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Ipertensione polmonare postembolica

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Ipertensione polmonare tromboembolica secondo le linee guida ESC 2009

Publicado en: Salud y medicina
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Ipertensione polmonare postembolica

  1. 1. L’IPERTENSIONE POLMONARE POSTEMBOLICA A Tubaldi UOC Pneumologia ZT 9 Macerata ASUR Marche
  2. 2. Classificazione di Venezia 2003 e aggiornamento di DANA POINT 2008 Nelle classificazioni di Venezia e Dana Point la Ipertensione polmonare cronica postembolica e’ entita’ nosologica ben definita che occupa un posto preciso tra le varie affezioni che danno di IP e tuttavia la malattia presenta ancora alcuni aspetti relativi alla epidemiologia e alla eziopatogenesi che non sono del tutto chiariti
  3. 3. Incidenza della CTEPH nella popolazione: dati abbastanza solidi <ul><li>Esistono dei registri nazionali dei casi di CTEPH nel UK e piu’ recentemente in Spagna </li></ul><ul><li>Secondo questi registri l’incidenza della malattia nella popolazione e’ di 1,75 casi/ milione ab. / anno nel Regno Unito e di 0,89 casi / milione ab./anno in Spagna </li></ul><ul><li>Con un tendenziale incremento negli ultimi anni perche’ In Inghilterra si e’ passati da 1,02 casi / milione ab./anno nel 2001 a 1,75 nel 2005 </li></ul><ul><li>I dati dei registri nazionali sono verosimilmente sottostimati rispetto alla real life perche’ si riferiscono solo ai casi diagnosticati o riferiti ai centri di riferimento nazionali dei due paesi </li></ul>
  4. 4. Incidenza della CTEPH in pz. con precedente episodio di TEP: dati meno definiti <ul><li>Studi meno recenti : </li></ul><ul><ul><li>incidenza 0,1- 0,5% dei pz sopravvissuti ad un episodio acuto di TEP ( K.Moser Circulation 1990) </li></ul></ul><ul><li>Studi piu’ recenti : </li></ul><ul><ul><li>incidenza: 5,1% su 78 pz ( A.Ribeiro Circulation 1999) </li></ul></ul><ul><ul><li>incidenza cumulativa di CTEPH sintomatica : 3,1% al 1° anno e 3,8% a 2 anni , senza ulteriori casi incidenti dopo il 2° anno su 223 pz seguiti per 8 anni in media dopo una TEP acuta. ( V. Pengo NEJM 2004) </li></ul></ul><ul><ul><li>incidenza 0,57% su 866 pz, screening ecocardiografico ad almeno 1 anno dall’episodio indice seguito da conferma mediante cateterismo dx ( FA Klock Haematologica 2010) </li></ul></ul><ul><ul><li>*La vera incidenza in pz con pregressa TEP non e’ nota (in Italia tra 65 e 2600 casi considerando che i casi di TEP sono circa 65.000/anno) </li></ul></ul><ul><li>Sottostima anche negli studi epidemiologici : </li></ul><ul><ul><li>In molti pz con CTEPH manca una storia di TEP (in quanto la TEP e’ stata paucisintomatica e non diagnosticata), pz con queste caratteristiche non sono stati inseriti negli studi epidemiologici </li></ul></ul><ul><ul><li>La CTEPH non raramente e’ asintomatica nei periodi iniziali </li></ul></ul>
  5. 5. Definizione <ul><li>Ipertensione polmonare precapillare </li></ul><ul><ul><li>PAP media > = 25 mm Hg, Pressione di occlusione <15 mm Hg RVP > 240 dyne sec cm-5 </li></ul></ul><ul><li>associata alla presenza di trombi intraluminali organizzati con stenosi fibrosa o obliterazione completa delle arterie polmonari persistenti per un periodo superiore a 3 mesi nei quali si e’mantenuto una corretta TAO </li></ul><ul><ul><li>Barberá JA, et al Estándares asistenciales en hipertensión pulmonar. Documento de consenso elaborado por la sociedad española de neumología y cirugía torácica (SEPAR) y la sociedad española de cardiología (SEC). Arch Bronconeumología 2008;44:87-89 </li></ul></ul><ul><li>Pressione arteriosa polmonare media > 25 mmHg che persiste oltre 6 mesi dopo che e’ stata fatta diagnosi di embolia polmonare </li></ul><ul><ul><li>Gregory Piazza, M.D., and Samuel Z Goldhaber, M.D Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. NEJM 2010 </li></ul></ul>Le incertezze riguardo l’eziopatogenesi si riflettono sulle definizioni
  6. 6. Patogenesi 1 <ul><li>Secondo l’ipotesi piu’ accreditata la CTEPH sarebbe conseguenza di eventi tromboembolici manifesti od occulti, unici o ricorrenti seguiti da incompleta risoluzione ed organizzazione degli emboli nelle arterie polmonari elastiche centrali </li></ul>
  7. 7. Patogenesi 2 <ul><li>L’ipotesi non embolica parte dalla osservazione che una TVP e’ presente in meno del 50% dei pz con CTEPH e che 30-60% dei pz con CTEPH non hanno una storia di TEP acuta (Lang IM NEJM 2004) </li></ul><ul><li>Secondo questa ipotesi il primo evento sarebbe non la TEP ma una arteriopatia dei vasi polmonari seguita da trombosi in situ e mancata risoluzione di trombi, </li></ul><ul><li>Le ipotesi 1 e 2, secondo le visioni piu’ moderne, non sarebbero in completa contrapposizione tra di loro ma piuttosto avrebbero entrambe aspetti validi e potrebbero essere almeno in parte complementari </li></ul>
  8. 8. Patogenesi <ul><li>E’ vero che la ricorrenza asintomatica e la mancata risoluzione degli emboli rappresentano un fattore di rischio e un meccanismo patogenetico importante </li></ul><ul><ul><li>Nello studio di Pengo come in altri studi il fattore di rischio piu’ importante e’ costituito da una PE precedente rispetto all’episodio indice (OR 19) </li></ul></ul>
  9. 9. Patogenesi Multipli embolie e conseguenti difetti di riempimento non bastano a spiegare la CTEPH infatti oltre il 50% dei pz che hanno avuto una TEP presentano a 6 mesi dall’episodio acuto dei difetti di riempimento nelle arterie polmonari ma solo pochi sviluppano una CTEPH . Non c’e’ inoltre relazione tra l’entita’ dei difetti di riempimento e i valori della PAP . L’IP infine spesso progredisce anche in assenza di ulteriori episodi TE Resolution of thrombo-emboli in patients with acute pulmonary embolism; a systematic review. M. Nijkeuter, M.M.C. Hovens, B.L. Davidson, M.V. Huisman Chest 2006; 129: 192-197 Azarian R,, Collignon MA, Parent F, Hervé P, Sors H, et al. Lung perfusion scans and hemodynamics in acute and chronic pulmonary embolism. J Nucl Med. 1997;38:980-3.
  10. 10. Patogenesi <ul><li>Anche se il primum movens e’ costituito da uno o piu’episodi di TEP la progressione della malattia sarebbe piuttosto dovuta ad una arteriopatia con rimodellamento delle piccole arterie periferiche in soggetti predisposti </li></ul><ul><li>Ipotesi del “Letto vascolare polmonare a due compartimenti” di K. Moser e N. Braunwald di San Diego </li></ul><ul><ul><li>Moser KM, Bloor CM. Pulmonary vascular lesions occurring in patients with chronic major vessel thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 1993; 103: 685–692. </li></ul></ul>
  11. 11. Ipotesi del “Letto vascolare polmonare a due compartimenti”
  12. 12. Ipotesi del “Letto vascolare polmonare a due compartimenti” <ul><li>In pz deceduti per CTEPH mentre le piccole arterie distali ai grossi vasi occlusi dai trombi sono normali (?) le piccole arterie distali delle zone non embolizzate mostrano una serie di alterazioni </li></ul><ul><ul><li>proliferazione dell’intima </li></ul></ul><ul><ul><li>ipertrofia della media </li></ul></ul><ul><ul><li>microtrombi ricoperti da endotelio e invasi dalla proliferazione dell’intima </li></ul></ul><ul><ul><li>lesioni plessiformi : multipli piccoli vasi neoformati all’interno dell’arteriola </li></ul></ul>molto simili a quelle della IPAH
  13. 13. Ipotesi del “Letto vascolare polmonare a due compartimenti” Tali alterazioni sarebbero la conseguenza dello stress da stiramento che si viene a creare nei piccoli vasi arteriosi delle zone non embolizzate a seguito dall’aumento pressorio prodotto dall’episodio embolico iniziale non risolto, stress da stiramento che porterebbe al successivo rimodellamento dei piccoli vasi arteriosi e alla progressione della malattia Gregory Piazza, M.D., and Samuel Z Goldhaber, M.D Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. NEJM 2010
  14. 14. PATOGENESI <ul><li>L’impianto patogenetico rimane pero’ a questo punto nebuloso perche non e’ chiaro quali siano i </li></ul><ul><ul><li>Fattori che prevengono la normale ricanalizzazione delle arterie polmonari dopo TEP acuta o ricorrente </li></ul></ul><ul><ul><li>Fattori che predispongono alla arteriopatia e al rimodellamento delle piccole arterie polmonari </li></ul></ul>
  15. 15. PATOGENESI <ul><li>Fattori che ostacolano la normale ricanalizzazione delle arterie polmonari </li></ul><ul><ul><li>No alterazioni del sistema fibrinolitico, no trombofilia congenita </li></ul></ul><ul><ul><li>Anticorpi antifosfolipidi solo nel 10-20% dei pz (Porres-Aguilar M, J Natl Med Assoc. 2008) </li></ul></ul><ul><ul><li>Elevati livelli di fattore VIII in alcuni pz ma tali reperti si rinvengono anche in altre forme di IP (Bonderman D, Thromb Haemost. 2003;90:372–376.) </li></ul></ul><ul><ul><li>Segnalazioni occasionali riguardo anomalie delle catene gamma del fibrinogeno o resistenza della fibrina alla lisi ( Morris et al, AJRCCM 2006) </li></ul></ul><ul><ul><li>Piu’ importante sembra la associazione con situazioni che comportano uno stato di infezione o infiammazione cronica : spenectomia, sindromi mieloproliferative, shunt ventricoloatriale, pmk infetto, MICI, osteomielite, neoplasia situazioni che potrebbero indurre uno stato protrombotico o trombofilico ma non e’ chiaro come questo stato potrebbe ostacolare la ricanalizzazione </li></ul></ul>
  16. 16. Fattori di rischio <ul><li>Shunt ventricoloatriale per idrocefalo o </li></ul><ul><li>PMK infetto OR 76 </li></ul><ul><li>Pregressa splenectomia OR 13 </li></ul><ul><li>MICI o osteomielite OR 67 </li></ul><ul><li>Precedente PE OR 19 </li></ul><ul><li>Eta’ giovane OR 1,8 </li></ul><ul><li>Ampi difetti perfusionali OR 2,2 </li></ul><ul><li>EP idiopatica alla presentazione OR 5,7 </li></ul><ul><li>Storia di neoplasia OR 3,7 </li></ul><ul><li>Terapia sostitutiva tiroidea OR 6,1 </li></ul><ul><li>Sindrome mieloproliferativa </li></ul>
