1. Etude VITRO Résultats Après exclusion des récidives précoces (Groupe Hyper-homocysténémie): OR = 0,76

2. Homocystéinurie de révélation tardive Homme 50 ans : Surpoids; Tabagisme TVS sur terrain variqueux; Pontage fémoro-poplitéthrombosé Anévrysmes multiples; Subluxation des critallins Marqueurs de la thrombophilie (-) Homocysténurie: 190 μmol/l Déficit en CystationineβSynthase Sœur du patient; 41 ans Thrombose de la veine splénique Ischémie aigüe (membres inférieurs) Homocystéinémie: 116 μmol/ Déficit en CystationineβSynthase

3. Exclusion systématique de l’homocystéinémie en l’absence de point d’appel clinique des bilans de thromboses ? Homme 26 ans sans antécédents thrombotiques Thrombophlébite cérébrale (sinus latéral) Pas d’anomalie oculaire, osseuse, neuro-psychiatrique Biologie Facteur V Leiden hétérozygote Mutation de la MTHFR à l’état hétérozygote Homocystéinémie: 252 μmol/l Déficit en CystationineβSynthase « Un train peut en cacher un autre »

4. Mme G née en 51, traitée par Préviscan vient vous consulter pour la 1ère fois à l’âge de 59 ans. ATCD : 4 épisodes thrombo – emboliques veineux dont le premier en 78 (à 27ans) en Post partum (2ème G) avec récidive en 81. EP en 83, mise en place d’un clip cave (Pr Cormier) pour un SD de Cockett peu important. La mère de la patiente a présenté une TVP en post partum. Demandez- vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie?

5. Recommandation n°3 En cas de premier épisode de TVP et /ou EP survenant avant 60 ans En cas de METV non provoquée, il est recommandé d’effectuer une recherche de FBR (grade C) En cas de METV survenu dans des circonstances déclenchantes majeures et en l’absence de famille informative, la recherche de FBR ne doit pas être systématique (grade C)

6. Recommandation n° 2: METV et facteur déclenchant La détermination du caractère provoqué d’une METV est un critère majeur d’appréciation du risque de récidive indépendamment de la la connaissance d’éventuels FBR (grade A) En dehors de ces situations, le caractère idiopathique de la thrombose est retenu

7. Mme G ,ATCD : 4 épisodes thrombo – emboliques veineux dont le premier en 78 (à 27ans) en Post partum (2ème G avec récidive en 81. EP en 83, mise en place d’un clip cave Le bilan de thrombophilie effectué à Lariboisière montre une anticardiolipine à 44 UGPL en Ig G L’anticoagulation associée à un taux élevé du complexe facteur VIII facteur Willebrand ne permet pas de diagnostiquer s’il existe un effet anticoagulant circulant. Quelle attitude adoptez vous par rapport au Préviscan et à la surveillance de la thrombophilie?

8. Anticorps antiphospholipides et thrombose Critères diagnostics (Sydney 2007)

9. Domaine V: liaison aux phospholipides membranaires Domaine I: Liaison aux anticorps β2 GP1 Anticorps antiphospholipides Anticorps anti β2 GP1 Prothrombine Induction d’une résistance à la protéine C activée Activation des plaquettes et probablement des cellules endothéliales

10. Syndrome des AntiphospholipidesLes critères de Sydney (2007) Critères cliniques Thrombose artérielle, veineuse, capillaire quelque soit le siège validée par un examen de référence Manifestations Obstétricales Mort fœtale à partir de la 10ième semaine de gestation (fœtus morphologiquement normal) Une ou plusieurs naissances prématurées (fœtus normal) en rapport avec une éclampsie ou une insuffisance placentaire Au moins 3 Avortements spontanés avant la 10ième SA sans cause hormonale, anatomique, chromosomique paternelle et/ou maternelle

11. Syndrome des Antiphospholipides: Les critères de Sydney (2007) Critères biologiques Lupus anticoagulant* établi avec une méthodologie recommandée par l’ISTH Anticorps Anticadiolipines*: IgG ou IgM, titre > 40 U GPL ou >99e percentile Anticorps antiβ2 GP1*: IgG ou IgM, titre > 40 U GPL ou >99e percentile *confirmation à 12 semaines d’intervalle

