-
биотики и антигистаминные I поколения
(Оп-п-п-п-с?!), комплексная иммуности-
?!
мулирующая терапия (Ого-го???)
???

34. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
«СТРАННАЯ ЛОГИКА» ПРИ НАЗНАЧЕНИИ
ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ
Препарат «В» – альфа-интерферон, свечи, утро-вечер ректально, 10
дн. Механизм: заместительная терапия + активация макрофагов, Т- и
В-клеточного звена иммунитета
Препарат «Л» – ИМП, таблетки, утро-вечер per os (из ложки), 7-10 дн.
Механизм: активирует врожденный иммунитет с последующей
активацией Т- и В-клеточного звена иммунитета
Препарат «Д» – смесь фрагментов ДНК рыб, капли в нос, 3-4 раза в
день, 10-15 дн. Механизм: молекулярная мишень неизвестна,
активирует все звенья иммунитета
ЧЕРЕЗ 7 ДНЕЙ РЕБЕНОК ВЫЗДОРОВЕЛ!!!
ВОТ ОНА – ЭФФЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ!!!

35. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
«СТРАННАЯ ЛОГИКА» ПРИ НАЗНАЧЕНИИ
ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ
40
39.5
39
38.5 температура
38
37.5
37
36.5
36
35.5
35
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Основной побочный эффект «иммунотропов» – гриппоподобный сим-
птомокомплекс и, в частности, «повышение температуры тела»; для
препарата «Л» в инструкции: не назначать при температуре >38,5°С
После снижения температуры – отмена всех препаратов. По инструк-
ции продолжительность курса – 7-10 дней

36. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
«СТРАННАЯ ЛОГИКА» ПРИ НАЗНАЧЕНИИ
ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ
40
39.5
39
38.5
38 температура
37.5
37
36.5
36
35.5
35
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
40
30
20
10 иммунный ответ
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

37. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
«СТРАННАЯ» ФАРМАКОЛОГИЯ АЛЬФА-
ИНТЕРФЕРОНОВ В ПЕДИАТРИИ (2007 г.)
Возраст с Препараты
0 альфарон (капли), виферон, гриппферон, ВИГ,
интерферон лейкоцитарный человеческий, ликопид,
ронколейкин
2-3 мес. КИП, лейкинферон (инъекц.), тималин, тимоген (инъекц.),
элидел
6 мес. анаферон (детский), бронхомунал, бронховаком,
полиоксидоний (инъекц.), рибомунил, тактивин
1 года алпизарин, имунал, интерферон-альфа рекомбинантный,
кипферон (суппоз.), лейкоцитарный интерферон
2-3 лет арбидол, гипорамин (субл.), гистаглобулин, деринат,
имудон, имунофан, ИРС-19, лейкинферон (суппоз.),
метилурацил, реаферон-ЕС, тимоген (аэроз.),
тимодепрессин
4 лет циклоферон
6-7 лет амиксин, левомакс, ингарон (интраназ.), цитовир-3
12 лет гепон, иммуномакс, иммунорм, полиоксидоний (табл.)
Просто генферон, инфагель, постеризан
дети

38. Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
Завершая историю…
По крайней мере на сегодня…
• «ВОЗ предрекает антибиотиковый кризис» («The evolving threat of antimicro-
bial resistance – options for action» и Margaret Chan, ген. директор ВОЗ, Конфе-
ренция по инфекционным заболеваниям, Копенгаген)*:
• Скорость нарастания антибиотикорезистентности со стороны возбудителей
наиболее опасных инфекций лишает врачей возможности проводить самые
простые рутинные процедуры типа хирургических процедур и даже лечения
банальных порезов или ссадин
• Кризис антибиотикорезистентности назревал последние 20 лет, однако ника-
ких мер для его предотвращения принято не было
• Спасением в этой ситуации могут стать инновационные разработки исследо-
вателей и фармакологов…
*не цитаты, но смысл сказанного