Este documento discute os princípios básicos da farmacologia, incluindo sua história e definições-chave. A farmacologia é o estudo das substâncias que interagem com sistemas vivos, incluindo drogas usadas para tratar doenças. A observação e experimentação começaram a substituir teorias na medicina no final do século 17, dando origem à matéria médica e à farmacologia moderna. Nos últimos 50 anos, houve grandes avanços no entendimento molecular da ação das drogas.

1. ~
SECAO II
Princípios Básicos
Introducão6
Bertram G. Katzung, MD, PhD
A farmacologia pode ser definida como o estudo das substâncias
que interagem com sistemas vivos através de processos químicos,
particularmente através de sua ligação a moléculas reguladoras e
ativação ou inibição dos processos orgânicos normais. Essas subs-
tâncias podem ser compostos químicos administrados com a fina-
lidade de obter um efeito terapêutico benéfico sobre algum proces-
so no paciente, ou pelos seus efeitos tóxicos sobre processos regula-
dores em parasitas que infectam o paciente. Essas aplicações tera-
pêuticas deliberadas podem ser consideradas como o papel funda-
mental da farmacologia médica, que é freqüentemente definida
como a ciência das substâncias utilizadas na profilaxia, diagnóstico
e tratamento das doenças. A toxicologia é o ramo da farmacologia
que trata dos efeitos indesejáveis das substâncias químicas sobre os
sistemas vivos, incluindo desde células individuais até ecossistemas
complexos.
História da Farmacologia
Não há dúvida de que o homem pré-histórico já conhecia os efei-
tos benéficos ou tóxicos de muitos materiais de origem vegetal e
animal. Os primeiros registros escritos da China e do Egito citam
muitos tipos de remédios, incluindo alguns que ainda hoje são re-
conhecidos como fármacos úteis. Todavia, a maioria dessas subs-
tâncias era inútil ou, na verdade, prejudicial. Nos 2.500 anos, apro-
ximadamente, que precederam a era moderna, houve tentativas
esporádicas de introduzir métodos racionais na medicina, porém
nenhum deles foi bem-sucedido, devido ao predomínio de sistemas
de crença que procuravam explicar toda a biologia e as doenças sem
recorrer à experimentação e observação. Essas escolas promulgaram
noções bizarras, como a idéia de que as doenças eram causadas por
excesso de bile ou de sangue no organismo, de que as feridas podi-
am ser cicatrizadas com a aplicação de ungüento à arma que causa-
ra o ferimento, e assim por diante.
Por volta do final do século 17, a observação e a experimenta-
ção começaram a substituir a teorização em medicina, seguindo o
exemplo das ciências físicas. Quando o valor desses métodos no
estudo das doenças tornou-se claro, os médicos na Grã-Bretanha e
em outras regiões da Europa passaram a aplicá-l os aos efeitos de
medicamentos tradicionais utilizados em sua própria prática clíni-
ca. Assim, a matéria médica - isto é, a ciência da preparação e do
uso clínico de medicamentos - começou a desenvolver-se como
precursora da farmacologia. Todavia, qualquer conhecimento re-
lativo aos mecanismos de ação das drogas era impedido pela ausên-
cia de métodos de purificação de agentes ativos provenientes de
substâncias brutas disponíveis e - talvez ainda mais - pela falta
de métodos para testar as hipóteses formuladas sobre a natureza das
ações das drogas.
No final do século 18 e princípio do século 19, François Ma-
gendie e, mais tarde, seu aluno Claude Bernard começaram a de-
senvolver os métodos de fisiologia e farmacologia experimentais em
animais. Os avanços na química e o desenvolvimento posterior da
fisiologia nos séculos 18, 19 e princípio do século 20 proporciona-
ram a base necessária para compreender os mecanismos de atuação
das drogas no nível dos tecidos e órgãos. Paradoxalmente, os avan-
ços reais na farmacologia básica durante esse período foram acom-
panhados de uma explosão de propaganda não-científica por parte
de fabricantes e vendedores de "remédios patenteados" inúteis.
Somente quando os conceitos de terapêutica racional, particular-
mente aqueles dos estudos clínicos controlados, foram reintrodu-
zidos na medicina - há cerca de 50 anos - é que se tornou pos-
sível avaliar de modo acurado as alegações terapêuricas.
Há cerca de 50 anos, testemunhou-se também uma notável ex-
pansão nos esforços de pesquisa em todas as áreas da biologia. Com
a introdução de novos conceitos e novas técnicas, surgiram infor-
mações sobre a ação das drogas e o substrato biológico dessa ação,
o receptor. Durante a segunda metade do século 20, foram intro-
duzidos muitos grupos de drogas fundamentalmente novos, bem
como novos membros de grupos antigos. As últimas 3 décadas tes-
temunharam um crescimento ainda maior nas informações e co-
nhecimentos sobre a base molecular da ação das drogas. Hoje em
dia, já foram identificados os mecanismos moleculares de ação de
muitas drogas, e numerosos receptores foram isolados, caracteri-
zados na sua estrutura e clonados. Com efeito, o uso dos métodos
de identificação de receptores (descritos no Capo 2) levou à des-
coberta de muitos receptores órfãos - isto é, receptores cujo li-
gante ainda não foi descoberto e cuja função só pode ser deduzi-
da. Os estudos do ambiente molecular local dos receptores mos-
traram que os receptores e efetores não funcionam isoladamente
- isto é, são acentuadamente influenciados por proteínas regu-
ladoras associadas. A descodificação dos genomas de muitas espé-
cies - desde bactérias até o homem -levou ao reconhecimen-
to de relações até então ignoradas entre as famílias de receptores.
QUER MAIS LIVROS EM CD?
9987-7978
sergio_biologia@yahoo.com.br

2. 2 / FARMACOLOGIA
A farmacogenômica - a relação da constituição genética do in-
divíduo com a sua resposta a drogas específicas - está prestes a
tornar-se uma área aplicada de terapia (ver Boxe: Farmacologia
e Genética). Grande parte desse progresso está resumida neste
livro.