  17. 17. PATOGENESI <ul><li>Fattori responsabili del rimodellamento vascolare polmonare </li></ul><ul><ul><li>Non sono chiari i fattori genetici o acquisiti che determinano questo evento, salvo la presenza di una attivazione del sistema endotelina e la upregulation dei recettori dell’endotelina di tipo B , reperto peraltro aspecifico presente in altre forme di IP severa </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Bauer M, Wilkens H, Langer F, Schneider SO, Lausberg H, Schafers HJ. Selective upregulation of endothelin B receptor gene expression in severe pulmonary hypertension. Circulation. 2002;105:1034 –1036. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Kim H, Yung GL, Marsh JJ, Konopka RG, Pedersen CA, Chiles PG, Morris TA, Channick RN. Endothelin mediates pulmonary vascular remodelling in a canine model of chronic embolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2000;15:640–648. </li></ul></ul></ul>
  18. 18. Quadro clinico <ul><li>Due possibili scenari </li></ul><ul><ul><li>Episodio acuto TE, honeymoon period che puo’ durare da pochi mesi a diversi anni seguito dal classico quadro clinico progressivamente ingravescente di dispnea da sforzo, facile esauribilita’ muscolare, astenia, palpitazioni, dolori toracici, emottisi, sincopi, edemi declivi, etc. </li></ul></ul><ul><ul><li>In alternativa questo stesso quadro puo’ manifestarsi progressivamente in assenza di qualsiasi anamnesi di TEP o TVP </li></ul></ul>
  19. 19. Quadro clinico <ul><li>Itto parasternale sinistro, rinforzo del 2° tono, soffio sistolico da rigurgito tricuspidalico, soffio diastolico da insuff polmonare, tardivamente segni di scompenso cardiaco destro : dilatazione delle vene del collo, epatomegalia, ascite, edemi, acrocianosi </li></ul><ul><li>Un segno obiettivo raro (10% dei pz) ma quasi patognomonico e’ costituito da un soffio sui campi polmonari posteriori basali per flusso turbolento nei vasi ostruiti o per marcata dilatazione e neoangiogenesi delle arterie bronchiali e intercostali </li></ul>
  20. 20. Esami di routine strumentali e laboratorio <ul><li>Es. Laboratorio non specifici </li></ul><ul><li>BNP elevato come marker di disfunzione VDX </li></ul><ul><li>Enzimi cardiaci per escludere CI </li></ul><ul><li>D.Dimero: a volte elevato, significato non noto (severita’?) bassa sensibilita’ e specificita’ (PPV 12%, NPV 79%) </li></ul><ul><li>Doppler venoso : positivo per TVP in atto o pregressa ma solo nel 35- 45% dei pz </li></ul><ul><li>ECG ipertrofia sovraccarico VDx (tardivo) </li></ul><ul><li>PFR : normali o deficit restrittivo lieve (20%), DLCO puo’ essere ridotta, valore predittivo per la mortalita’ perioperatoria </li></ul><ul><li>EGA inizialmente normale a riposo con ipossiemia da sforzo </li></ul><ul><li>Rx torace : inizialmente normale, poi dilatazione delle arterie polmonari e ombra c., scarsita’ di vasi arteriosi in alcune aree </li></ul><ul><li>WT6’: riflette la severita’ clinica ed emodinamica della malattia, utile per valutare prognosi e risposta alla terapia </li></ul>Gli esami di routine non sono determinanti per la diagnosi
  21. 21. R. Condliffe et al. Prognostic and aetiological factors in chronic thromboembolic pulmonary hypertension Eur Respir J 2009; 33: 332–337 WD > 228 m WD < 228 m
  22. 22. Ecocardiografia <ul><li>Indagine diagnostica iniziale in presenza di sintomi sospetti per IP </li></ul><ul><ul><li>Documenta (con i limiti della metodica) la presenza di IP, esclusione di patologie cardiache (cardiopatie con shunt, cardiopatie e valvulopatie del cuore sinistro)che possono causare una IP secondaria </li></ul></ul><ul><ul><li>Reperti comuni sono: dilatazione, ipertrofia, ipocinesia v.dx, ingrandimento atriale destro, movimento paradosso del setto in sistole, rigurgito tricuspidalico; una pervieta’ del forame ovale puo’ essere documentata con mdc </li></ul></ul><ul><li>Dopo una TEP acuta </li></ul><ul><ul><li>La PAPs si normalizza in genere entro 3-4 settimane, trovare valori di PAPs elevati a 6 settimane dall’episodio acuto in costanza di corretta scoagulazione indica una condizione di rischio per sviluppo di CTEPH </li></ul></ul><ul><ul><li>Valori di 50 mm Hg o piu’ al momento della diagnosi di TEP si associano a CTEPH con una elevata probabilita’ </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>(A. Ribeiro Circulation 1999) </li></ul></ul></ul>
  23. 23. Algoritmo per la gestione ecocardiografica dei pz con pregresso TEP massivo o submassivo Marc de Perrot et al. Evaluation of Persistent Pulmonary Hypertension After Acute Pulmonary Embolism* (CHEST 2007; 132:780–785) Valutazione ecocardiografica dopo 12 sett di AC PAPs < 35 mm Hg PAPs 35-50 mm Hg difetti perfusionali alla scintigrafia angioTC + PAPs > 50 mm Hg difetti perfusionali alla scintigrafia angioTC + Pieno recupero Pz a rischio di CTEPH se hanno nuovi TEP mantenere la AC controllo ecocardio ogni 6 mesi Pz a forte rischio di CTEPH anche in assenza di nuovi TEP valutare per PEA ( progressione arteriopatia dopo remissione transitoria)
  24. 24. Ecocardiografia di screening dopo ogni episodio di TEP o solo nei pz sintomatici? <ul><li>l’ecocardiografia viene proposta come indagine di screening dopo TEP acuta di qualsiasi gravita’ </li></ul><ul><ul><li>ma alla luce dei dati epidemiologici piuttosto incerti non e’ chiaro la effettiva necessita’ di un follow up a lungo termine per tutti i pz asintomatici, il timing ideale per l’esame, il rapporto costo efficacia di questo tipo di screening </li></ul></ul>
  25. 25. Scintigrafia polmonare perfusionale/ventilatoria <ul><li>Dimostrata con l’Ecocardio la presenza di IP l’esame successivo nel sospetto di una CTEPH e’ la scintigrafia polmonare V/P </li></ul><ul><li>In pz con ipertensione polmonare associata a una storia di pregressa TEP oppure con IP inspiegabile </li></ul><ul><ul><li>Una scintigrafia normale esclude la CTEPH </li></ul></ul><ul><ul><li>Difetti perfusionali multipli segmentali o subsegmentali ev bilaterali con normale ventilazione depongono fortemente per la CTEPH * </li></ul></ul><ul><ul><li>Una scintigrafia a probabilita’ indeterminata non esclude </li></ul></ul><ul><ul><li>* Vanno comunque considerate nella diagnosi differenziali tutte le altre possibili cause di difetti scintigrafici multipli </li></ul></ul><ul><ul><li>La scintigrafia perfusionale tende a sottostimare il carico dei trombi </li></ul></ul><ul><ul><li>Nella IPAH la scintigrafia e’ normale o “mottled” ovv disomogeneita’ perfusionali a chiazze non segmentali ne’ subsegmentali </li></ul></ul>
  26. 26. Algoritmo diagnostico della CTEPH Nel caso di difetti perfusionali polmonari multipli o di un pulmonary scan a probabilita’ indeterminata sono necessari altri esami Hoeper M et al, Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, Circulation 2006; 113; 2011 - 2020
  27. 27. AngioTC polmonare <ul><li>In presenza di CTEPH l’AngioTC polmonare mostrera’ </li></ul><ul><ul><li>segni diretti dei trombi organizzati </li></ul></ul><ul><ul><li>segni di ipertensione polmonare </li></ul></ul><ul><ul><li>presenza di collaterali sistemiche dilatate e neoformate </li></ul></ul><ul><ul><li>segni parenchimali secondari: opacita’ periferiche cicatriziali , aspetto a mosaico graund glass focale , dilatazioni bronchaili </li></ul></ul><ul><li>La AngioTC polmonare potra’ essere utile anche nella D.Differenziale ovvero per escludere altre patologie che possono dare difetti perfusionali per ostruzione delle arterie polmonari : </li></ul><ul><ul><li>emangiomatosi polmonare capillare, mediastinite fibrosante, vasculiti polmonari ( takayashu), sarcoma delle arterie polmonari, emboli neoplastici o idatidei, adenopatia, malattia veno-occlusiva, </li></ul></ul><ul><li>Limiti: </li></ul><ul><ul><li>la accuratezza diagnostica delle AngioTAC di 1a generazione diminuisce nei rami segmentali e subsegmentali, possibile una CTEPH senza trombi centrali (che si sono lisati?) ma con trombi subsegmentali non visibili </li></ul></ul><ul><ul><li>trombosi delle arterie polmonari centrali nella IPAH severa </li></ul></ul>
  28. 28. AngioTC polmonare con MDTC <ul><li>La sensibilita’ e specificita’ diagnostica dei nuovi scanner e’ sicuramente superiore a quella delle TC tradizionali </li></ul><ul><li>Anche se non ci sono studi comparativi probabilmente le MDTC sono preferibili se non altro per dimostrare </li></ul><ul><ul><li>Presenza di collaterali sistemiche dilatate e tortuose delle arterie bronchiali che si originano dall’aorta </li></ul></ul><ul><ul><li>Comunicazioni tra arterie intercostali e arterie polmonari a livello di aderenze pleuriche </li></ul></ul><ul><ul><li>Esclusione di altre patologie che danno ostruzione delle arterie polmonari : angiosarcoma delle a.p. , emboli neoplastici, emboli idatidei, mediastiniti etc </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>(Dartrevelle ERJ 2004) </li></ul></ul></ul><ul><li>Anche la MRI e’ utile </li></ul><ul><ul><li>per differenziare trombi centrali da neoplasie endovascolari perche’queste ultime hanno un enanchment con il gadolinio inoltre </li></ul></ul><ul><ul><li>inoltre in quanto ci da’ informazioni sulle condizioni anatomiche e funzionali del cuore </li></ul></ul>
  29. 29. Vari possibili esiti di un trombo endoarterioso con i relativi segni radiologici alla angioTAC
  30. 30. Trombi eccentrici delle arterie polmonari principali e nell’arteria lobare inferiore sx
  31. 31. Dilatazione del tronco comune dell’arteria polmonare e trombo dell’arteria polmonare dx diametro AP> aorta
  32. 32. Dilatazione e neoangiogenesi delle arterie bronchiali con anastomosi sistemico polmonari In risposta alla ridotta perfusione polmonare le arterie bronchiali si dilatano e diventano tortuose e si formano nuove collaterali che originano dall’aorta e possono ricevere fino al 20-30% della gittata cardiaca (contro 1-2% in condizioni normali) . Attraverso anastomosi con le arterie polmonari a valle dei vasi ostruiti le arterie bronchiali partecipano in misura significativa alla circolazione polmonare. Queste anastomosi dilatate possono provocare emottisi. Anche le arterie intercostali si dilatano e si anastomizzano con il circolo polmonare a livello di aderenze pleuriche Queste collaterali dilatate ad alto flusso sono responsabili del soffio che a volte si percepisce sulla parete toracica.
