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  1. 1. ENDOCRINOLOGIA DE LA REPRODUCCION FEMENINA
  2. 2. Estadio hormonal premenarca <ul><li>FETO: altos niveles gonadotrofinas a mitad del embarazo y disminuyen al termino </li></ul><ul><li>RN: aumento de gonadotrofinas y luego decremento hasta los 4 años </li></ul><ul><li>4 AÑOS a PUBERTAD: liberacion pulsatil baja de gonadotrofinas y estradiol </li></ul>
  3. 3. PUBERTAD <ul><li>Liberacion de inhibicion hipotalamica </li></ul><ul><li>Aumenta amplitud pulsos LH y FSH ppalmente durante el sueño ( estimulo aspartato y glutamato ? ) </li></ul><ul><li>Aumento gonadotrofinas </li></ul><ul><li>Aumenta sintesis de estrogenos ovaricos </li></ul><ul><li>TARDIA: feedback positivo de estrogenos sobre gonadotrofinas con aumento de relac. LH:FSH, ovulacion y menstruacion </li></ul>
  4. 4. PUBERTAD <ul><li>ESTROGENOS: estimulan desarrollo mamario y feminizacion </li></ul><ul><li>ANDROGENOS: desarrollo del vello axilar y pubiano </li></ul><ul><li>ADRENARCA: 2 años antes de pubarca </li></ul><ul><li>TELARCA: 2 años antes de menarca </li></ul>
  5. 5. MENARCA <ul><li>Inicio del periodo menstrual </li></ul><ul><li>Necesita de GRASA CORPORAL critica para establecer liberacion pulsatil de GnRH, y activar eje y ciclos </li></ul><ul><li>Señales al hipotalamo sobre condicion optima nutricional para empezar ciclos ( IGF-I, leptina) </li></ul><ul><li>IGF-I: aumenta junto c/ DHEA-S, pico en pubertad y aumenta la LH basal </li></ul><ul><li>LEPTINA: su aumento libera a neuronas GnRH de inhibicion del neuropeptido Y </li></ul>
  6. 6. OVOCITOS <ul><li>Cel germinales primordiales en endodermo del saco vitelino ( fines 3 semana ) </li></ul><ul><li>5-7 sem: fase indiferenciada gonadal, mitosis de ovogonias ( 10.000) </li></ul><ul><li>6 sem: comienza atresia ovogonias </li></ul><ul><li>8 sem: 600.000 ovogonias, comienza meiosis </li></ul><ul><li>20 sem: 7.000.000 cel germinales ( 1/3 ovogonias 1/3 ovocitos 1) </li></ul><ul><li>7 meses: fin mitosis y atresia ovogonias, comienza atresia folicular </li></ul><ul><li>RN: 1.000.000 ovocitos </li></ul><ul><li>Pubertad: 300.000 ovocitos </li></ul><ul><li>Solo se ovulan 400-500 foliculos en la vida </li></ul>
  7. 7. CEL. GRANULOSA <ul><li>Rodean al ovocito </li></ul><ul><li>Forman un “sincicio” unidas entre si por uniones GAP </li></ul><ul><li>Comunicación con ovocito por uniones GAP </li></ul><ul><li>Aisladas del estroma por membrana basal, no tienen aporte vascular directo </li></ul><ul><li>MURAL: en contacto con m.basal, mayor sintesis esteroidea ( estrogenos ) </li></ul><ul><li>ANTRAL: con las murales forman cpo luteo </li></ul><ul><li>DEL CUMULO: se expulsan con ovocito </li></ul>
  8. 8. CEL INTERSTICIALES TECA <ul><li>Producen androgenos </li></ul><ul><li>CI 1as: 12 a 20 sem iutero, en medula ovario fetal, sintesis a partir de precursores circul. </li></ul><ul><li>CI TECOINTERSTICIALES: relac. Con mantenimiento y atresia folicular </li></ul><ul><li>CI 2as: teca hipertrofiada tras atresia folicular </li></ul><ul><li>CI HILIARES: asoc a fibras simpaticas, mayor fc pubertad, embarazo y perimenopausia </li></ul>
  9. 9. CICLO OVARICO <ul><li>DESARROLLO FOLICULAR: </li></ul><ul><li>FOLICULO PRIMORDIAL: </li></ul><ul><li>30 a 60 Um diametro </li></ul><ul><li>Ovocito rodeado de 1 capa de 15 cel planas ( granulosa ) </li></ul><ul><li>Producidos de 16 sem a 6 sem posnatal </li></ul><ul><li>Fase INDEPENDIENTE de gonadotrofinas </li></ul><ul><li>(TODAS las fases siguientes son DEPENDIENTES de gonadotrofinas) </li></ul>