A extensão dos princípios científicos na terapia cotidiana conti-
nua se expandindo, embora o público consumidor ainda seja, infe-
lizmente, exposto a uma enorme quantidade de informações não-
científicas, imprecisas e incompletas a respeito dos efeitos farmaco-
lógicos das substâncias químicas. Essa situação levou a modismos
no uso de inúmeros remédios caros, ineficazes e, por vezes, preju-
diciais, bem como ao desenvolvimento de uma enorme indústria
de "terapias alternativas". Por outro lado, a falta de compreensão
dos princípios científicos básicos de biologia e estatística e ausência
de um pensamento crítico a respeito das questões de saúde pública
levaram à rejeição da ciência médica por um segmento da popula-
ção e a uma tendência comum a pressupor que todos os efeitos
adversos das drogas resultam de negligência médica. Existem dois
princípios gerais que devem ser sempre lembrados pelos estudan-
tes: em primeiro lugar, o princípio de que todas as substâncias po-
dem, em determinadas circunstâncias, ser tóxicas; e, em segundo
lugar, o princípio de que todas as terapias promovidas como trata-
mentos que melhoram a saúde devem preencher os mesmos padrões
de comprovação de eficácia e segurança, isto é, não deve haver ne-
nhuma separação artificial entre a medicina científica e a medicina
"alternativa" ou "complementar".
A Natureza das Drogas
Em sua acepção mais geral, uma droga pode ser definida como
qualquer substância capaz de produzir alteração em determinada
função biológica através de suas ações químicas. Na grande mai-
oria dos casos, a molécula da droga interage com uma molécula
específica no sistema biológico, que desempenha um papel regu-
lador. Essa molécula é denominada receptor. A natureza dos re-
ceptores é discutida de modo mais pormenorizado no Capo 2.
Numa proporção muito pequena de casos, certas drogas, conhe-
cidas como antagonistas químicos, podem interagir diretaménte
com outras drogas, enquanto algumas drogas (por exemplo, agen-
tes osmóticos) interagem quase exclusivamente com moléculas de
água. As drogas que podem ser sintetizadas no organismo (por
exemplo, hormônios) ou podem consistir em substâncias quími-
cas não sintetizadas no corpo, isto é, xenobióticos (do grego xe-
nos, estranho). Os venenos são drogas. As toxinas são habitual-
mente definidas como venenos de origem biológica, isto é, sinte-
tizadas por vegetais ou animais, em contraste com os venenos inor-
gânicos, como o chumbo e o arsênico.
Para interagir quimicamente, com seu receptor, a molécula de
uma droga deve ter tamanho, carga elétrica, forma e composição
anatômica apropriados. Além disso, a droga é freqüentemente ad-
ministrada num local distante de seu pretenso local de ação, como,
por exemplo, um comprimido tomado por via oral para aliviar uma
dor de cabeça. Por conseguinte, uma droga, para ser útil, deve apre-
sentar as propriedades necessárias para ser transportada do local de
sua administração até o local de sua ação. Por fim, uma droga, para
ser eficaz, deve ser inativada ou excretada pelo corpo em taxa razo-
ável, de modo que sua ação tenha duração apropriada.
A. NATUREZA FíSICA DAS DROGAS
As drogas podem ser sólidas em temperatura ambiente (por exem-
plo, aspirina, atropina), líquidas (por exemplo, nicotina, etanol) ou
gasosas (por exemplo, óxido nitroso). Esses fatores é que determi-
nam freqüentemente a melhor via de administração de um fárma-
co. Algumas drogas líquidas evaporam-se facilmente e podem ser
inaladas nessa forma, como, por exemplo, halotano e nitrito de
amila. As vias mais comuns de administração estão relacionadas no
Quadro 3.3. As diversas classes de compostos orgânicos - carboi-
dratos, proteínas, lipídios e seus componentes - estão todas repre-
sentadas na farmacologia. Muitas drogas consistem em ácidos ou
FARMACOLOGIA E GENÉTICA
~---------------------_._-----------------------------------------------------------------------------------------------------~--
No decorrer dos últimos 5 anos, os genomas dos seres humanos,
camundongos e muitos outros organismos foram descodificados
com considerável detalhe. Esseavanço abriu as portas para uma
notável variedade de novas abordagens em pesquisa e tratamen-
to. Sabe-se, há séculos, que certas doenças são herdadas e, hoje
em dia, já está bem estabelecido que os indivíduos portadores
dessasdoenças apresentam uma anormalidade hereditária no seu
DNA. No caso de algumas doenças hereditárias, é atualmente pos-
síveldefinir com rigorosa precisão quais os pares de basesanormais
do DNA, e em qual cromossomo aparecem. Em um pequeno nú-
mero de modelos animais dessas doenças, foi possível corrigir a
anormalidade com "terapia gênica", isto é, a introdução de um
gene "sadio" apropriado nas células somáticas. Já houve tentati-
vas de terapia gênica com células somáticas humanas, porém asdi-
ficuldades técnicas encontradas são muito grandes.
Os estudos de um receptor ou de um ligante endógeno recém-
descoberto são freqüentemente complicados pelo conhecimento
incompleto do papel exato desempenhado por esse receptor ou
ligante. Uma das novas técnicas genéticas de maior potencial é a
capacidade de criar animais (geralmente camundongos), cujo gene
para o receptor ou seu ligante endógeno foi "nocauteado", isto
é, sofreu mutação, de modo que o produto gênico está ausente
ou não-funcional. Em geral, os camundongos "nocaute" homo-
zigotos apresentam supressão completa dessa função, enquanto
os animais heterozigotos apresentam, em geral, supressão parci-
a!. A observação do comportamento, da bioquímica e da fisiolo-
gia dos camundongos nocaute freqüentemente estabelece de
maneira muito clara o papel desempenhado pelo produto gênico
ausente. Quando os produtos de determinado gene são essenci-
ais a ponto de os heterozigotos não conseguirem sobreviver ao
nascimento, é algumas vezes possível criar versões" knockdown",
com supressão apenas limitada da função. Por outro lado, foi efe-
tuada a reprodução de camundongos" knockin", que hiperexpres-
sam certos receptores de interesse.
Alguns pacientes respondem a determinadas drogas com maior
sensibilidade do que o habitual. (Essasvariações são discutidas no
Capo 4.) Atualmente, ficou bem claro que essa sensibilidade au-
mentada deve-se, com freqüência, a uma modificação genética
muito pequena, que resulta em diminuição da atividade de deter-
minada enzima responsável pela eliminação dessa droga. A far-
macogenômica (ou farmacogenética) é o estudo das variações
genéticas que causam diferenças individuais na resposta a drogas.