  33. 33. Aree di GGO isolate Anche le aree isolate di GGo che a volte si vedono possono essere dovuto ad aree di polmone a perfusione sistemica La presenza di arterie bronchiali dilatate e di aree di GG isolato puo’ essere un elemento distintivo importante rispetto alla IPAH nei casi di DD piu’ difficile
  34. 34. Cicatrici periferiche di pregressi infarti
  35. 35. Aspetto a mosaico parenchimale <ul><li>Aspetto piu’ tipico a livello parenchimale : alternanza di aree di ridotta e di aumentata attenuazione dovute a -zone di aumentata perfusione (zone chiare) o - zone di ridotta perfusione (zone scure) </li></ul><ul><li>segno piu’ comune nella CPTEH che nella IPAH ( dove c’e’ invece poverta’ di vasi ). </li></ul><ul><li>A differenza dell’ aspetto a mosaico da air trapping la differenza tra le aree non si accentua in espiro </li></ul>
  36. 36. Cateterismo destro e angiopneumografia <ul><li>Rappresentano tuttora il gold standard per la diagnosi di CTEPH e per definire la operabilita’ e vengono di solito effettuati ad almeno 3 mesi di distanza dall’episodio di TEP, trascorsi in corretta anticoagulazione </li></ul><ul><li>Il cateterismo destro permette attraverso la misura della PAPm, delle RVP e della P.capillare polmonare da incuneamento di </li></ul><ul><ul><li>confermare la diagnosi di ipertensione polm. precap . </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>mean pulmonary arterial pressure > = 25 mmHg, </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>pulmonary capillary wedge pressure < = 15 mmHg </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>pulmonary vascular resistance > = 3 Wood units </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>escludere altre cause di IP compresa la ipertensione venosa postcapillare (gruppo II WHO, PCWP> 15 mm Hg ) </li></ul></ul><ul><ul><li>definire il grado di compromissione emodinamica </li></ul></ul><ul><li>Nella stessa seduta del CatDx (se si intravede una chance chirurgica) si posiziona il catetere per la angiopneumografia che confermera’ e precisera’ meglio le alterazioni trombotiche endovasali gia’ descritte dalla Angio TAC definendone la estensione e la sede prossimale e/o periferica </li></ul>
  37. 37. Cateterismo destro e angiopneumografia <ul><li>I risultati dei due esami considerati insieme permettono di decidere l’approccio terapeutico e la operabilita ’ rispondendo alla domanda cruciale </li></ul><ul><ul><li>La estensione dei trombi centrali (art. principale, lobari, segmentali pross.) giustifica in toto o almeno in buona parte i valori di RVP e PAP ? </li></ul></ul>
  38. 38. Cateterismo destro e angiopneumografia <ul><li>Valori piu’ elevati di PAP m al momento della diagnosi si associano ad una minore sopravvivenza a 5 anni (10% se PAPm >50 mmHg, 30% se PAPm 40-50 mm Hg ) </li></ul>Riedel M , Stanek V, Widimsky J, et al. Longterm follow-up of patients with pulmonary thromboembolism. Late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982; 81 :151–8. Inoltre forniscono informazioni importanti ai fini prognostici
  39. 39. Cateterismo destro e angiopneumografia <ul><li>Valori elevati delle PRV si associano a elevata mortalita’post PEA </li></ul><ul><ul><li>Una risposta positiva all’NO inalato durante cat dx e’ un fattore prognostico favorevole per i pz candidati alla PEA </li></ul></ul>Inoltre forniscono informazioni importanti ai fini prognostici
  40. 40. Terapia medica della CTEPH <ul><li>Igiene di vita, evitare le alte quote, dieta iposodica </li></ul><ul><li>Evitare sovraccarico idrico, diuretici se necessario, ossigeno se insuff respiratoria, digitale se tachicardia o FA, raramente i calcio antagonisti sono efficaci spesso dannosi </li></ul><ul><li>Terapia anticoagulante a tempo indeterminato serve a prevenire eventuali nuovi episodi di TEP ma non porta a regressione ne’ ad arrestare la progressione della ipertensione polmonare </li></ul><ul><li>I filtri cavali sono in genere consigliati solo in fase preoperatoria perche’ il periodo perioperatorio e’ a rischio elevato di recidiva di TEP </li></ul><ul><li>La Terapia farmacologica della IP puo’ essere usata come bridge per la PEA ovvero </li></ul><ul><ul><li>nell’attesa della chirurgia per evitare il deterioramento progressivo </li></ul></ul><ul><ul><li>nei pz che sono ad alto rischio a causa di valori molto elevati di PAP e RVP per abbassare i valori delle PVR aumentando le possibilita’ di intervento e migliorando la prognosi </li></ul></ul>
  41. 41. Studio multicentrico svizzero-tedesco : su 50 pz sottoposti a PEA 41 pz avevano fatto terapie farmacologiche come bridge alla PEA
  42. 42. Terapia chirurgica della CTEPH: la Endoarteriectomia Polmonare (PEA) <ul><li>E’ la terapia di 1a scelta n ei pz con lesioni vascolari accessibili (trombi occludenti che interessano le arterie principali o lobari o segmentali prossimali ) e sintomatici </li></ul><ul><li>Sono candidabili alla PEA solitamente pz di classe NYHA III o IV con dispnea a riposo o per sforzi lievi, eventualmente anche di classe II (in progressione) con importante dispnea da sforzo ed incremento delle RVP durante l’esercizio </li></ul><ul><li>Timing della PEA : </li></ul><ul><ul><li>Una terapia precoce dopo un episodio embolico acuto ha il vantaggio teorico di prevenire il rimodellamento delle arterie polmonari piu’ piccole ma e’ comunque preferibile attendere 3 mesi per la valutazione del pz (possibile miglioramento emodinamico e i trombi organizzati si rimuovono meglio) </li></ul></ul><ul><ul><li>Se la CTEPH e’ lieve e la emodinamica del V dx normale si puo’ attendere anche piu’ a lungo prima di procedere alla PEA </li></ul></ul><ul><ul><li>Se invece dopo una TEP acuta c’e’ instabilita’ emodinamica nonostante la fibrinolisi sistemica o se la fibrinolisi sistemica e’ controindicata bisogna pensare ad un intervento immediato (non PEA ma tromboembolectomia chirurgica oppure terapia farmacomeccanica ovvero tromboembolectomia mediante catetere - aspirazione/ frammentazione/ reolisi con jet salino/ US / associata a fibrinolisi locale ) </li></ul></ul>
  43. 43. Terapia chirurgica della CTEPH: la endoarteriectomia polmonare (PEA) <ul><li>I fattori piu’ importanti per decidere l’indicazione alla PEA sono costituiti dal valore delle RVP e dalle sede delle lesioni TE </li></ul><ul><ul><li>Se le RVP sono moderatamente elevate: > 300 e <1000 dyne sec cm-5 e sono presenti lesioni accessibili le probabilita’ di successo della PEA sono massime ( mediamente le RVP dei candidati alla PEA sono comprese tra 800 e 1000 Dyne sec cm-5 ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Se le RVP sono molto elevate > 1000 dscm-5 o moderatamente elevate ma in assenza di lesioni accessibili la PEA sara’ impraticabile </li></ul></ul><ul><ul><li>Se RVP sono molto elevate > 1000-1200 dscm-5 in presenza di lesioni accessibili la decisione di procedere alla PEA puo’ essere presa solo da un team multidiciplinare (cardiologo pneumologo radiologo e chirurgo) sulla base di una stima di riduzione postoperatoria delle RVP di almeno il 50-60 % </li></ul></ul><ul><li>Una tecnica di occlusione dell’arteria polmonare con pallone e’ stata di recente proposta per misurare separatamente la componente centrale ( resistenze upstream) e periferica (downstream) delle RVP dovuta al rimodellamento delle piccole arterie ed aiutare cosi la decisione terapeutica </li></ul>
  44. 44. Kim, N. H.S. et al. Circulation 2004;109:18-22 Sample pulmonary artery pressure occlusion waveforms from 2 patients with (A) primarily upstream resistance (note the relatively rapid drop in pressure to Ppao) and (B) significant downstream resistance (longer time is needed for the pressure to reach Ppao) Al momento della occlusione della AP con palloncino la rapida caduta della pressione indica che la maggior parte delle resistenze e’ legata ad una ostruzione centrale mentre una caduta piu’ lenta indica che le resistenze periferiche sono piu’ rilevanti
  45. 45. Classificazione dei pz candidabli alla PEA in base alla valutazione separata delle 2 componenti (centrale e periferica) delle RVP <ul><li>Classe A B C </li></ul><ul><li>Angiopneumo difetti centrali + + </li></ul><ul><li>RVP al cat DX dynes · s · cm5 <1,100 >1,100 >1,100 </li></ul><ul><li>R upstream >60% <60% </li></ul><ul><li>Terapia PEA PEA medical </li></ul>medical therapy prior to PEA
  46. 46. Controindicazioni alla PEA <ul><li>Circa il 20-40 % dei pz con CTEPH sono considerati inoperabili per </li></ul><ul><ul><li>Disfunzione VS severa, cardiopatia valvolare o ischemica (generalmente nella valutazione preoperatoria e’ prevista anche la coronarografia) </li></ul></ul><ul><ul><li>BPCO severa associata o altre comorbidita’ polmonari gravi ( rischio elevato di danno polmonare da riperfusione) </li></ul></ul><ul><ul><li>Malattia vasale distale non chirurgicamente accessibile </li></ul></ul><ul><ul><li>Non sono invece controindicazione assoluta almeno nei centri con maggior esperienza ne’ una disfunzione severa VDX ne’ un valore particolarmente alto (sovrasistemico) della PAPm o delle RPV (> 1200-1400 dyn.sec.cm-5), anche se rischio di morte e’ incrementato </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Condliffe R,, et al. Prognostic and aetiological factors in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33: 332–338. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Michael R. Jaff, et al Management of Massive and Submassive Pulmonary Embolism, Iliofemoral Deep Vein Thrombosis, and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension A Scientific Statement From the American Heart Association Circulation. 2011;123:1788-1830 </li></ul></ul></ul>
  47. 47. Outcome della PEA <ul><li>Oltre 4000 interventi fino ad oggi nel mondo </li></ul><ul><li>Mortalita’ 5-10% ma a San Diego e’ scesa a 2,5 % negli ultimi 3 anni : nei casi sfavorevoli la PAP rimane elevata, c’e’ aumento del output cardiaco e vasodilatazione periferica con edema polmonare da riperfusione oppure sindrome da bassa portata e MOF </li></ul><ul><li>Nei casi ad esito favorevole immediato miglioramento emodinamico (delle RVP), piu’ lento della capacita’ di esercizio e della classe funzionale , QOL e sopravvivenza. (> 75% a 6 anni). Miglioramento funzionale molto piu’ lento di quello emodinamico </li></ul><ul><li>10-20% di pz hanno una IP residua o ricorrente che entro certi valori non provoca problemi o puo’ essere trattata con farmaci. Elevati valori di IP residua peggiorano la prognosi </li></ul><ul><ul><li>postop. PVR> 500 dsc  mortalita’ 30% vs. </li></ul></ul><ul><ul><li>postop PVR < 500  mortalita’ 0.9% </li></ul></ul>