12. Syndrome des Antiphospholipides: Interprétation des tests biologiques

13. SAPL: profils biologiques

14. Mme R a présenté en 94, à 39 ans, une thrombose des veines jumelles Internes gauches spontanée sous Adépal. A noter en 82 une grossesse sans problème (sans prophylaxie antithrombo-embolique) et un éveinage des Grandes Saphènes en 94. Notion de TVP chez la mère de la patiente en post Partum.L a patiente vient vous consulter pour le traitement sclérosant des varices non systématisées. Que faites vous? Le bilan à la recherche d’une thrombophilie montre un déficit en Protéine S à 52% en activité Quelle attitude adoptez vous concernant les scléroses? Scléroses avec HBPM ou Fondaparinux à dose prophylactique : 1 injection à J0 soit injections de J0 à J6

15. Mme T présente à 32 ans en post partum une thrombose de la grande Saphène jambière droite qui est variqueuse. Notion de thrombose veineuse chez la mère de la patiente à l’âge de 16 ans.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie ? Mme S présente à 21 ans, en 99, une thrombose du tronc jumelle droit (Diane 35 + tendinitte surcharge pondérale, pas de varice). Pas de notion de thrombose veineuse dans la famille.Le Traitement anticoagulant arrive à son terme.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie?

16. La protéine S (Seattle): Carte d’identité

18. Déficits constitutionnels en Protéine S

19. Mme T présente à 32 ans en post partum une thrombose de la grande Saphène jambière droite qui est variqueuse. Notion de thrombose veineuse chez la mère de la patiente à l’âge de 16 ans.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie ? Le bilan montre un déficit en Protéine S à 42 % en activité Importance des ATCD familiaux +++ : - Les rechercher devant toute thrombose veineuse profonde ou superficielle (même sur veine variqueuse).

20. Mme S présente à 21 ans, en 99, une thrombose du tronc jumelle droit (Diane 35 + tendinitte surcharge pondérale, pas de varice). Pas de notion de thrombose veineuse dans la famille.Le Traitement anticoagulant arrive à son terme.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie? Le bilan est effectué: Mise en évidence d’un déficit en évidence d’un déficit en Antithrombine

21. La coagulation: Conception actuelle Phase d’Amorçage - Lésion vasculaire - Monocytes / Macrophages activés - Plaque d’athérome - Lésion tumorale thrombogène - SAPL - Hémolyse (HPN) - Déficit constitutionnel des anticoagulants naturels - Maladies métaboliques congénitales thrombogènes Homocytéinurie Dysfibrinogénémie

22. FT - VII Ca Xa IX VIII Va VIIa IXa Xa PCa XI XII II IIa Fibrinogène Fibrine

23. Hémostase: la régulation Héparine HBPM Pentassaccharide Le trinôme Thrombomoduline-ProtéineC-Protéine S AT IIa Xa XIa

24. La coagulation plasmatique Limites de la Modélisation in vitro Nombreux niveaux de régulation Mécanismes de rétro-inhibition / rétro- activation Abstraction des composantes endothéliales et plaquettaires Explorations biologiques des facteurs de l’hémostase unitaire

25. Valeur informative de la quantification plasmatique des protéines régulatrice de l’hémostase L’exploration biologique retrace une facette des systèmes biologiques Pas d’étalon universel Recouvrement entre déficits frustres et valeurs de références de « normalité » Pénétrance variable Principe: mesure de l’activité enzymatique Expression des résultats Pourcentage par rapport à un étalon Interprétation: fondée sur la loi normale de Gauss Expression phénotypique des déficits

26. Synthèse La détermination du caractère provoqué est un critère majeur dans l’appréciation du risque de récidive en dehors de toute connaissance d’éventuels facteurs biologiques de risque (grade A)

27. Synthèse Quel bilan prescrire: Antithrombine Protéine C Protéine S Fibrinogène Facteur VIII Marqueurs du syndrome des antiphospholipides Mutation des gènes des facteurs II et V Homocystéinémie Sujet jeune +/- symptomatologie neurologique oculaire