Os futuros médicos poderão submeter cada paciente a triagem, à
procura dessas diferenças, antes de prescrever um fármaco.

3. INTRODUÇÃO / 3
'Dados de Ruffolo RR et ai: The pharmacology 01 carvedilol. Eur J Pharmacol
1990;38:582.
Quadro 1.1 Constantes de dissociação (Kd) dos
enantiômeros e do racemato de carvedilol. A Kd é a
concentração para uma saturação de 50% dos receptores,
sendo inversamente proporcional à afinidade da droga
pelos receptores1
ciso para a estrutura específica de uma droga. Assim, se desejarmos
desenvolver uma droga de ação curta e altamente seletiva para de-
terminado receptor, devemos evitar moléculas altamente reativas que
formem ligações covalentes e escolher moléculas que formem liga-
ções mais fracas.
Algumas substâncias que são quase totalmente inertes no senti-
do químico exercem, entretanto, efeitos farmacológicos significati-
vos. Por exemplo, o xenônio, um "gás inerte", possui efeitos anes-
tésicos em pressões elevadas.
Inverso da
Afinidade pelos
Forma do Receptores a
Carvedilol (Kd• nmol/L)............................................................
Enantiômero R( +) 14
Inverso da
Afinidade pelos
Receptores 13
(Kd• nmol/L)...................................................
45
0,4
0,9
16
11
Enantiômero S( -)
Enantiômeros R,S( +/-)
o tamanho molecular das drogas varia desde um tamanho muito
pequeno (íons de lítio, com PM de 7) até muito grande (por exem-
plo, alteplase [t-PAlo uma proteína com PM de 59.050). Todavia,
as drogas têm, em sua grande maioria, pesos moleculares situados
entre 100 e 1.000. O limite inferior dessa estreita faixa é provavel-
mente estabelecido pelos requisitos de especificidade de ação. Para
ter um bom "encaixe" a apenas um tipo de receptor, a molécula da
droga deve ter uma forma, carga etc. singulares o suficiente para
impedir sua ligação a outros receptores. Para essa ligação seletiva,
parece que a molécula deve possuir, na maioria dos casos, um ta-
manho de pelo menos 100 unidades de PM. O limite superior do
peso molecular é determinado primariamente pela necessidade de
movimentação das drogas no interior do corpo (por exemplo, do
local de sua administração até o local de sua ação). As drogas com
PM muito acima de 1.000 não se difundem facilmente pelos com-
partimentos do corpo (ver Permeação, adiante). Por conseguinte,
as drogas muito grandes (em geral, as proteínas) devem ser admi-
nistradas diretamente no compartimento onde exercem seus efei-
tos. No caso da alteplase, uma enzima que dissolve coágulos, a dro-
ga é administrada diretamente no compartimento vascular por in-
fusão intravenosa.
B. TAMANHO DAS DROGAS
bases fracos. Esse fato tem implicações importantes no modo de
processamento das drogas pelo organismo, visto que a existência de
diferenças de pH nos vários compartimentos do corpo pode alterar
o grau de ionização dessas drogas (ver adiante).
C. REATIVIDADE DAS DROGAS E LIGAÇÕES
DROGA-RECEPTOR
As drogas interagem com receptores através de forças ou ligações
químicas. Estas são de três tipos principais: covalentes, eletrostáticas
e hidrofóbicas. As ligações covalentes são muito fones e, em mui-
tos casos, não são reversíveis em condições biológicas. Por conse-
guinte, a ligação covalente estabelecida entre a forma ativada da
fenoxibenzamina e o receptor a da noradrenalina (que resulta em
bloqueio de receptor) não se rompe facilmente. O efeito bloquea-
dor da fenoxibenzamina dura muito tempo após o desaparecimen-
to do fármaco da corrente sangüínea, sendo revertido apenas com
a síntese de novos receptores a, um processo que leva cerca de 48
horas. Outros exemplos de drogas altamente reativas que formam
ligações covalentes incluem os fármacos alquilantes do DNA, que
são utilizados na quimioterapia do câncer para desorganizar a divi-
são celular no tecido neoplásico.
A ligação eletrostática é muito mais comum do que a ligação
covalente nas interações droga-receptor. As ligações eletrostáticas
variam desde ligações relativamente fones entre moléculas iônicas
com cargas permanentes até ligações de hidrogênio mais fracas e
interações muito fracas entre dipolos, como as forças de van der
Waals e fenômenos semelhantes. As ligações eletrostáticas são mais
fracas do que as covalentes.
Em geral, as ligações hidrofóbicas são muito fracas e provavel-
mente são importantes nas interações de drogas altamente liposso-
lúveis com os lipídios das membranas celulares e, talvez, na intera-
ção de drogas com as paredes internas das "bolsas" dos receptores.
A natureza específica de determinada ligação droga-receptor tem
menos importância prática do que o fato de que as drogas que se
ligam a seus receptores por ligações fracas são, em geral, mais sele-
tivas do que as que se ligam através de ligações muito fortes. Isso se
deve ao fato de que as ligações fracas exigem um encaixe muito
preciso da droga a seu receptor para que ocorra interação. Apenas
alguns tipos de receptores tendem a proporcionar esse encaixe pre-
D. FORMA DAS DROGAS
A forma da molécula de uma droga deve permitir sua ligação a seu
sítio receptor. Idealmente, a forma da droga deve ser complemen-
tar com a do sítio receptor, da mesma maneira que uma chave se
encaixa numa fechadura. Além disso, o fenômeno de quiralidade
(estereoisomerismo) é tão comum em biologia, que mais da meta-
de de todas as drogas úteis são moléculas quirais, isto é, existem na
forma de pares de enantiômeros. As drogas com dois centros assi-
métricos possuem quatro diastereômeros, como, por exemplo, a
efedrina, um fármaco simpaticomimético. Na grande maioria dos
casos, um desses enantiômeros é muito mais potente do que a sua
imagem especular, refletindo um melhor ajuste à molécula do re-
ceptor. Por exemplo, o enantiômero (5)( +) na metacolina, uma
droga parassimpaticomimética, é mais de 250 vezes mais potente
do que o enantiômero (R)( -). 5e imaginarmos o sítio receptor como
uma luva à qual a molécula da droga deve ajustar-se para produzir
seu efeito, fica claro porque uma droga" orientada para a esquerda"
será mais eficaz na sua ligação a um receptor esquerdo do que o seu
enantiômero "orientado para a direita".