  48. 48. PEA: tecnica chirurgica <ul><li>Tecnica chirurgica sviluppata e standardizzata presso Unversita’ di San Diego, CA, USA </li></ul><ul><li>Procedura effettuata in circolazione extracorporea ed in ipotermia profonda durante brevi periodi di arresto circolatorio, durata in media di 6 ore </li></ul><ul><li>La endoarteriectomia prevede la sternotomia mediana , la incisione bilaterale prossimale delle arterie polmonari principali e la dissezione dei trombi e dell’intima o di parte dell’intima per via smussa mediante appositi strumenti dalle arterie principali fino alle diramazioni subsegmentarie eventualmente con il supporto angioscopico </li></ul><ul><li>Procedura complessa che richiede lungo training ed adeguata esperienza soprattutto per le difficolta’ nel trovare il piano di clivaggio nel tempo consentito dall’arresto circolatorio </li></ul><ul><ul><li>Jamieson SW, Kapelanski DP, Sakakibara N, et al. Pulmonary endarterectomy: experience and lessons learned in 1,500 cases. Ann Thorac Surg 2003; 76: 1457–1462 </li></ul></ul>
  49. 49. Angioplastica con palloncino <ul><li>Nei casi inoperabili per trombi inaccessibili troppo periferici e nei casi di persistente o ricorrente IP dopo PEA </li></ul><ul><li>Esperienza molto limitata </li></ul><ul><li>Beneficio modesto </li></ul><ul><ul><li>Feinstein JA, Goldhaber SZ, Lock JE, Fernandes SM, Landzberg MJ. Balloon pulmonary angioplasty for treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2001;103:10-3. </li></ul></ul>
  50. 50. Nei pz che non sono candidabili o che non rispondono alla PEA e neppure alla terapia farmacologica va preso in considerazione il trapianto bipolmonare o CP se aspettativa di vita < 1 anno ( tassi sopravvivenza 75% e 50% a 5 anni)
  51. 51. Terapia farmacologica della CTEPH <ul><li>Nella CTEPH sono presenti dei meccanismi patogenetici e soprattutto alcune alterazioni a.p. a carico dei piccoli vasi arteriosi (ipertrofia media, fibrosi intima, arteriopatia plessogenica) che sono molto simili a quelli della IPAH </li></ul><ul><li>Si e’ percio’ ipotizzato che le terapie farmacologiche targhettate sulle tre principali vie patogenetiche della IP : prostaciclina, endotelina e ossido nitrico possano risultare efficaci anche nella CTEPH come lo sono nella PAH </li></ul>
  52. 52. Terapia farmacologica della CTEPH <ul><li>I farmaci relativi alle tre vie patogenetiche che solitamente sono utilizzati nella IPAH sono stati utilizzati anche nella CTEPH in 3 tipologie di pz </li></ul><ul><ul><li>Pz. inoperabili (la maggioranza dei pz arruolati negli studi controllati appartengono a questo gruppo) </li></ul></ul><ul><ul><li>Pz con IP persistente o residua o ricorrente dopo terapia chirurgica </li></ul></ul><ul><ul><li>Bridge alla terapia chirurgica o al trapianto in pz ad alto rischio per valori elevati delle RVP </li></ul></ul><ul><li>Risultati interessanti ma nessuna terapia utilizzata ha finora dimostrato negli studi RC di poter dare un chiaro vantaggio funzionale o una aumentata sopravvivenza vs placebo per cui sono al momento terapie off label </li></ul><ul><li>In ogni caso le terapie farmacologiche non devono essere utilizzate come alternativa alla terapia chirurgica in pz. operabili ne’ devono costituire motivo di ritardo della valutazione per la PEA che rimane la terapia di 1a scelta </li></ul>
  53. 53. Prostanoidi <ul><li>La prostaciclina e’ un potente vasodilatatore prodotto dalle cellule endoteliali dotato anche di effetto antiaggregate ed antiproliferativo </li></ul><ul><li>Nei pz con IPAH e CTEPH c’e’ un disregolazione della sintesi di prostaciclina per cui sono stati sintetizzati analoghi farmacologici piu’ stabili in grado di corregere tale disreglazione </li></ul><ul><li>Epoprostenolo ev , iloprost aereosol, treprostinil s.c. beraprost </li></ul>
  54. 54. Prostanoidi <ul><li>Studio retrospettivo : Epoprostenolo per via ev continua come bridge therapy in pz che poi hanno effettuato PEA </li></ul><ul><ul><li>Miglioramento o stabilizzazione clinica dei pz., riduzione media delle RVP del 28% </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Bresser et al Continuous intravenous epoprostenol for chronic thromboembolic pulmonary hypertension Eur Respir J 2004; 23: 595 - 600 </li></ul></ul></ul><ul><li>Studio controllato randomizzato : Iloprost inalatorio vs placebo in 203 pz con IP severa di cui 57 con CTEPH. (AIR study) . E’ difficile trarre le conclusioni da questo studio </li></ul><ul><ul><li>Analogo miglioramento significativo della dispnea e della QOL sia nei pz con IPAH che in quelli con IP secondaria, per il WT6 il miglioramento e’ piu’ spiccato nella IPAH </li></ul></ul><ul><ul><li>Sembrerebbe che non ci sia un miglioramento significativo della capacita’ di esercizio nel sottogruppo CTEPH </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Olschewski H, Simonneau G, Galie N, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347: 322–329 . </li></ul></ul></ul>
  55. 55. N. SKORO-SAJER Journal of Thrombosis and Haemostasis, 5: 483–489 2006 Treprostinil for severe inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension <ul><li>Studio clinico non controllato in aperto : Treprostinil per via s.c in infusione continua (analogo della prostaciclina con emivita piu’ lunga e piu’ stabile.) </li></ul><ul><li>25 patienti con CTEPH inoperabile , classe III o IV WHO, WD6’ < 380 m, almeno un episodio di scompenso destro negli ultimi 6 mesi </li></ul><ul><li>Risultati: miglioramento significativo della WD6, della classe funzionale , del BNP plasmatico e delle PVR. Sopravvivenza a lungo termine significativamente migliore rispetto un gruppo di controllo storico di pari gravita’ </li></ul>
  56. 56. Inibitori della 5PDE <ul><li>Inibitori della PDE5, l’ enzima degradante la cGMF, aumentano i livelli della Guanosina monofosfato ciclico e pertanto potenziano la azione vasodilatante dell’ossido nitrico </li></ul><ul><li>sildenafil, tadanafil, vardenafil </li></ul>
  57. 57. Sildenafil <ul><li>Studio randomizzato controllato prospettico : S 40 mg 3v al di vs placebo per 12 settimane in 19 pz con CTEPH non operabili. </li></ul><ul><ul><li>End point primario (miglioramento del WT6’) non raggiunto per le dimensioni troppo piccole del campione, miglioramento della classe WHO e nelle RVP </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Suntharalingam J, Treacy CM, Doughty NJ, et al. Longterm use of sildenafil in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2008; 134: 229–236. </li></ul></ul></ul><ul><li>Studio osservazionale senza gruppo di controllo : S 40mg 3v al di in 6 pz con CTEPH non operabili con risposta positiva al test dell’ NO in corso di CCDx: </li></ul><ul><ul><li>miglioramento del WT6 e RVP dopo 6 mesi rispetto al pretest </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ghofrani et. al; Sildenafil for long –term treatment of non – operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Resp Crit Care Med 2003; 167: 1139 – 1141 </li></ul></ul></ul>
  58. 58. Sildenafil <ul><li>Studio clinico noncontrollato e in aperto su 104 pz con CTEPH inoperabili trattati a lungo termine con 50 mg 3 v al di Sildenafil </li></ul><ul><ul><li>si e’ osservato un miglioramento significativo delle PVR , CARDIAC INDEX, distanza WT6 min e classe funzionale WHO </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Reichenberger F, Voswinckel R, Enke B, et al. Long-term treatment with sildenafil in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2007;30: 922-7. </li></ul></ul></ul>
  59. 59. Antagonisti dei recettori dell’endotelina <ul><li>Nei pz con CTEPH come nei pz con IPAH c’e’ una attivazione del sistema dell’endotelina 1 che esercita una potente azione vasocostrittiva e mitogena legandosi a 2 distinti recettori: R. dell’endotelina A e B a livello della muscolatura liscia dei vasi polmonari </li></ul><ul><li>Recettori dell’endotelina B sono presenti anche a livello endoteliale possono stimolare la prodzione di NO e controbilanciare gli effetti dei recettori di tipo A ma nella pratica clinica non sembrano esserci differenze significative tra antagonisti selettivi e antagonisti duali </li></ul><ul><li>bosentan, ambrisentan, sitaxentan </li></ul>
  60. 60. Bosentan studio osservazionale di 6 mesi su 16 pz inoperabili <ul><li>Risultati : miglioramento della classe funzionale NYHA e della 6MWD , riduzione del BNP </li></ul>Bonderman et. Al. Bosentan Therapy for Inoperable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Chest 2005; 128; 2599-2603
  61. 61. Studio BENEFIT <ul><li>Jais X, Armini AM, Jansa P, et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, double blind , placebo-controlled multicentric trial . J Am Coll Cardiol 2008; 52: 2127–2134. </li></ul>
  62. 62. RCP: 157 pz inoperabili o con IP persistente o ricorrente post PEA bosentan vs placebo per 16 settimane dose target 125 mg x 2 v al di
  63. 63. Miglioramento N.S. della classe WHO
  64. 64. Riduzione S. del proBNP
  65. 65. Miglioramento significativo della dispnea e dei parametri emodinamici ( RVP e CIndex) Nello studio Benefit le RVP costituivano uno dei 2 end point primari
  66. 66. Miglioramento Non Significativo della capacita’ di esercizio (2°end point primario) Conclusioni dello studio Benefit : il bosentan porta ad un miglioramento emodinamico significativo ma non ad un miglioramento funzionale . Due possibili motivazioni di questa discrepanza : 1) I pz non migliorano funzionalmente perche’ troppo anziani o per la coesistenza di altre patologie o per il decondizionamento muscolare troppo avanzato? 2) follow up dei pz nello Studio e’ stato troppo breve per documentare un miglioramento funzionale significativo che e’ molto lento anche dopo PEA fino ad 1 anno dopo l’intervento?
  67. 67. RIOCIGUAT <ul><li>Riociguat capostipite di una nuova classe di farmaci, gli stimolanti della guanilato-ciclasi solubile (sGC) che agiscono anche essi attraverso la via dell’NO come gli INI PDE5 ma non riducendo la degradazione del GMPc ma aumentandone la sintesi. </li></ul><ul><li>E’ in corso uno studio randomizzato controllato in doppio cieco e multicentrico di fase III con il R in pz con CTEPH inoperabile o con IP ricorrente o persistente dopo PEA , </li></ul><ul><li>Studio CHEST Chronic Thromboemolitic Pulmonary Hypertension sGC-Stimulator Trial , end point primario WD6’, iniziato nel 2009, previsti 2 anni di arruolamento, risultati non noti </li></ul><ul><ul><li>Kim NH. Riociguat: an upcoming therapy in chronic thromboembolic pulmonary hypertension? Eur Respir Rev 2010;19:68-71. </li></ul></ul>
  68. 68. <ul><li>fine </li></ul>
  69. 69. E’ possibile prevenire la CTEPH ? <ul><li>Se la ricorrenza di episodi TE e la persistenza dei difetti di riempimento hanno un ruolo nella genesi della malattia </li></ul><ul><ul><li>trattamento iniziale piu’ intensivo anche in pz non critici (TEP submassiva) </li></ul></ul><ul><ul><li>prolungamento della durata della anticoagulazione per lo meno in sottogruppi di pz ( TEP idiopatica) a maggior rischio di ricorrenza </li></ul></ul><ul><ul><li>potrebbero avere un ruolo preventivo importante </li></ul></ul>
  70. 70. La fibrinolisi + terapia AC in pz con TEP submassiva
  71. 71. ...aumenta la probabilita’ di sopravvivenza libera da nuovi eventi rispetto alla sola terapia AC
  72. 72. Il prolungamento della terapia anticoagulante nei pz con TEP idiopatica sulla base dei risultati del DDimero misurato ad 1 mese dalla sospensione ...