  10. 10. Desarrollo folicular <ul><li>FASE DE CRECIMIENTO PREANTRAL: </li></ul><ul><li>Desde 24 sem iutero hasta menopausia </li></ul><ul><li>Desarrollo de foliculo primordial a foliculo 2rio maduro ( 120 Um y 600 cel granulosa ) </li></ul><ul><li>Cel granulosa proliferan, aumentan receptores de FSH, E2 y androgenos y forman zona pelucida </li></ul><ul><li>Cel teca int aumentan receptores LH y sintesis androgenos </li></ul><ul><li>Ovocito crece y foliculo se vasculariza </li></ul><ul><li>Foliculo preantral hara RECLUTAMIENTO </li></ul>
  11. 11. Desarrollo folicular <ul><li>FASE DE CRECIMIENTO TONICO: </li></ul><ul><li>Desarrollo de foliculos prentrales ( clase I, 0,1 mm ) a foliculos antrales ( clase IV, 2mm ) </li></ul><ul><li>Aumenta 600 veces cant cel granulosa y 15 veces diametro folicular </li></ul><ul><li>Foliculo de 300Um confluyen cpos de Call Exner p formar ANTRO: F de GRAAF </li></ul><ul><li>Proceso dura 3 ciclos </li></ul>
  12. 12. Desarrollo folicular <ul><li>FASE DE CRECIMIENTO EXPONENCIAL: </li></ul><ul><li>Depende ABSOLUTAMENTE de gonadotrofinas </li></ul><ul><li>De clase V a VIII, aumentan 160 veces cel granulosa y el foliculo a 20mm </li></ul><ul><li>Ocurre SELECCIÓN y DOMINANCIA </li></ul>
  13. 13. Desarrollo folicular <ul><li>RECLUTAMIENTO: foliculo sale de poblacion latente para crecimiento y desarrollo </li></ul><ul><li>SELECCIÓN: cohorte folicular en maduracion se reduce </li></ul><ul><li>DOMINANCIA: foliculo destinado a ovular tiene mayor tamaño, mayor indice mitotico de granulosa y sintesis de estrogenos, e inhibe crecimiento de otros foliculos. Se define 1 semana antes de ovulacion. </li></ul>
  14. 14. Desarrollo folicular <ul><li>FASE DE CRECIMIENTO EXPONENCIAL: </li></ul><ul><li>FFT: FSH estimula aromatasa, aumentan estrogenos en foliculos sensibles </li></ul><ul><li>FF1a mitad: foliculo dominante, mayor prod E2 que cohorte, anticipa formacion del antro </li></ul><ul><li>2ª mitad FF: foliculo dominante produce gran cant E2, disminuye FSH y crecimiento de cohorte ( dominante inhibe aromatasa de cohorte ) </li></ul>
  15. 15. OVULACION <ul><li>A mitad del ciclo aprox. </li></ul><ul><li>Aumento de E2 ( pico estradiol ) </li></ul><ul><li>Pico de LH y menor de FSH que dan ovulacion del foliculo dominante ( 36 hs despues de dicho pico ) </li></ul>
  16. 16. CUERPO LUTEO <ul><li>Luteinizacion de cel granulosa y celulas </li></ul><ul><li>tecointersticiales tras ovulacion </li></ul><ul><li>capilares y fibroblastos proliferan en m. basal y se vasculariza cpo luteo </li></ul><ul><li>Dismin E2, aumento androstenediona y aumento progresivo de sintesis de progesterona </li></ul><ul><li>Sintesis de P4 regulada por LH </li></ul><ul><li>14 dias vida si no embrazo, y luego atresia </li></ul>
  17. 17. Esteroideogenesis y fc de esteroides <ul><li>ESTROGENOS: </li></ul><ul><li>Secretados por cel granulosa ( ppal estradiol ) </li></ul><ul><li>Dv de precursor androgenico de cel teca </li></ul><ul><li>Crecim y desarrollo de ap genital femenino y mamas </li></ul><ul><li>Aum activ osteoblastica e inhibicion resorcion osea </li></ul><ul><li>Fusion de epifisis </li></ul><ul><li>deposito grasa en TCS y mamas, distrib. Ginecoide </li></ul><ul><li>Piel blanda y tersa y mas vascularizada </li></ul>
  18. 18. Esteroideogenesis y fc de esteroides <ul><li>PROGESTERONA: </li></ul><ul><li>Sintesis por cel tecointersticiales y granulosa luteinizadas </li></ul><ul><li>Dv de colesterol sanguineo unido a LDL </li></ul><ul><li>Accion secretoria endometrial </li></ul><ul><li>Efecto uterinhibidor </li></ul><ul><li>Desarrollo mamario </li></ul><ul><li>ANDROGENOS: </li></ul><ul><li>Secretados por cel de teca </li></ul><ul><li>Dv de colesterol </li></ul><ul><li>Distribucion de pelo pubiano y axilar </li></ul><ul><li>Secrecion glandulas y acne </li></ul>