O enantiômero mais ativo em determinado tipo de sítio recep-
tor pode não ser mais ativo em outro tipo, como, por exemplo, um
tipo de receptor pode ser responsável por algum efeito indesejado.
Por exemplo, o carvedilol, um fármaco que interage com os recep-
tores adrenérgicos, possui um único centro quiral e, portanto, dois
enantiômeros (Quadro 1.1). Um desses enantiômeros, o isômero
(5)( -), é um potente bloqueador dos receptores [3. O enantiôme-
ro (R) (+)é 100 vezes mais fraco no receptor [3. Todavia, os isôme-
ros são aproximadamente equipotentes como bloqueadores dos
receptores a. A cetamina é um anestésico intravenoso. O enantiô-
mero (+) é um anestésico mais potente e menos tóxico do que o
enantiômero (-). Infelizmente, o fármaco ainda é utilizado como
mistura racêmica.
Por fim, como as enzimas são habitualmente estereosseletivas,
um enantiômero de uma droga é freqüentem ente mais suscetível
do que outro às enzimas envolvidas no metabolismo de drogas. Em

4. 4 / FARMACOLOGIA
conseqüência, a duração de ação de um enantiômero pode ser muito
diferente da do outro.
Infelizmente, os estudos de eficácia clínica e eliminação de dro-
gas em seres humanos foram efetuados, em sua maioria, com mis-
turas racêmicas de drogas, e não com os enantiômeros separados.
Na atualidade, apenas cerca de 45% das drogas quirais utilizadas
clinicamente são comercializadas na forma do isômero ativo - o
restante só está disponível como misturas racêmicas. Em conseqüên-
cia, muitos pacientes fazem uso de doses de drogas, das quais 50%
ou mais são inativos ou ativamente tóxicos. Todavia, existe um
interesse crescente - tanto em nível científico quanto em nível
regulador - em aumentar a disponibilidade de drogas quirais na
forma de seus enantiômeros ativos.
E. PLANEJAMENTO RACIONAL DE DROGAS
oplanejamento racional de drogas implica a capacidade de ante-
ver a estrutura molecular apropriada de uma droga com base nas
informações sobre o seu receptor biológico. Até pouco tempo, ne-
nhum receptor era conhecido de modo suficientemente detalha-
do para permitir esse planejamento de drogas. Na verdade, as dro-
gas eram desenvolvidas através de testes randômicos de substân-
cias químicas ou modificação de drogas com algum efeito já co-
nhecido (ver Capo 5). Todavia, no decorrer das últimas 3 déca-
das, foram isolados e caracterizados numerosos receptores. Algu-
mas drogas de uso atual foram desenvolvidas através de planeja-
mento molecular, com base no conhecimento da estrutura tridi-
mensional do sítio receptor. Hoje em dia, dispõe-se de programas
de computador capazes de melhorar reiteradamente as estruturas
de drogas para que possam se ajustar a receptores conhecidos. O
planejamento racional de drogas deverá tornar-se cada vez mais
viável, à medida que for obtido mais conhecimento acerca da es-
trutura dos receptores.
F. NOMENCLATURA DOS RECEPTORES
O notável sucesso dos mais novos e eficientes métodos de identifi-
car e caracterizar os receptores (ver Capo 2, Boxe: Como São Des-
cobertos Novos Receptores?) levou ao desenvolvimento de uma
variedade de diversos sistemas para designá-los. Isso, por sua vez;
levou ao aparecimento de numerosas sugestões sobre métodos mais
racionais de designação. O leitor interessado no assunto poderá obter
mais detalhes na International U nion ofPharmacology (IUPHAR)
Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification (inclu-
ído em várias publicações do Pharmacological Reviews) e nas publi-
cações anuais dos Receptor and Ion Channel Nomenclature Supple-
ments em edições especiais pela revista Trends in Pharmacological
Sciences (TIPS). Os capítulos neste livro utilizam principalmente
essas fontes para a designação dos receptores.
Interações entre Droga e Corpo
As interações entre uma droga e o corpo são convenientemente
divididas em duas classes. As ações da droga sobre o organismo
são conhecidas como processos farmacodinâmicos, cujos princí-
pios são apresentados de forma mais detalhada no Capo 2. Essas
propriedades determinam o grupo em que a droga é classificada
e, com freqüência, desempenham o principal papel na decisão de
qual dos grupos constitui a forma apropriada de terapia para de-
terminado sintoma ou doença. As ações do corpo sobre a droga
são denominadas processos farmacocinéticos, que são descritos
nos Caps. 3 e 4. Os processos farmacocinéticos controlam a ab-
sorção, distribuição e eliminação de drogas e são de grande im-
portância prática na escolha e administração de uma droga espe-
cífica a determinado paciente, como, por exemplo, um paciente
com comprometimento da função renal. Os parágrafos que se
seguem fornecem uma breve introdução à farmacodinâmica e far-
macocinética.
Princípios de Farmacodinâmica
Conforme assinalado anteriormente, as drogas devem, em sua mai-
oria, ligar-se a um receptor para produzir algum efeito. Todavia,
em nível molecular, a ligação da droga representa apenas a primei-
ra de uma seqüência freqüentem ente complexa de etapas.
A. TIPOS DE INTERAÇÕES DROGA-RECEPTOR
As drogas agonistas ligam-se de algum modo ao receptor e o ati-
vam, produzindo direta ou indiretamente o efeito. Alguns recepto-
res incorporam na mesma molécula o mecanismo efetor, de modo
que a ligação da droga produz diretamente o efeito, como, por exem-
plo, a abertura de um canal iônico ou a ativação de uma atividade
enzimática. Outros receptores estão ligados a uma molécula efeto-
ra separada através de uma ou mais moléculas de acoplamento in-
tervenientes. Os diversos tipos de sistemas de acoplamento droga-
receptor-efetor são discutidos no Capo 2. As drogas antagonistas
farmacológicas, através de sua ligação a um receptor, impedem a li-
gação de outras moléculas. Por exemplo, os bloqueadores dos re-
ceptores da acetilcolina, como a atropina, são antagonistas, visto que
impedem o acesso da acetilcolina e drogas agonistas semelhantes ao
receptor de acetilcolina e estabilizam o receptor no seu estado ina-
tivo. Esses fármacos reduzem os efeitos da acetilcolina e de drogas
semelhantes do organismo.