  73. 73. ......puo’ ridurre la ricorrenza degli episodi TE ricorrenti
  74. 74. ma non abbiamo dati certi riguardo l’impatto di queste misure sulla incidenza della CTEPH
  75. 75. <ul><li>Regular Article </li></ul><ul><li>Bosentan for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: Findings from a systematic review and meta-analysis </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>Cecilia Becattini ,  a ,  , Giorgia Manina a , Chiara Busti a , Silvia Gennarini a  and Giancarlo Agnelli a </li></ul><ul><li>a Internal and Cardiovascular Medicine, University of Perugia, Italy Received 2 December 2009;   </li></ul><ul><li>Abstract Background </li></ul><ul><li>After acute pulmonary embolism, chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) is diagnosed in about 1% of patients. We performed a systematic review and meta-analysis aimed at assessing the effects of bosentan therapy in patients with CTEPH. </li></ul><ul><li>Methods </li></ul><ul><li>We searched in MEDLINE and Embase using the terms ‘pulmonary hypertension’ AND ‘bosentan’. Papers were included in this review if they reported on patients with objectively confirmed CTEPH treated with bosentan. Efficacy measures were the improvement in NYHA class, in 6 minute walking distance (6mwd) and in hemodynamics (cardiac index, pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance). Mortality and safety were also assessed. </li></ul><ul><li>Results </li></ul><ul><li>Overall, 543 papers were found. Eight single-arm cohort studies (175 patients), one randomized double-blind study, one case-control study and one case report were included in the analysis. </li></ul><ul><li>A 35.9 meters weighted mean increase in 6 minute walking distance was observed after 3-6 months of treatment (9 studies, 208 patients) (95% CI 33.6 to 38.2; p < 0.001) and an additional increase of 21 meters after one year (4 studies, 80 patients). About 25% of patients had an improvement on functional NYHA class at 3-6 months. Data on hemodynamics were available in seven studies, 185 patients. The mean weighted increase in cardiac index at 3-6 months was 0.23 l/min/m2 (95% CI 0.22 to 0.25); the mean weighted decrease in pulmonary artery pressure at 3-6 months was 2.62 mmHg (95% CI 2.44 to 2.80). Three patient died within 3-6 months (1.4%) and 3 additional patients died within one year. </li></ul><ul><li>Conclusions </li></ul><ul><li>Bosentan therapy is associated with an improvement of hemodynamics and probably exercise capacity in patients with CTEPH. Controlled data on mortality and time to clinical worsening in patients with CTEPH are needed. </li></ul>
  76. 76. <ul><li>Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico, multinazionale, per valutare efficacia e sicurezza di BAY 63 2521 orale (1 mg, 1,5 mg, 2 mg o 2,5 mg tid (tre volte al giorno)) in pazienti affetti da IPERTENSIONE POLMONARE tromboembolica cronica (CTEPH). Lo studio è: Aperto dal 25 FEBBRAIO 2009 </li></ul><ul><li>durata 2 anni </li></ul>
  77. 77. <ul><li>11. Kline JA, Steuerwald MT, Marchick </li></ul><ul><li>MR, et al. Prospective evaluation of right </li></ul><ul><li>ventricular function and functional status </li></ul><ul><li>6 months after acute submassive pulmonary </li></ul><ul><li>embolism: frequency of persistent or </li></ul><ul><li>subsequent elevation in estimated pulmonary </li></ul><ul><li>artery pressure. Chest 2009;136:1202- </li></ul><ul><li>10. </li></ul>
  78. 78. Epidemiology of CTEPH: old studies
  79. 79. Patogenesi 1 <ul><li>Secondo l’ipotesi piu’ accreditata il primum movens della CTEPH sarebbe rappresentata da eventi tromboembolici manifesti od occulti seguiti da una incompleta risoluzione ed organizzazione degli emboli. </li></ul><ul><li>Nello studio di Pengo fattori di rischio sono un precedente PE (OR 17) pertanto la ricorrenza degli emboli potrebbe essere un meccanismo patogenetico </li></ul><ul><li>Altri fattori di rischio: ampi difetti perfusionali persistenza di emboli residui a 6 mesi. Tuttavia la peristenza e’ frequente 50% a 6 mesi ma la ipertensione polmonare interessa solo il 4% altri fattori intervengono </li></ul>
  80. 80. <ul><li>We classify the CT features of chronic pulmonary </li></ul><ul><li>thromboembolism as vascular signs or parenchymal </li></ul><ul><li>signs. The vascular signs include direct </li></ul><ul><li>pulmonary artery signs (results of thrombus organization), </li></ul><ul><li>signs due to pulmonary hypertension </li></ul><ul><li>(results of the sustained increase in pulmonary </li></ul><ul><li>vascular resistance), and signs due to systemic </li></ul><ul><li>collateral supply (results of decreased pulmonary </li></ul><ul><li>artery flow). The parenchymal signs include </li></ul><ul><li>scars, a mosaic perfusion pattern, focal groundglass </li></ul><ul><li>opacities, and bronchial dilatation. The </li></ul><ul><li>vascular and parenchymal signs are described in </li></ul><ul><li>greater detail in the next sections. </li></ul>
  81. 81. <ul><li>Mosaic lung attenuation is nonspecific and </li></ul><ul><li>is seen more often in patients with pulmonary </li></ul><ul><li>hypertension due to vascular disease than in </li></ul><ul><li>those with pulmonary hypertension due to cardiac </li></ul><ul><li>or lung disease. Mosaic perfusion is seen </li></ul><ul><li>much more commonly in patients with chronic </li></ul><ul><li>thromboembolic pulmonary hypertension than in </li></ul><ul><li>patients with idiopathic pulmonary hypertension </li></ul><ul><li>(45). </li></ul><ul><li>Systemic perfusion of the peripheral pulmonary </li></ul><ul><li>arterial bed accounts for the presence of </li></ul><ul><li>isolated focal areas of ground-glass attenuation </li></ul><ul><li>(33,46) (Fig 15). Arakawa et al (44) found direct evidence of </li></ul><ul><li>airway obstruction—air trapping on expiratory </li></ul><ul><li>CT images—in patients with chronic pulmonary </li></ul><ul><li>thromboembolism. Air trapping is commonly </li></ul>
  82. 82. <ul><li>Bronchial arterial flow increases in response to chronic obstruction of the pulmonary arteries in </li></ul><ul><li>patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. In addition, transpleural systemic </li></ul><ul><li>collateral vessels (eg, intercostal arteries) may develop (20,38). Normally, the bronchial arteries </li></ul><ul><li>only supply nutrition to the bronchi and do not take part in gas exchange. However, in pathologic </li></ul><ul><li>conditions that diminish pulmonary artery circulation, flow through the bronchial arteries increases, and they participate in blood oxygenation </li></ul><ul><li>(2). Systemic hypervascularization is a nonspecificresponse to stimuli such as reduced pulmonary </li></ul><ul><li>artery flow, hypoxemia, fibrosis, chronic inflammation, and chronic infection. The normal </li></ul><ul><li>bronchial arterial blood flow is of the order of 1%–2% of the cardiac output. In patients with </li></ul><ul><li>chronic thromboembolic pulmonary hypertension, bronchial flow may represent almost 30% </li></ul><ul><li>of the systemic blood flow (39,40). To fill p </li></ul>
  83. 83. <ul><li>nary arteries downstream, systemic-to-pulmonary </li></ul><ul><li>arterial anastomoses develop beyond the level of </li></ul><ul><li>obstruction (41). The bronchial arteries usually </li></ul><ul><li>arise from the descending aorta at the level of the </li></ul><ul><li>carina. Abnormal dilatation of the proximal portion </li></ul><ul><li>of the bronchial arteries (diameter of more </li></ul><ul><li>than 2 mm) and arterial tortuosity (Figs 2, 10) </li></ul><ul><li>are CT findings indicative of bronchial artery </li></ul><ul><li>hypervascularization. </li></ul><ul><li>In a recent study (20), abnormally enlarged </li></ul><ul><li>bronchial and nonbronchial systemic arteries were </li></ul><ul><li>found more frequently in patients with chronic </li></ul><ul><li>thromboembolic pulmonary hypertension (73%) </li></ul><ul><li>than in patients with idiopathic pulmonary hypertension </li></ul><ul><li>(14%); these findings could help distinguish </li></ul><ul><li>between these two entities. In this study, the </li></ul><ul><li>most frequently depicted abnormal nonbronchial </li></ul><ul><li>systemic arteries were the inferior phrenic, intercostal </li></ul><ul><li>(Fig 11), and internal mammary arterie </li></ul>
  84. 84. <ul><li>cause dilatation of the bronchial arteries; in patients </li></ul><ul><li>in whom the distinction between acute and </li></ul><ul><li>chronic or recurrent pulmonary embolism at CT </li></ul><ul><li>angiography is unclear, the presence of dilated </li></ul><ul><li>bronchial arteries should favor the diagnosis of </li></ul><ul><li>chronic or recurrent pulmonary embolism (38). </li></ul><ul><li>Another important finding is that dilated </li></ul><ul><li>bronchial arteries are positively correlated with </li></ul><ul><li>a lower mortality rate after pulmonary thromboendarterectomy </li></ul><ul><li>(41). Development of systemic </li></ul><ul><li>hypervascularization may also be responsible for </li></ul><ul><li>hemoptysis in these patients (42) </li></ul>
  85. 85. Interventi preventivi del CPTEI
  86. 86. <ul><li>mentre le piccole arterie distali ai grossi vasi occlusi dal trombo sono normali le piccole arterie distali ai rami rimasti pervi mostrano alterazioni molto simili a quelle della IPAH, ipertrofia della media proliferazione dll’intima microtrombi e lesioni plessiformi. </li></ul>
  87. 87. PATOGENESI 1 <ul><li>Fattori che prevengono la normale ricanalizzazione delle arterie polmonari dopo TEP acuta o ricorrente e fattori che predispongono al rimodellamento delle piccole arterie polmonari </li></ul><ul><li>No alterazioni del sistema fibrinolitico, no trombofilia </li></ul><ul><li>Anticorpi antifosfolipidi 10-20% dei pz </li></ul><ul><li>Elevati livelli di fattore VIII ma tali reperti si rinvengono anche in altre forme di IP </li></ul><ul><li>segnalazioni riguardo anolmalie delle catene gamma del fibrnogeno o della frammanetazione del fibrinogeno </li></ul><ul><li>Piu’ importante sembra la associazione con altre situazioni che comportano uno stato di infezione o infiammazione cronica che potrebbero indurre uno stato protrombotico o con altre situazioni ricollegabili a stato trombofilico: spenectomia, sindromi mieloproliferative, shunt ventricoloatriale, pmk infetto </li></ul>
  88. 88. Figure 4. Chronic pulmonary thromboembolism in an 80-year-old woman with a history of acute pulmonary thromboembolism. (a) Axial contrast-enhanced CT scan shows bilateral eccentric chronic thrombi producing irregular contours of the intimal surface of both main pulmonary arteries (arrows) and poststenotic dilatation (arrowheads) in the posterior segmental artery of the right upper lobe. (b) Axial contrast-enhanced CT scan shows an eccentrically located thrombus with a broad base forming obtuse angles with the vessel wall in the left lower lobe pulmonary artery(arrows).