28. Thrombophilie constitutionnelle: Gravité Thrombophilie constitutionnelle: Fréquence

29. Risque important à sévère: Déficit hétérozygote en antithrombine Anomalies composites Facteur V Leiden homozygote Risque faible à modéré: Mutation du facteur V Leiden et du gène de la prothrombine à l’état hétérozygote Majoration du taux du facteur VIII Létal: Déficit homozygote en antithrombine, protéines C et S Risque intermédiaire: Déficit en Protéine C et S « Echelle de Richter de la thrombophilie »

31. Mutation de Jak 2 (V617F) et thromboses veineuses Hémopathies et mutations de Jak2 Syndrome myéloprolifératif latent et mutation de Jak 2 Polyglobulie de Vasquez 95% Thrombocytémie essentielle 50 à 70% Myélofibrose primitive 50% Leucémie myélomonocytaire chronique Anémie réfractaire sidéroblastique avec thrombocytose Thrombose veineuse en territoire splanchnique; TVP/EP; NFS normale Similitudes fréquentes avec une thrombocytémie essentielle dont la thrombocytose est masquée par l’hyperslpénisme (lié à l’hypertension portale)

32. Risque de récidive thromboembolique annuel à la suite d’un événement « idiopathique » selon le dosage des DDimères IBS 2010

35. Enquête familiale et contraception orale Recommandation n°12: explorations préalables à la prescription d’une contraception orale oestro-progestive

36. Etude familiale en prévision de grossesse Déficit en antithrombine Déficit en protéine C; S Mutation homozygote du facteur Leiden / gène de la prothrombine ou mutation hétérozygote composite (Grade B) Mutation hétérozygote du facteur Leiden / gène de la prothrombine: « discutable » Patiente asymptomatique avec antécédents familiaux de METV en âge de procréer

37. Enquête familiale et prescription de thérapeutique hormonale substitutive Investigation non recommandée Accord professionnel Patiente asymptomatique avec antécédents familiaux de METV

38. Etude familiale avant chirurgie à risque thrombotique élevé Pas données fiables pour préconiser un dépistage des sujets asymptomatiques

39. Merci de votre attention

40. Bibliographie Syndrome des Antiphospholipides. Classification actuelles et indications thérapeutiques. Médecine Thérapeutiques. Vol 13; n°2; mars-avril 2007 Les déficits congénitaux en protéine S: difficultés diagnostics; Revue de Médecine Interne 57 (2009) 483-487 Faut-il se préoccuper de l’homocystéinémie des patients atteints de maladie veineuse thromboembolique. La revue de médecine Interne 28 (2007) 517 – 519 Homocystéine et et maladie thromboembolique: la fin d’une belle histoire ?. STV 2010; 22; n°3: 144 – 9 Homocysteinelowering by B vitamins and the secondaryprevention of deepveinthrombosis and pulmonaryembolism: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial; BLOOD, Vol 109; n°1 Durée du traitement anticoagulant dans la maladie thromboembolique veineuse: utilité du dosage des D-dimères; Immuno-analyse et biologie spécialisée (2010) 25, 147-1 Les mutations de JAK2 dans les syndromes myéloprolifératifs en 20Hématologie. Vol. 14, n° 5, septembre-octobre 2008 : 368-377

41. Bibliographie Les facteurs de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse; Recommandations professionnelles; STV; 2009; 21; n° spécial; 5-11 Occlusions veineuses rétiniennes; La revue de Médecine Interne 31; 434-439; 201 Conséquences thérapeutiques de la mise en évidence d’une thrombophilie. La Revue de Médecine Interne; vol 29; n°6; 486-490; 2008 Evaluation de la thrombophylaxie dans un service de Médecine Interne; revue de médecine interne 31 (2010) 406-410 Le récepteur endothélial à la protéine C (EPCR) : un récepteur à l'interface entre coagulation et système inflammatoire; Hématologie. Vol 7, Numéro 6, 418-28, 2001 Increasinglevels of free thyroxine as a risk factor for a firstvenousthrombosis: a case-controlstudy; BLOOD, 2010 VOL 115, n°22