B. "AGONISTAS" QUE INIBEM SUAS MOLÉCULAS DE
LIGAÇÃO E AGONISTAS PARCIAIS
Algumas drogas imitam drogas agonistas ao inibir as moléculas res-
ponsáveis pelo término da ação de um agonista endógeno. Por exem-
plo, os inibidores da acetilcolinesterase, ao retardar a destruição da
acetilcolina endógena, produzem efeitos colinomiméticos, que se
assemelham estreitamente às ações de moléculas agonistas dos re-
ceptores colinérgicos, apesar de os inibidores da colinesterase não
se ligarem - ou apenas fazê-lo de modo incidental- aos recepto-
res colinérgicos (ver Capo 7, Drogas Ativadoras dos Receptores
Colinérgicos e Inibidores da Colinesterase). Outras drogas ligam-
se a receptores e os ativam, porém não produzem uma resposta tão
pronunciada quanto aquela observada com os denominados ago-
nistas integrais. Assim, o pindolol, um "agonista parcial" dos recep-
tores l3-adrenérgicos, pode atuar como agonista (na ausência de
agonista integral) ou como antagonista (na presença de agonista
integral, como o isoproterenol). (Ver Capo 2.)
C. DURAÇÃO DE AçÃO DAS DROGAS
O término da ação de uma droga no nível do receptor resulta de
um de vários processos. Em alguns casos, o efeito dura apenas en-
quanto a droga estiver ocupando o receptor, de modo que a sua
dissociação do receptor determina automaticamente o término do
efeito. Todavia, em muitos casos, a ação pode persistir após a dis-
sociação da droga, visto que, por exemplo, ainda existem algumas
moléculas acopladoras na forma ativada. No caso de drogas que se
ligam ao receptor de forma covalente, o efeito pode persistir até a
destruição do complexo droga-receptor e síntese de novos recepto-
res, conforme descrito anteriormente para a fenoxibenzamina. Por
fim, muitos sistemas de receptor-efetor incorporam mecanismos de
dessensibilização para impedir uma ativação excessiva quando as

5. moléculas do agonista permanecem por um longo período de tem-
po. Ver o Capo 2 para maiores detalhes.
D. RECEPTORES E SíTIOS DE LIGAÇÃO INERTES
Para funcionar como receptor, uma molécula endógena deve ini-
cialmente ser seletiva na escolha dos ligantes (moléculas de dro-
gas) para ligar; em segundo lugar, deve modificar a sua função com
o processo de ligação, de modo a alterar a função do sistema bio-
lógico (célula, tecido etc.). A primeira característica é necessária
para evitar a ativação constante do receptor pela ligação promís-
cua de grande número de ligantes diferentes. A segunda caracte-
rística é claramente necessária para que o ligante produza algum
efeito farmacológico. Todavia, o corpo contém numerosas molé-
culas que têm a capacidade de ligar drogas, e nem todas essas
moléculas endógenas consistem em moléculas reguladoras. A li-
gação de uma droga a uma molécula não-reguladora, como a al-
bumina plasmática, não resulta em qualquer alteração detectável
na função do sistema biológico, de modo que essa molécula en-
dógena pode ser denominada sítio de ligação inerte. Entretanto,
essa ligação não é totalmente desprovida de importância, visto que
afeta a distribuição da droga no organismo e irá também deter-
minar a quantidade de droga livre presente na circulação. Ambos
esses fatores têm importância farmacocinética (ver adiante, bem
como o Capo 3).
Princípios de Farmacocinética
N a prática terapêutica, uma droga deve ter a capacidade de che-
gar a seu local efetivo de ação após a sua administração por algu-
ma via conveniente. Em alguns casos, uma substância química,
que sofre rápida absorção e distribuição, é administrada e, a se-
guir, convertida na droga ativa por processos biológicos no inte-
rior do corpo. Essa substância química é denominada pró-droga.
Somente em algumas situações é que existe a possibilidade de
aplicar diretamente uma droga a seu tecido-alvo, como, por exem-
plo, através da aplicação tópica de um agente antiinflamatório à
pele ou mucosa inflamada. Com mais freqüência, a droga é ad-
ministrada em determinado compartimento corporal, como, por
exemplo, o trato digestivo, a partir do qual deve deslocar-se até o
seu local de ação em outro compartimento, como o cérebro, por
exemplo. Isso exige a absorção da droga no sangue a partir de seu
local de administração e a sua distribuição até o local de ação,
permeando através das várias barreiras que separam esses compar-
timentos. Para que uma droga administrada por via oral produza
algum efeito no sistema nervoso central, essas barreiras incluem
os tecidos que compõem a parede do intestino, as paredes dos
capilares que perfundem o intestino e a "barreira hematoencefá-
lica", formada pelas paredes dos capilares que perfundem o cére-
bro. Por fim, após produzir seu efeito, a droga deve ser eliminada
numa taxa razoável por inativação metabólica, excreção do corpo
ou combinação desses processos.
A. PERMEAÇÃO
A permeação de drogas ocorre através de quatro mecanismos pri-
mários. A difusão passiva em meio aquoso ou lipídico é comum,
porém os processos ativos desempenham um papel no movimento
de muitas drogas, particularmente as moléculas que são demasiado
grandes para sofrer difusão rápida.
1. Difusão aquosa - A difusão aquosa ocorre no interior dos gran-
des compartimentos aquosos do corpo (espaço intersticial, citosol
etc.) e através das junções ocludentes das membranas epiteliais e
poros aquosos no revestimento endotelial dos vasos sangüíneos, que
INTRODUÇÃO / 5
- em alguns tecidos - permitem a passagem de moléculas com
PM de até 20.000/30.000.*
A difusão aquosa das moléculas de drogas é habitualmente im-
pulsionada pelo gradiente de concentração da droga permeante,
um movimento "descendente" descrito pela lei de Fick (ver adi-
ante). As moléculas de drogas que se ligam a grandes proteínas
plasmáticas (por exemplo, a albumina) não irão permear através
desses poros aquosos. Se a droga tiver alguma carga elétrica, seu
fluxo também é influenciado pelos campos elétricos (por exem-
plo, o potencial de membrana e - em partes do néfron - o
potencial transtubular).