  89. 89. N. SKORO-SAJER Journal of Thrombosis and Haemostasis, 5: 483–489 2006 Treprostinil for severe inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension <ul><li>In an open-label uncontrolled study, we investigated the prostacyclin analog treprostinil given s.c. in patients with severe inoperable CTEPH </li></ul><ul><li>25 patients were included if theirWorldHealthOrganization (WHO) functional </li></ul><ul><li>class was III or IV, if their six-minute walking distance (6- MWD) < 380 m, and if they had undergone at least one hospitalization for right heart decompensation within the prior six months, </li></ul><ul><li>Results: Treprostinil-treated patients demonstrated significant improvements in 6-MWD (P ¼ 0.01), WHO functional class (P ¼ 0.001), Btype brain natriuretic peptide plasma levels (P ¼ 0.02), cardiac outputs (P ¼ 0.007) and pulmonary vascular resistances (P ¼0.01) after 19 ± 6.3 months. Long-term survival was significantly better than in controls. </li></ul><ul><li>A historical group of 31 patients at our center with inoperable CTEPH matched for disease severity was used for comparative analyses </li></ul>
  90. 90. Rimodellamento vascolare polmonare <ul><li>Le ipotesi 1 e 2 possono anche essere entrambe valide e complementari </li></ul><ul><li>In entrambe le ipotesi il rimodellamento (come evento primario o secondario) e’ importante </li></ul><ul><li>Non sono chiari i fattori genetici o acquisiiti che determinano questo evento, salvo la presenza di una attivazione del sistema endotelina e la upregulation dei recettori dell’endotelina di tipo B come avviene in altre forme di IP severa </li></ul><ul><ul><li>Bauer M, Wilkens H, Langer F, Schneider SO, Lausberg H, Schafers HJ. Selective upregulation of endothelin B receptor gene expression in severe pulmonary hypertension. Circulation. 2002;105:1034 –1036. </li></ul></ul><ul><ul><li>Kim H, Yung GL, Marsh JJ, Konopka RG, Pedersen CA, Chiles PG, Morris TA, Channick RN. Endothelin mediates pulmonary vascular remodelling in a canine model of chronic embolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2000;15:640–648. </li></ul></ul>
  91. 91. Scintigrafia polmonare ventilatoria perfusionale <ul><li>Nei pz con ipertensione polmonare e storia di peregressa TEP oppure con IP inspiegabile </li></ul><ul><li>Scintigrafia normale esclude la CTEPH </li></ul><ul><li>Difetti perfusionali multipli bilaterali depongono fortemente per una CTEPH e una scintigrafia indeterminata non esclude </li></ul><ul><li>Possibili diagnosi differenziali dei difetti di perfusione multipli : malattia polmonare venoocclusiva, emangiomatosi polmonare capillare mediastinite fibrosante vasculiti polmonari sarcoma delle arterie polmonari </li></ul><ul><li>La scintigrafia tende a sottostimare il carico di trombi </li></ul>
  92. 92. Angiotc polmonare <ul><li>Se la scintigrafia mostra difetti e perfusionali multipli o da risultati indeterminati il passo successivo e l’angiotac polmonare che mostrera’ </li></ul><ul><li>Trombosi eccentriche delle ap </li></ul><ul><li>Opacita’ sottopleuriche </li></ul><ul><li>Aspetti a mosaico del parenchima polmonare aree scure ipoperfuse aree chiare iperperfuse sotto alta pressione </li></ul><ul><li>Presenza di collaterali dilatate delle aerterie bronchiali che si originano dall’aorta </li></ul><ul><li>Comunicazioni tra arterie intercostali e arterie polmonari a livello di aderenze pleuriche dopo tep dartrevelle erj 2004 </li></ul><ul><li>Esclusione di alter patologie che danno ostruzione delle arterie polmonari : angiosarcoma delle a.p.,emboli neoplastici emboli idatidei mediastiniti </li></ul><ul><li>Limiti: trombosi delle arterie polmonari centrali nella IPAH, possibilita’ di CPTEI con assenza di trombi visibili nelle arterie polmonari centrali </li></ul>
  93. 93. Terapia della CTEPH <ul><li>Terapia anticoagulante a tempo indeterminato per prevenire eventuali nuovi episodi di TEP ma non porta a regressione della ipertensione polmonare </li></ul><ul><li>I filtri cavali sono in genere consigliati solo in fase preoperatoria perche’il periodo perioperatorio e’ a rischio elevato di recidiva di TEP </li></ul><ul><li>Terapia medica come bridge per la PEA </li></ul><ul><li>La PEA e’ la terapia discelta per pz sintomatici </li></ul><ul><li>Timing della PEA: una trerapia precoce puo’ prevenire il rimodellamento delle arterie polmonari piccole ma comunque non puo’ esseree troppo precoce attendere 3 mesi trombi oirganizzati si rimuovono meglio </li></ul><ul><li>In pz conCPTEI lieve e normale emodinamica del V destro e presenza di lesioni trombotiche organizzate si puo’ attendere i prima di procedere alla PEA a volte ci puo’ essere un miglioramneto </li></ul><ul><li>Se c’e’ instabilita’ emodinamica intervento immediato </li></ul>
  94. 94. PDE 5 inhibitiors <ul><ul><li>Sildenafil – stabilizes c GMP and NO; potent pulmonary vasodilator. </li></ul></ul><ul><li>Nonoperable distal progressive CTEPH ( mPAP= 52, PVRI 1,935) On cath pt. had vasodilator reactivity to inhaled nitric oxide. </li></ul><ul><li>Results: after 6 month 6MWD and PVR improved. </li></ul>Ghofrani et. al; Sildenafil for long –term treatment of non – operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Resp Crit Care Med 2003; 167: 1139 - 1141
  95. 95. Cateterismo destro e angiopneumografia <ul><li>I valori di PAP media correlano con la prognosi: </li></ul><ul><ul><li>se mPAP > 30 mm Hg sopravvivenza a 3 anni10% </li></ul></ul><ul><ul><li>Se mPAP > 50 sopravvivenza media 6,8 anni </li></ul></ul><ul><li>figura </li></ul>
  96. 96. Vari possibili esiti di un trombo endoarterioso con conseguenti segni radiologici
  97. 97. Vari possibili esiti di un trombo endoarterioso con conseguenti segni radiologici
  98. 98. Cateterismo destro e angiopneumografia <ul><li>permettono di rispondere alla domanda cruciale per decidere la operabilita’ e l’approccio terapeutico : La estensione dei trombi centrali (art. principale, lobari, segmentali pross.) giustifica i valori di RVP e PAP? </li></ul><ul><ul><li>Se le RVP sono moderatamente elevate <1000 dscm-5 e sono presenti lesioni centrali le probabilita’ di successo della PEA sono massime </li></ul></ul><ul><ul><li>Se le RVP sono molto elevate > 1000 dyne sec cm-5 in assenza di lesioni centrali la PEA sara’ inutile </li></ul></ul><ul><ul><li>Se le RPV sono molto alte > 1000 dscm-5 in presenza di lesioni centrali e’ possibile ma non e’ certo che la PEA porti a buoni risultati, occorrono altre valutazioni </li></ul></ul><ul><li>In ogni caso elevate PRV preoperatorie si associano a elevata mortalita’post PEA </li></ul><ul><ul><li>PVR >1100 dscm-5: mortalita’da PEA 41% </li></ul></ul><ul><ul><li>PVR < 1100 dscm-5 : mortalita’ da PEA 6% </li></ul></ul><ul><li>Anche la persistente PAH postPEA si associa ad elevata mortalita’ </li></ul><ul><li>La risposta all’NO inalato e’ un fattore prognostico favorevole per i pz che verranno sottoposti a PEA </li></ul>
  99. 99. Cateterismo destro e angiopneumografia <ul><li>Inoltre forniscono informazioni importanti ai fini prognostici </li></ul><ul><li>Elevati valori di PAP m e elevate PRV preoperatorie si associano a elevata mortalita’post PEA </li></ul><ul><ul><li>PVR >1100 dscm-5: mortalita’da PEA 41% </li></ul></ul><ul><ul><li>PVR < 1100 dscm-5 : mortalita’ da PEA 6% </li></ul></ul><ul><li>Anche la persistente PAH postPEA si associa ad elevata mortalita’ </li></ul><ul><li>La risposta all’NO inalato e’ un fattore prognostico favorevole per i pz che verranno sottoposti a PEA </li></ul>
  100. 100. Riedel M , Stanek V, Widimsky J, et al. Longterm follow-up of patients with pulmonary thromboembolism. Late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982; 81 :151–8. Valori iniziali della PAP al Cat dx e sopravvivenza
  101. 101. <ul><li>Tecnica chirurgica sviluppata e standardizzata presso a Unversita’ di San Diego, CA, USA) </li></ul><ul><li>Procedura effettuata in circolazione extracorporea ed in ipotermia profonda durante brevi peridi di arresto circolatorio </li></ul><ul><li>The procedure involves the establishment of extracorporeal circulation under conditions of deep hypothermia to 20 ° C and is carried out during brief periods of circulatory arrest, which are limited to 20 min </li></ul><ul><li>PEA requires bilateral proximal pulmonary artery incisions, and endarterectomy is carried out gently using small, blunt instruments (fig. 1). </li></ul><ul><li>The challenge of PEA is to find and follow the correct pulmonary artery endarterectomy plane in the time allowed during circulatory arrest. </li></ul><ul><li>The operative technique is complex and requires substantial training and experience. </li></ul><ul><ul><li>Jamieson SW, Kapelanski DP, Sakakibara N, et al. Pulmonary endarterectomy: experience and lessons learned in 1,500 cases. Ann Thorac Surg 2003; 76: 1457–1462 </li></ul></ul>
  102. 102. Le alterazioni dei piccoli vasi arteriosi nella CTEPH e nella PAH sono molto simili : ipertrofia media, fibrosi intima, arteriopatia plessogenica
  103. 103. Terapia farmacologica della CTEPH <ul><li>Alcuni meccanismi patogenetici e le alterazioni a.p. a carico dei piccoli vasi arteriosi (ipertrofia media, fibrosi intima, arteriopatia plessogenica) nella CTEPH e nella PAH sono molto simili </li></ul><ul><li>S e’ percio’ ipotizzato che le terapie framacologiche utilizzate nella PAH targhettate sulle tre principali vie patogenetiche : prostaciclina, endotelina e ossido nitrico possano risultare efficaci anche nella CTEPH come lo sono nella PAH </li></ul><ul><li>I farmaci relativi alle tre vie patogenetiche attualmente utilizzati nella IPAH sono stati utilizzati anche nella CTEPH in 3 tipologie di pz </li></ul><ul><ul><li>Pz inoperabili (la maggioranza degli studi controllati riguardano questo target) </li></ul></ul><ul><ul><li>Pz con IP persistente o residua dopo terapia chirurgica </li></ul></ul><ul><ul><li>Bridge alla terapia chirurgica o al trapianto per pz ad alto rischio per valori elevati delle RVP </li></ul></ul><ul><li>Nessuna delle possibili terapie a dimostrato finora un chiaro beneficio per cui sono al momento terapie off label </li></ul>
  104. 104. Bosentan studio osservazionale di 6 mesi su 16 pz inoperabili <ul><li>Endothelin – potent vasoconstrictor. High plasma amount of Endothelin and upregulator of type B receptors in CTEPH </li></ul><ul><li>Bonderman et al evaluated Bosentan in inoperable CTEPH </li></ul><ul><li>( n=16) x 6 month. </li></ul><ul><li>Result: better functional NYHA class, 6MWD improved, BNP reduced </li></ul>Bonderman et. Al. Bosentan Therapy for Inoperable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Chest 2005; 128; 2599-2603
  105. 105. Trombi eccentrici delle arterie polmonari principali e nell’arteria lobare inferiore sx Figure 4. Chronic pulmonary thromboembolism in an 80-year-old woman with a history of acute pulmonary thromboembolism. (a) Axial contrast-enhanced CT scan shows bilateral eccentric chronic thrombi producing irregular contours of the intimal surface of both main pulmonary arteries (arrows) and poststenotic dilatation (arrowheads) in the posterior segmental artery of the right upper lobe. (b) Axial contrast-enhanced CT scan shows an eccentrically located thrombus with a broad base forming obtuse angles with the vessel wall in the left lower lobe pulmonary artery(arrows).
  106. 106. Dilatazione del tronco comune dell’arteria polmonare e trombo dell’arteria polmonare dx Figure 8. Chronic pulmonary thromboembolism and pulmonary hypertension in a 42-year-old man. Axial contrast-enhanced CT scan shows an enlarged pulmonary trunk with a maximum diameter of 39 mm (line) near its bifurcation and asymmetric enlargement of the right pulmonary artery secondary to an extensive thrombus ( * ). Atherosclerotic calcification of the left pulmonary artery also is visible (arrows
  107. 107. Aree di GGO isolate Anche le aree isolate di GGo che a volte si vedono possono essere dovuto ad aree di polmone a perfusione sistemica . La presenza di arterie bronchiali dilatate puo’ essere un elemento distintivo importante rispetto alla PAH nei casi di DD piu’ difficile
  108. 108. Aspetto a mosaico parenchimale <ul><li>Aspetto piu’ tipico a livello parenchimale : alternanza di aree di ridotta e di aumentata attenuazione dovute a </li></ul><ul><ul><li>zone di aumentata perfusione (zone chiare) o </li></ul></ul><ul><ul><li>zone di ridotta perfusione (zone scure) </li></ul></ul><ul><li>segno piu’ comune nella CPTEH che nella PAH. </li></ul><ul><li>A differenza dell’ aspetto a mosaico da air trapping la differenza tra le aree non si accentua in espiro </li></ul>
  109. 109. Scintigrafia polmonare perfusionale/ventilatoria <ul><li>Dimostrata con l’Ecocardio la IP l’esame successivo nel sospetto di una CTEPH e’ la scintigrafia polmonare V/P </li></ul><ul><li>In pz con ipertensione polmonare associata a una storia di pregressa TEP oppure con IP inspiegabile </li></ul><ul><ul><li>Una scintigrafia normale esclude la CTEPH </li></ul></ul><ul><ul><li>Difetti perfusionali multipli bilaterali segmentali o subsegmentali con normale ventilazione depongono fortemente per la CTEPH </li></ul></ul><ul><ul><li>Una scintigrafia a probabilita’ indeterminata non esclude </li></ul></ul><ul><ul><li>La scintigrafia positiva tende a sottostimare il carico dei trombi </li></ul></ul><ul><ul><li>Vanno comunque considerate tutte le possibili diagnosi differenziali dei difetti scintigrafici multipli : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>malattia polmonare veno-occlusiva, emangiomatosi polmonare capillare, mediastinite fibrosante, vasculiti polmonari, sarcoma delle arterie polmonari, emboli neoplastici o idatidei </li></ul></ul></ul>
  110. 110. Cicatrici periferiche di pregressi infarti Figure 12. Chronic pulmonary thromboembolism. CT scan (lung window) obtained in an 85-year-old woman 2 years after an episode of massive acute thromboembolism shows a subpleural wedge-shaped area of consolidation (arrow) in a region of decreased attenuation, a feature indicative of pulmonary infarction. The region did not enhance after contrast material was administered.