2. Difusão lipídica - A difusão lipídica constitui o fator limitante
mais importante na permeação de drogas, devido ao grande número
de barreiras lipídicas que separam os compartimentos do corpo. Como
essas barreiras lipídicas separam compartimentos aquosos, o coefici-
ente de partição lipídico:aquoso de uma droga determina o grau de
facilidade com que a molécula se desloca entre os meios aquosos e
lipídicos. No caso de ácidos e bases fracos (que ganham ou perdem
prótons portadores de carga elétrica, dependendo do pH), a capaci-
dade de passar de um meio aquoso para um meio lipídico ou vice-
versa varia de acordo com o pH do meio, visto que as moléculas com
carga elétrica atraem moléculas de água. A relação entre forma lipos-
solúvel e forma hidrossolúvel para um ácido fraco ou uma base fraca
é expressa pela equação de Henderson-Hasselbalch (ver adiante).
3. Transportadores especiais - Existem moléculas transportado-
ras especiais para certas substâncias, que são importantes para a
função celular, porém demasiado grandes ou insolúveis em lipídios
para sofrer difusão passiva através das membranas, como, por exem-
plo, peptídios, aminoácidos e glicose. Esses transportadores causam
movimento por transporte ativo ou difusão facilitada e, ao contrá-
rio da difusão passiva, são passíveis de saturação e inibição. Como
muitas drogas são peptídios, aminoácidos ou açúcares de ocorrên-
cia natural ou a eles se assemelham, podem usar esses transporta-
dores para atravessar as membranas.
Muitas células também contêm transportadores de membrana
menos seletivos, especializados na expulsão de moléculas estranhas,
como, por exemplo, a P-glicoproteína ou o transportador de re-
sistência a múltiplas drogas tipo 1 (MDRl, multidrug-resistance
type 1) encontrado no cérebro, nos testículos e em outros tecidos,
bem como em algumas células neoplásicas resistentes a drogas. Uma
molécula transportadora semelhante, a proteína associada à resis-
tência a múltiplas drogas tipo 2 (MRP2, multidrug-resistance-
associated protein-type 2), desempenha importante papel na excre-
ção de algumas drogas e seus metabólitos na urina e na bile.
4. Endocitose e exocitose - Algumas substâncias são tão grandes
ou impermeantes que só podem penetrar nas células por endocito-
se, processo pelo qual a substância é englobada pela membrana ce-
lular e transportada na célula pelo desprendimento de uma vesícu-
Ia recém-formada no interior da membrana. A seguir, a substância
pode ser liberada no citosol através da decomposição da membrana
da vesícula. Esse processo é responsável pelo transporte da vitami-
na B12' complexada com uma proteína de ligação (o fator intrínse-
co), através da parede intestinal para o sangue. De forma semelhante,
o ferro é transportado em precursores eritróides que sintetizam
hemoglobina, em associação à proteína transferrina. É necessária a
*Os capilares do cérebro, dos testículos e de alguns outros tecidos caracterizam-se
pela ausência dos poros que permitem a difusão aquosa das moléculas ·demuitas dro-
gas no tecido. Além disso, podem conter concentrações elevadas de bombas de ex-
porração de drogas (bombas MDR; ver o rexro). Por conseguinte, esses tecidos cons-
tituem locais "protegidos" ou "santuários" contra muitas drogas circulantes.

6. 6 / FARMACOLOGIA
B. LEI DE DIFUSÃO DE FICK
O fluxo passivo de moléculas ao longo de um gradiente de concen-
tração é fornecido pela lei de Fick:
C. IONIZAÇÃO DE ÁCIDOS FRACOS E BASES FRACAS;
A EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH
Quaternária
R
R:N:+R
R
Terciária
R
R:N:
R
Secundária
R
R:N:
H
Primária
H
R:N:
H
no. A equação de Henderson-Hasselbalch relaciona a razão entre
ácido fraco ou base fraca protonados e não-protonados com a pK.
da molécula e o pH do meio da seguinte maneira:
109 (Protonado) = pKa - pH
(Não-protonado)
Essa equação aplica-se tanto a drogas ácidas quanto básicas. A
inspeção confirma que, quanto menor o pH em relação à pK.,
maior a fração da droga na forma protonada. Como a forma sem
carga elétrica é a mais lipossolúvel, haverá maior quantidade de
ácido fraco na forma lipossolúvel em pH ácido, enquanto maior
proporção de uma droga básica estará na forma lipossolúvel em
pH alcalino.
Uma aplicação desse princípio é observada na manipulação da
excreção de drogas pelos rins. Quase todas as drogas são filtradas
no glomérulo. Se a droga estiver numa forma lipossolúvel durante
a sua passagem pelo túbulo renal, uma fração significativa será reab-
sorvida por difusão passiva simples. Se o objetivo é acelerar a excre-
ção da droga, é importante impedir a sua reabsorção do túbulo. Isso
pode ser freqüentemente obtido ao ajustar o pH urinário para asse-
gurar que a maior parte da droga esteja no estado ionizado, confor-
me ilustrado na Fig. 1.1. Em conseqüência desse efeito de separa-
ção do pH, a droga ficará "retida" na urina. Assim, os ácidos fracos
são, em geral, excretados mais rapidamente na urina alcalina, en-
quanto as bases fracas costumam ser excretadas mais rapidamente
na urina ácida. Outros líquidos corporais em que as diferenças de
pH em relação ao pH sangüíneo podem ocasionar retenção ou reab-
sorção incluem o conteúdo do estômago e do intestino delgado, o
leite materno, o humor aquoso e as secreções vaginais e prostáticas
(Quadro 1.3).
Conforme sugerido pelo Quadro 1.2, grande parte das drogas
consiste em bases fracas. Essas bases consistem, em sua maioria, em
moléculas que contêm amina. O nitrogênio de uma amina neutra
tem três átomos associados a ele, juntamente com um par de elé-
trons não-partilhados - ver a representação adiante. Os três áto-
mos podem consistir num carbono (designado por "R") e dois hi-
drogênios (amina primária), dois carbonos e um hidrogênio (ami-
na secundária) ou em três átomos de carbono (amina terciária).
Cada uma dessas três formas pode ligar-se reversivelmente a um
próton com os elétrons não-partilhados. Algumas drogas apresen-
tam uma quarta ligação carbono-nitrogênio, constituindo as deno-
minadas aminas quaternárias. Todavia, a amina quaternária apre-
senta carga elétrica permanente e não tem elétrons não-comparti-
lhados para ligar-se reversivelmente a um próton. Por conseguinte,
as aminas primárias, secundárias e terciárias podem sofrer protona-
ção reversível e variar a sua lipossolubilidade de acordo com o pH,
enquanto as aminas quaternárias estão sempre na forma carregada
e pouco lipossolúvel.
Grupos de Drogas
PrótonÂnion de
aspirina
Aspirina
neutra
onde C] é a concentração mais alta, C1 a concentração mais baixa,
a área é a área através da qual está ocorrendo difusão, enquanto o
coeficiente de permeabilidade é uma medida da mobilidade das
moléculas da droga no meio da via de difusão, e a espessura refere-
se à espessura (extensão) da via de difusão. No caso da difusão lipí-
dica, o coeficiente de partição lipídico:aquoso constitui um impor-
tante determinante da mobilidade da droga, visto que determina o
grau de facilidade com que a droga penetra na membrana lipídica a
partir do meio aquoso.
A carga eletrostática de uma molécula ionizada atrai dipolos de água
e resulta num complexo polar, relativamente hidrossolúvel e inso-
lúvel em lipídios. Como a difusão lipídica depende de uma lipos-
solubilidade relativamente alta, a ionização das drogas pode redu-
zir acentuadamente a sua capacidade de atravessar as membranas.
Uma parcela muito grande das drogas em uso consiste em ácidos
fracos ou bases fracas (Quadro 1.2). No caso de fármacos, um áci-
do fraco é mais bem definido como uma molécula neutra capaz de
sofrer dissociação reversível num ânion (molécula de carga negati-
va) e próton (íon hidrogênio). Por exemplo, a aspirina dissocia-se
da seguinte maneira:
presença de receptores específicos das proteínas de transporte para
a atuação desse processo. O processo inverso (exocitose) é respon-
sável pela secreção de muitas substâncias das células. Assim, por
exemplo, muitas substâncias neurotransmissoras são armazenadas
em vesículas delimitadas por membrana nas terminações nervosas,
a fim de protegê-Ias da destruição metabólica no citoplasma. A ati-
vação apropriada da terminação nervosa causa fusão da vesícula de
armazenamento com a membrana celular e expulsão de seu con-
teúdo no espaço extracelular (ver Capo 6).
Uma droga que é uma base fraca pode ser definida como molé-
cula neutra capaz de formar um cátion (molécula de carga positiva)
através de sua combinação com um próton. Por exemplo, a piri-
metamina, um agente antimalárico, sofre o seguinte processo de
associação-dissociação:
C,2HllCIN3NH3+~ C'2H"CIN3NH, + H+
Cátion de Pirimetamina Próton
pirimetamina neutra
Fluxo (moléculas por unidade de tempo) =
Área x coeficiente de permeabilidade
((1 - (2) x -------Es-p-e-s-su-r-a-----
Observe que a forma protonada de um ácido fraco é a forma
neutra mais lipossolúvel, enquanto a forma não-protonada de uma
base fraca é a forma neutra. A lei de ação das massas exige que essas
reações se movam para a esquerda em ambiente ácido (pH baixo,
excesso de prótons disponíveis) e para a direita em ambiente alcali-
Aprender cada fato pertinente acerca de cada uma das muitas cen-
tenas de drogas mencionadas neste livro seria um objetivo imprati-
cável e, felizmente, desnecessário em qualquer caso. Quase todas as
drogas atualmente disponíveis, cujo número atinge vários milha-
res, podem ser classificadas em cerca de 70 grupos. Muitas das dro-
gas em cada grupo são muito semelhantes nas suas ações farmaco-

7. Quadro 1.2 Constantes de ionização de algumas drogas comuns
I
Droga pK~ pK~ Droga
INTRODUÇÃO / 7
pK.'
Ácidos fracos Bases fracas (cont.)Bases fracas (cont.)9,5Amilorida8.7Isoproterenol7,2Amiodarona6,56Lidocaína2,5Anfetamina9,8Metadona3,0Atropina9.7Metanfetamina2,5Bupivacaína8,1Metaraminol3,5Canamicina7,2Metildopa6,09,8,74'Ciclizina8,2Metoprolol6,8, 9,4'Clonidina8,3Morfina5,0Clordiazepóxido4,6Nicotina2,0Clorfeniramina9,2Noradrenalina8,3Cloroquina10,8,8,4'Pentazocina7,4Clorpromazina9,3Pilocarpina3,9Cocaína8,5Pindolol4,4, 5,2'Codeína8,2Pirimetamina2,3Desipramina10,2Procaína2,2,9,2'Diazepam3Procainamida4,8Difenidramina8,8Promazina1,8Difenoxilato7,1Prometazina8,1Díidrocodeína3Propranolol8,3Efedrina9,6Pseudo-efedrina6,5Epinefrina8,7Quinidina8,4Ergotamina6,3Terbutalina8,8Escopolamina8,1Tioridazina5,3Estriquinina8,0,2,3'Tolazolina5,0Fenilefrina9,8 Fisostigmina7,9,1,8'9,3Flufenazina8,0,3,9' Guanetidina11,4, 8,3'9,4, 12,3Hidralazina7,1 9,6Imipramina9,5
'A pK, é o pH em que as concentrações das formas ionizada e não-ionizada são iguais.
'Mais de um grupo ionizável.
8,6
7,9
8,4
10,0
8,6
10,6
9,8
7,9
7,9,3,1'
8,6
7,9
6,9, 1,4'
8,6
7,0
9,0
9,2
9,4
9,1
9,4
9,8
8,5,4,4'
10,1
9,5
10,6
dinâmicas e, com freqüência, também nas suas propriedades far-
macocinéticas. Para a maioria dos grupos, é possível identificar um
ou mais protótipos, que exemplificam as caracrerísticas mais im-
portantes do grupo. Isso permire a classificação de outras drogas
importantes no grupo como variantes do prorótipo, de modo que
só precisamos conhecer detalhadamente o protótipo e reconhecer
apenas as diferenças em relação ao protótipo para as drogas rema-
nescentes.