  111. 111. Studio retrospettivo su Epoprostenolo <ul><li>Bressler P. et al evaluated bridging x 6 wks pre PEA ( n=6) w severe CTEPH ( PVR>1200 ) </li></ul><ul><li>Result: mean reduction in PVR of 28% ( median 33%). Post PEA  improved CI, mPAP and TPR </li></ul>P. Bresser et al Continuous intravenous epoprostenol for chronic thromboembolic pulmonary hypertension Eur Respir J 2004; 23: 595 - 600
  112. 112. Patogenesi Multipli embolie e persistenza dei difetti di riempimento non bastano a determinare la CTEPH infatti oltre il 50% dei pz che hanno avuto una TEP presentano difetti di riempimento nelle arterie polmonari a 6 mesi dall’episodio acuto ma solo pochi sviluppano una CTEPH . Non c’e’ inoltre relazione tra l’entita’ dei difetti di riempimento e i valori della PAP . Cio’ fa capire che devono intervenire altri fattori (e la diagnosi di TEP e’ piu’ difficile di quanto si pensi ) Resolution of thrombo-emboli in patients with acute pulmonary embolism; a systematic review. M. Nijkeuter, M.M.C. Hovens, B.L. Davidson, M.V. Huisman Chest 2006; 129: 192-197
  113. 113. Ecocardiografia <ul><li>Indagine iniziale in presenza di sintomi sospetti per IP </li></ul><ul><ul><li>Documenta la presenza di IP, esclusione di una IP secondaria a patologie cardiache (cardiopatie con shunt, cardiopatie e valvulopatie del cuore sinistro) </li></ul></ul><ul><ul><li>Reperti comuni sono: dilatazione,ipertrofia, ipocinesia v dx ingrandimento atriale destro, movimento paradosso del setto in sistole, rigurgito tricuspidalico </li></ul></ul><ul><li>Viene spesso proposta come indagine di screening dopo TEP acuta </li></ul><ul><ul><li>ma non e’ chiaro la effettiva necessita’ di un follow up a lungo termine per i pz asintomatici, il timing ideale per l’esame, il rapporto costo efficacia di questo tipo di screening </li></ul></ul><ul><li>Dopo una TEP acuta </li></ul><ul><ul><li>La PAPs si normalizza in genere entro 2 settimane, trovare valori di PAPs elevati a 6 settimane indica una condizione di rischio per sviluppo di CTEPH e valori di 50 mm Hg o piu’ in genere si associano a CTEPH con una elevata probabilita’ (Ribeiro Circulation 1999) </li></ul></ul><ul><ul><li>Trovare valori > 50mm Hg di PAPs in un pz in fase acuta senza segni di scompenso emodinamico e’ molto sospetto per CTEPH perche’ e’ probabile che il VDX abbia avuto il tempo di adattarsi alla IP e ipertofizzarsi per precedenti TEP </li></ul></ul>
  114. 114. Prostanoidi <ul><li>Studio retrospettivo : Epoprostenolo per via ev continua come bridge therapy in pz che poi hanno effettuato PEA </li></ul><ul><ul><li>Miglioramento o stabilizzazione clinica dei pz., riduzione media delle RVP del 28% </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Bresser et al Continuous intravenous epoprostenol for chronic thromboembolic pulmonary hypertension Eur Respir J 2004; 23: 595 - 600 </li></ul></ul></ul><ul><li>Studio controllato randomizzato : Iloprost inalatorio vs placebo in 203 pz con IP severa di cui 57 con CTEPH. </li></ul><ul><ul><li>Analogo miglioramento della dispnea e della QOL in pz con IPAH e con IP secondaria, per il WT6 il miglioramento e’ stato piu’ spiccato nella IPAH </li></ul></ul><ul><ul><li>E’ difficile comunque trarre le conclusioni (anche se il gruppo piu’ numeroso era costituito da CTEPH) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Olschewski H, Simonneau G, Galie N, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347: 322–329 . </li></ul></ul></ul>
  115. 115. benifit <ul><li>CLINICAL WORSENING. No statistically significant decrease </li></ul><ul><li>in the time to clinical worsening was observed with bosentan </li></ul><ul><li>as compared with that seen with placebo (hazard ratio: </li></ul><ul><li>0.63; 95% CI: 0.15 to 2.64). Overall, few clinical worsening </li></ul><ul><li>events occurred in either treatment group during the 16- </li></ul><ul><li>week treatment period (5 patients [6.3%] in the placebo </li></ul><ul><li>group, 3 patients [3.9%] in the bosentan group). </li></ul>
  116. 116. AngioTC polmonare con MDTC <ul><li>La sensibilita’ e specificita’ dei nuovi scanner non e’ stata ancora sufficientemente studiata in studi comparativi rispetto agli scanner tradizionali. </li></ul><ul><li>Probabilmente le MDTC sono superiori alle TC tradizionali se non altro per dimostrare </li></ul><ul><ul><li>Presenza di collaterali sistemiche dilatate e tortuose delle arterie bronchiali che si originano dall’aorta </li></ul></ul><ul><ul><li>Comunicazioni tra arterie intercostali e arterie polmonari a livello di aderenze pleuriche </li></ul></ul><ul><ul><li>Esclusione di altre patologie che danno ostruzione delle arterie polmonari : angiosarcoma delle a.p. , emboli neoplastici, emboli idatidei, mediastiniti etc </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>(Dartrevelle ERJ 2004) </li></ul></ul></ul><ul><li>Anche la MRI e’ utile </li></ul><ul><ul><li>per differenziare trombi centrali da neoplasie endovascolari perche’queste ultime hanno un enanchment con il gadolinio inoltre </li></ul></ul><ul><ul><li>inoltre in quanto ci da’ informazioni sulle condizioni anatomiche e funzionali del cuore </li></ul></ul>
  117. 117. Cumulative probability of event-free survival
  118. 118. Marc de Perrot et al. Evaluation of Persistent Pulmonary Hypertension After Acute Pulmonary Embolism* (CHEST 2007; 132:780–785) valutazione ecocardiografica dopo 12 sett di AC PAPs < 35 mm Hg PAPs 35-50 mm Hg sintomi lievi moderati difetti perfusionali alla scintigrafia angioTC + PAPs > 50 mm Hg sintomi lievi moderati difetti perfusionali alla scintigrafia angioTC + Pieno recupero Pz a rischio di CTEPH se nuovi TEP mantenere la AC controllo ecocardio ogni 6 mesi Pz a forte rischio di CTEPH anche in assenza di nuovi TEP progressione per arteriopatia dopo remissione transitpria valutare per PEA
  119. 119. Algoritmo per la valutazione ecocardiografica e la gestione dei pz con pregresso TEP massivo o submassivo Marc de Perrot et al. Evaluation of Persistent Pulmonary Hypertension After Acute Pulmonary Embolism* (CHEST 2007; 132:780–785) Valutazione ecocardiografica dopo 12 sett di AC PAPs < 35 mm Hg PAPs 35-50 mm Hg sintomi lievi moderati difetti perfusionali alla scintigrafia angioTC + PAPs > 50 mm Hg sintomi lievi moderati difetti perfusionali alla scintigrafia angioTC + Pieno recupero Pz a rischio di CTEPH se nuovi TEP mantenere la AC controllo ecocardio ogni 6 mesi Pz a forte rischio di CTEPH anche in assenza di nuovi TEP per progressione arteriopatia dopo remissione transitoria valutare per PEA
  120. 120. Algoritmo per la gestione dei pz con pregresso TEP massivo o submassivo mediante ecocardiografia Marc de Perrot et al. Evaluation of Persistent Pulmonary Hypertension After Acute Pulmonary Embolism* (CHEST 2007; 132:780–785) Valutazione ecocardiografica dopo 12 sett di AC PAPs < 35 mm Hg PAPs 35-50 mm Hg sintomi lievi moderati difetti perfusionali alla scintigrafia angioTC + PAPs > 50 mm Hg sintomi lievi moderati difetti perfusionali alla scintigrafia angioTC + Pieno recupero Pz a rischio di CTEPH se nuovi TEP mantenere la AC controllo ecocardio ogni 6 mesi Pz a forte rischio di CTEPH anche in assenza di nuovi TEP per progressione arteriopatia dopo remissione transitoria valutare per PEA
  121. 121. Ecocardiografia <ul><li>Indagine diagnostica iniziale in presenza di sintomi sospetti per IP </li></ul><ul><ul><li>Documenta la presenza di IP, esclusione di una IP secondaria a patologie cardiache (cardiopatie con shunt, cardiopatie e valvulopatie del cuore sinistro) </li></ul></ul><ul><ul><li>Reperti comuni sono: dilatazione,ipertrofia, ipocinesia v dx ingrandimento atriale destro, movimento paradosso del setto in sistole, rigurgito tricuspidalico </li></ul></ul><ul><li>Dopo una TEP acuta </li></ul><ul><ul><li>La PAPs si normalizza in genere entro 2-3 settimane, trovare valori di PAPs elevati a 6 settimane indica una condizione di rischio per sviluppo di CTEPH e valori di 50 mm Hg o piu’ in genere si associano a CTEPH con una elevata probabilita’ (Ribeiro Circulation 1999) </li></ul></ul><ul><li>Viene spesso proposta come indagine di screening dopo TEP acuta </li></ul><ul><ul><li>ma alla luce dei dati epidemiologici non e’ chiaro la effettiva necessita’ di un follow up a lungo termine per i pz asintomatici, il timing ideale per l’esame, il rapporto costo efficacia di questo tipo di screening </li></ul></ul>
  122. 122. Esami di routine strumentali e laboratorio <ul><li>Es. Laboratorio non specifici </li></ul><ul><li>BNP elevato come marker di disfunzione VDX </li></ul><ul><li>Enzimi cardiaci per escludere CI </li></ul><ul><li>D.Dimero il significato non e’ noto (severita’?) bassa sensibilita’ e specificita’ (PPV 12%, NPV 79%) </li></ul><ul><li>Doppler venoso : positivo per TVP in atto o pregressa ma solo nel 35- 45% dei pz </li></ul><ul><li>ECG ipertrofia sovraccarico VDx (tardivo) </li></ul><ul><li>PFR : normali o deficit restrittivo lieve(20%), DLCO puo’ essere ridotta, valore predittivo per la mortalita’ perioperatoria </li></ul><ul><li>Ega normale a riposo , ipossiemia da sforzo </li></ul><ul><li>Rx torace : normale inizialmente, poi dilatazione delle arterie polmonari e ombra c., scarsita’ di vasi arteriosi in alcune aree </li></ul><ul><li>WT6’: riflette la severita’ clinica ed emodinamica della malattia, utile per valutare prognosi e risposta alla terapia </li></ul>Gli esami di routine non sono determinanti per la diagnosi ECG senza segni di sovraccarico dx + ProBNP normale = VPN 99% per CTEPH (FA Klok NJM sett 2010)
  123. 123. Ecocardiografia <ul><li>Indagine diagnostica iniziale in presenza di sintomi sospetti per IP </li></ul><ul><ul><li>Documenta la presenza di IP, esclusione di una IP secondaria a patologie cardiache (cardiopatie con shunt, cardiopatie e valvulopatie del cuore sinistro) </li></ul></ul><ul><ul><li>Reperti comuni sono: dilatazione,ipertrofia, ipocinesia v dx ingrandimento atriale destro, movimento paradosso del setto in sistole, rigurgito tricuspidalico </li></ul></ul><ul><li>Dopo una TEP acuta </li></ul><ul><ul><li>La PAPs si normalizza in genere entro 2-3 settimane, trovare valori di PAPs elevati a 6 settimane indica una condizione di rischio per sviluppo di CTEPH e valori di 50 mm Hg o piu’ in genere si associano a CTEPH con una elevata probabilita’ (Ribeiro Circulation 1999) </li></ul></ul><ul><li>Viene spesso proposta come indagine di screening dopo TEP acuta </li></ul><ul><ul><li>ma alla luce dei dati epidemiologici non e’ chiaro la effettiva necessita’ di un follow up a lungo termine per i pz asintomatici, il timing ideale per l’esame, il rapporto costo efficacia di questo tipo di screening </li></ul></ul>