Fontes de Informação
Os estudantes que desejam rever o campo da farmacologia para a
preparação de um exame devem consultar Pharmacology:Examina-
tion and Board Review, de Trevor, Katzung e Masrers (McGraw-
Hill, 2002) ou USMLE Road Map: Pharmacology,por Katzung e
Trevor (McGraw-Hill, 2003).
As referências apresentadas ao final de cada capítulo deste livro
foram selecionadas para proporcionar informações específicas em
cada um dos capítulos.
A melhor maneira de responder a perguntas específicas relativas
à pesquisa básica ou clínica consiste em recorrer a periódicos de
farmacologia geral e especialidades clínicas. Para o estudante e o
médico, podemos recomendar três publicações como fontes parti-
cularmente úteis de informações atualizadas sobre drogas: The New
England Journal o/Medicine, que publica muitas pesquisas clínicas
originais relacionadas a drogas, bem como freqüentes revisões de
tópicos de farmacologia; The' Medical Letter on Drugs and
Therapeutics, que publica revisões breves e críticas de terapias no-
Membranas
Sangue
do nélron
Urina
pH7,4
~ pH6,0
1,0~M
DIFUSÃO
1,0~M
H
H
I
I
R-N-H
L1PíDICAR-N-H
W11
IrH
H
I
I
R-W-H)
(R-N+-H0,4 ~!M ~
~10'0 ~M
1,4 ~M
11,0~M
Fig. 1.1 Aprisionamento de uma base fraca (pirimetamina) na uri-
na, quando esta é mais ácida do que o sangue. No caso hipotético
ilustrado, a forma da droga sem carga elétrica e passível de difusão
entrou em equilíbrio através da membrana, porém a concentração
total (com carga e sem carga) na urina é quase oito vezes maior que
a do sangue.

8. 8 / FARMACOLOGIA
Quadro 1.3 Líquidos corporais com potencial de "aprisionamento" de drogas através do fenômeno de partição do pH
líquido Corporal Faixa de pH
Relações de Concentração
nos líquidos Totais: Sangue para a
Sulfadiazina (ácido, pK. 6,5)'
Relações de Concentração nos
líquidos Totais: Sangue para
a Pirimetamina (base, pK.7,O)'
0,21 3,25-1,0
, .
0,114 2.848-452
Urina
Leite materno
Conteúdo do jejuno, íleo............................................
Conteúdo do estômago.....................................
Secreçôes prostáticas
Secreções vaginais
5,0-8,0
6,4-7,6'
7,5-8,03
1,92-2,59'
........... , " " .
6,45-7,4'
3,4-4,23
0,12-4,65
............... , .
0,2-1,77
........ ,...............................••....................................
1,23-3,54.....................
72,24-0,79
..... , .
3,56-0,89..................... " .
0,94-0,79•••• " ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• O"
85.993-18386
'As relações entre droga protonada e não-protonada nos líquidos corporais foram calculadas ao utilizar cada um dos extremos citados de pH; foi utiíizado um pH sangüíneo de
7,4 para a relação sangue:droga. Por exemplo, a relação urina:sangue em estado de equilíbrio dinâmico para a sulfadiazina é de 0.,12 em pH urinãrio de 5,0.; essa relação atinge
4,65 com pH urinãrio de 8,0.. Por conseguinte, a sulfadiazina é separada e excretada com muito mais eficiência na urina alcalina.
'Lentner C (editor): Geigy Scientilic Tables, vai 1, 8th ed. Ciba Geisy, 1981
3Bowman WC, Rand MJ: Textbook 01 Pharmacology, 2nd ed. Blackwell, 1980..
4Alteração insignificante nas relações dentro da faixa de pH fisiológico.
vas e antigas, em sua maior parte farmacológicas; e Drugs, que pu-
blica extensas revisões de drogas e grupos de drogas.
É preciso mencionar também outras fontes de informações per-
tinentes aos Estados Unidos. A "bula do produto" é um resumo das
informações sobre o fármaco que o fabricante é obrigado a colocar
na embalagem; o Physicians, Desk Reference (PDR) é um compên-
dio das bulas publicadas anualmente, com suplementos duas vezes
por ano; o Facts and Comparisons é uma publicação em folhas sol-
tas mais completa sobre informações de drogas, com atualizações
mensais; e o USP DI (voI. 1, Drug Information for the Hea!th Care
Professiona~ é um grande compêndio sobre drogas, com atualiza-
ções mensais, que atualmente é publicado na internet pela
Micromedex Corporation. A bula consiste numa breve descrição
da farmacologia do produto. Embora contenha muitas informações
práticas, é também utilizada como meio de transferir a responsabi-
lidade por reações adversas ao fármaco do fabricante para o médi-
co. Por isso, o fabricante tipicamente relaciona todos os efeitos tó-
xicos já relatados, independentemente de sua raridade. Um manu-
al útil e objetivo que fornece informações sobre toxicidade e inte-
rações farmacológicas é o Drug Interactions. Por fim, a FDA possui
um site na Interner World Wide Web, que traz notÍcias a respeito
de drogas recentemente aprovadas, retiradas do mercado, avisos etc.
Esses dados podem ser obtidos com um computador pessoal equi-
pado com um software para internet em http://www.fda.gov.
Os endereços a seguir são fornecidos para uso de leitores que
desejarem obter qualquer uma das publicações anteriormente ci-
tadas:
Drug Interactions
Lea & Febiger
600 Washington Square
Filadélfia, PA 19106
Facts and Comparisons
111 West Porr Plaza, Suite 300
St. Louis, MO 63146
Pharmaco!ogy: Examination 6- Board Review, 6th ed
McGraw-Hill Companies, Inc
2 Penn Plaza 12th Floor
Nova York, NY 10121-2298
USMLE Road Map: Pharmaco!ogy
McGraw-Hill Companies, Inc
2 Penn Plaza 12th Floor
Nova York, NY 10121-2298
The Medica! Letter on Drugs and Therapeutics
56 Harrison Street
New Rochelle, NY 10801
The New Eng!and Journa! o/ Medicine
10 Shattuck Street
Boston, MA 02115
Physicians' Desk Reference
Box 2017
Mahopac, NY 10541
United States Pharmacopeia Dispensing Information
Micromedex, Inc.
6200 S. Syracuse Way, Suite 300
Englewood, CO 80111