  124. 124. Cateterismo destro e angiopneumografia <ul><li>Valori piu’ elevati di PAP m al momento della diagnosi si associano ad una minore sopravvivenza a 5 anni (10% se PAPm >50 mmHg, 30% se PAPm 40-50 mm Hg ) </li></ul><ul><li>Elevate PRV preoperatorie si associano a elevata mortalita’post PEA </li></ul><ul><li>La risposta positiva all’NO inalato durante cat dx e’ un fattore prognostico favorevole per i pz candidati alla PEA </li></ul><ul><li>Anche la persistente PAH post PEA si associa ad elevata mortalita’ </li></ul>Riedel M , Stanek V, Widimsky J, et al. Longterm follow-up of patients with pulmonary thromboembolism. Late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982; 81 :151–8. Inoltre forniscono informazioni importanti ai fini prognostici PVR >1100 dscm-5: mortalita’da PEA 41% PVR < 1100 dscm-5 : mortalita’ da PEA 6%
  125. 125. Cateterismo destro e angiopneumografia <ul><li>Valori piu’ elevati di PAP m al momento della diagnosi si associano ad una minore sopravvivenza a 5 anni (10% se PAPm >50 mmHg, 30% se PAPm 40-50 mm Hg ) </li></ul><ul><li>Elevate PRV preoperatorie si associano a elevata mortalita’post PEA </li></ul><ul><li>La risposta positiva all’NO inalato durante cat dx e’ un fattore prognostico favorevole per i pz candidati alla PEA </li></ul><ul><li>Anche la persistente PAH post PEA si associa ad elevata mortalita’ </li></ul>Riedel M , Stanek V, Widimsky J, et al. Longterm follow-up of patients with pulmonary thromboembolism. Late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982; 81 :151–8. Inoltre forniscono informazioni importanti ai fini prognostici PVR >1100 dscm-5: mortalita’da PEA 41% PVR < 1100 dscm-5 : mortalita’ da PEA 6%
  126. 126. Principali target dei farmaci antitrombotici 1. Hirsh J., Raschke R. “Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy” Chest 2004; 126 (3 Suppl): 188S-203S 2. Ansell J., Hirsh J., Poller L. et al. “The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy” Chest 2004; 126 (3 Suppl): 204S-233S 3. Bates S.M., Weitz J.I. “The status of new anticoagulants” British Journal of Haematology 2006; 134 (1): 3-19 (1) (2) (3) (3)
  127. 127. TEP massiva <ul><li>Acute PE with </li></ul><ul><ul><li>sustained hypotension (systolic blood pressure 90 mm Hg for at least 15 minutes or requiring inotropic support, not due to a cause other than PE, such as arrhythmia, hypovolemia, sepsis, or left ventricular dysfunction), </li></ul></ul><ul><ul><li>pulselessness </li></ul></ul><ul><ul><li>persistent profound bradycardia (heart rate 40 bpm with signs or symptoms of shock). </li></ul></ul>fibrinolisi se rischio di sanguinamento accettabile fibrinolisi se rischio di sanguinamento accettabile
  128. 128. TEP submassiva <ul><li>Acute PE </li></ul><ul><ul><li>without systemic hypotension (systolic blood pressure 90 mm Hg) but with either </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>RV dysfunction severe or </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>myocardial necrosis maior. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>IR ingravescente </li></ul></ul></ul>considerare la fibrinolisi se rischio di sanguinamento accettabile e impegno del circolo polmonare > 50%
  129. 129. Management of Massive and Submassive Pulmonary Embolism, Iliofemoral Deep Vein Thrombosis, and ChronicThromboembolic Pulmonary Hypertension A Scientific Statement From the American Heart Association Michael R. Jaff, DO, Co-Chair; M. Sean McMurtry, MD, PhD, Co-Chair; ( Circulation . 2011;123:1788-1830.) <ul><li>Fibrinolysis is reasonable for patients with massive acute PE and acceptable risk of bleeding complications (Class IIa; Level of Evidence B) . </li></ul><ul><li>Fibrinolysis may be considered for patients with submassive acute PE judged to have clinical evidence of adverse prognosis (new hemodynamic instability, worsening respiratory insufficiency, severe RV dysfunction , or major myocardial necrosis) and low risk of bleeding complications (Class IIb; Level of Evidence C) . </li></ul><ul><li>Fibrinolysis is not recommended for patients with low-risk PE (Class III; Level of Evidence B) or submassive acute PE with minor RV dysfunction, minor myocardial necrosis, and no clinical worsening (Class III; Level of Evidence B) . </li></ul><ul><li>Fibrinolysis is not recommended for undifferentiated cardiac arrest (Class III; Level of Evidence B) </li></ul>
  130. 130. Recommendations on IVC Filters in the Setting of Acute PE <ul><li>1. Adult patients with any confirmed acute PE (or proximal DVT) with contraindications to anticoagulation or with active bleeding complication should receive an IVC filter (Class I; Level of Evidence C) . </li></ul><ul><li>2. Anticoagulation should be resumed in patients with an IVC filter once contraindications to anticoagulation or active bleeding complications have resolved (Class I; Level of Evidence B) . </li></ul><ul><li>3. Patients who receive retrievable IVC filters should be evaluated periodically for filter retrieval within the specific filter’s retrieval window (Class I; Level of Evidence C) . </li></ul><ul><li>4. For patients with recurrent acute PE despite therapeutic anticoagulation, it is reasonable to place an IVC filter (Class IIa; Level of Evidence C) . </li></ul><ul><li>5. For DVT or PE patients who will require permanent IVC filtration (eg, those with a long-term contraindication to anticoagulation), it is reasonable to select a permanent IVC filter device (Class IIa; Level of Evidence C) . </li></ul><ul><li>6. For DVT or PE patients with a time-limited indication for an IVC filter (eg, those with a short-term contraindication to anticoagulation therapy), it is reasonable to select a retrievable IVC filter device (Class IIa; Level of Evidence C) . </li></ul><ul><li>7. Placement of an IVC filter may be considered for patients with acute PE and very poor cardiopulmonary reserve, including those with massive PE (Class IIb; Level of Evidence C) . </li></ul><ul><li>8. An IVC filter should not be used routinely as an adjuvant to anticoagulation and systemic fibrinolysis in the treatment of acute PE (Class III; Level of Evidence C) . </li></ul>
  131. 131. Perfusion scintigraphy is a functional test but is reported to underestimate the presence of thromboembolic disease and also the severity of angiographic and hemodynamic compromise in CTPH . Helical CT depicts the morphology of the pulmonary arteries but contains no information regarding pulmonary functional status <ul><li>First,physicians should be aware that complete resolution of pulmonary thrombi is not achieved in more than 50% of patients six months after diagnosis of PE and that this fact may complicate the objective and accurate diagnosis of recurrent pulmonary embolism. </li></ul><ul><li>Second,an attempt should be made to generate an international consensus among physicians caring for PE patients, including radiologists and nuclear medicine physicians, regarding the optimal way of imaging, interpreting and reporting of resolution of pulmonary emboli and diagnosing chronic PE. </li></ul><ul><li>Third, routine re-imaging after cessation of anticoagulant treatment in patients with PE to obtain a new baseline could be considered </li></ul><ul><li>Finally, in patients with persisting thrombo-embolic obstruction or with persisting cardiopulmonary complaints, one should be alert for chronic PE and the development of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. </li></ul>
  132. 132. angiopneumografia <ul><li>Da allora sono state apportate diverse migliorie , come </li></ul><ul><ul><li>la tecnica di introduzione del catetere secondo Seldinger, </li></ul></ul><ul><ul><li>la realizzazione di strumentazione per l’imaging rapido (“film-changers”), l’angiografia a sottrazione digitale (DSA), </li></ul></ul><ul><ul><li>l’utilizzo di cateteri “pig-tail”, </li></ul></ul><ul><ul><li>l’applicazione di mezzi di contrasto a bassa osmolarita’ e non ionici </li></ul></ul><ul><ul><li>di materiali più sicuri per cateteri e guide. </li></ul></ul><ul><li>Questi miglioramenti hanno reso l’angiografia polmonare relativamente sicura. Questa sicurezza viene messa in evidenza confrontando gli studi pubblicati tra il 1960- 1980123-126 e in questo decennio120,127-131. Tale comparazione evidenzia la riduzione del 50% nelle complicanze mortali e di 4 volte per quelle non mortali </li></ul><ul><li>Allo stato attuale, il rischio di complicazioni serie e di quelle mortali è, rispettivamente, attorno all’1.5% e allo 0.1%. </li></ul>
  133. 133. <ul><li>Dovrebbero essere usati mezzi di contrasto a bassa osmolarità, con una concentrazione minima di iodio pari a 300 mg/ml. Sebbene tutti gli agenti attualmente in commercio siano sicuri, è preferibile ricorrere a preparati non ionici perché sono meglio tollerati, dal momento che inducono più raramente il riflesso della tosse e la nausea, fattori che contribuiscono ad una migliore definizione delle immagini, riducendo il movimento del paziente137-139 </li></ul><ul><li>Una volta che il catetere è posizionato nel tronco della polmonare dovrebbe essere praticata a mano un’iniezione di prova di mezzo di contrasto, per controllare la presenza di grandi emboli centrali. Se presenti, è consigliabile ottenere una serie completa di immagini con il mezzo di contrasto iniettato nel ventricolo destro. Se, al contrario, non sono presenti emboli centrali, il catetere può essere avanzato in arteria polmonare destra o sinistra. A questo punto, un piccolo bolo deve essere iniettato preliminarmente per controllare che la punta del catetere sia in posizione ottimale e non incuneata in un piccolo ramo collaterale o in sede subintimale132 </li></ul>
  134. 134. Cuore polmonare e polmone cardiaco Corso sull’ipertensione polmonare San Benedetto del Tronto sabato 21 maggio 2011 L’IPERTENSIONE POLMONARE POSTEMBOLICA A Tubaldi UOC Pneumologia ZT 9 Macerata ASUR Marche
  135. 135. Cuore polmonare e polmone cardiaco Corso sull’ipertensione polmonare San Benedetto del Tronto sabato 21 maggio 2011 L’IPERTENSIONE POLMONARE POSTEMBOLICA A Tubaldi UOC Pneumologia ZT 9 Macerata ASUR Marche

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