  19. 19. REGULADORES OVARICOS <ul><li>FSH: </li></ul><ul><li>Estimula maduracion folicular </li></ul><ul><li>Accion sinergica con E2, aumenta receptores de FSH en granulosa y estimula aromatasa </li></ul><ul><li>Induce y mantiene receptores de LH en granulosa </li></ul><ul><li>Estimula mitosis y uniones GAP de granulosa </li></ul><ul><li>LH: </li></ul><ul><li>Mantiene la funcion lutea </li></ul><ul><li>Estimula sintesis androgenos en teca </li></ul><ul><li>Intervendria en ruptura folicular </li></ul><ul><li>Sinergia con FSH en fase avanzada de desarrollo folicular </li></ul>
  20. 20. REGULADORES OVARICOS <ul><li>ESTROGENOS: </li></ul><ul><li>Estimula mitosis cel granulosa y actividad de aromatasa, efecto antiatresico </li></ul><ul><li>Induce uniones GAP, receptores E2 y formacion antro </li></ul><ul><li>Promueve crecimiento ovarico </li></ul><ul><li>Inhibe sintesis androgenos por bloqueo directo de pasaje de progestagenos a androgenos </li></ul><ul><li>Sinergia con gonadotrofinas, aumenta receptores LH y FSH </li></ul><ul><li>ANDROGENOS: </li></ul><ul><li>Promueve aromatasa y sintesis de progestagenos </li></ul><ul><li>Aumenta el cociente andro/estrogenico: atresia </li></ul><ul><li>Estimula secrecion FSH en hipofisis </li></ul>
  21. 21. REGULADORES INTRAOVARICOS <ul><li>IGF-I: favorece desarrollo folicular </li></ul><ul><li>INHIBINA: inhibe sintesis de FSH </li></ul><ul><li>ACTIVINA: estimula sintesis de FSH (gralmente inactiva por estar unida a folistatina), inhibe sintesis de androgenos en teca y estrogenos y progesterona en granulosa </li></ul><ul><li>IL1: inhibidor intraovarico de luteinizacion prematura? </li></ul><ul><li>CATECOLAMINAS: estimulan sintesis androgenos </li></ul>
  22. 22. CICLO MENSTRUAL <ul><li>FASE MENSTRUAL </li></ul><ul><li>Regresion del cuerpo luteo e inicio de crecimiento folicular </li></ul><ul><li>Aum. De FSH (por disminucion de inhibina A, E2 y P4) 2 dias antes de la menstruacion. </li></ul><ul><li>Pulsos de LH de alta fcia y baja amplitud </li></ul><ul><li>Endometrio: hipoxia y reperfusion, esfacelamiento. Isquemia y relajacion de vasos da hemorragia de 4-6 dias ( 60 ml ). </li></ul>
  23. 23. CICLO MENSTRUAL <ul><li>FASE FOLICULAR </li></ul><ul><li>Aumento progresivo de E2 e inhibina B </li></ul><ul><li>Aum. FSH ( foliculogenesis ) </li></ul><ul><li>Aum. de pulsos LH para reclutamiento ( dia 4-5 ), selección ( 5-7 ) y dominancia ( 8 a 12 ) </li></ul><ul><li>Crecimiento progresivo de concentracion de LH y disminucion de FSH en FFtardia </li></ul><ul><li>Endometrio: fase proliferativa con reepitelizacion, mitosis y aumento del estroma e hiperplasia glandular </li></ul>
  24. 24. CICLO MENSTRUAL <ul><li>FASE OVULATORIA </li></ul><ul><li>Dia 13 a 15 ciclo aprox </li></ul><ul><li>Aum. De E2, inhibina A, P4 2 a 3 dias antes de oleada de mitad de ciclo </li></ul><ul><li>Comienzo brusco de oleada de LH y FSH con dismin rapida de E2 y aum de P4 e inhibina A </li></ul>
  25. 25. CICLO MENSTRUAL <ul><li>FASE LUTEA </li></ul><ul><li>Activ. Cpo luteo depende de LH </li></ul><ul><li>Luteinizacion de cel teca-granulosa </li></ul><ul><li>Prod de gran cant P4 y poco E2 </li></ul><ul><li>“ ventana de 3 dias” a mitad de FL con pico de P4 y E2 para favorecer implantacion </li></ul><ul><li>Si no implantacion, luteolisis </li></ul><ul><li>Endometrio: fase secretoria. edema y engrosamiento estromal, aum vascularizacion. Formacion de “pinopodios”. </li></ul>
  26. 26. CONTROL NEUROENDOCRINO DEL CICLO MENSTRUAL <ul><li>GENERADOR HIPOTALAMICO DE PULSOS GnRH: </li></ul><ul><li>Cel GnRH, Origen en placoda olfatoria </li></ul><ul><li>Hipot mediobasal cerca del nucleo arcuato </li></ul><ul><li>Fcia y amplitud determina sintesis de gonadotrofinas y concentracion de receptores </li></ul><ul><li>NA estimula liberacion de GnRH </li></ul><ul><li>Opioides inhiben liberacion de GnRH </li></ul><ul><li>Androgenos inhiben GnRH </li></ul>
  27. 27. CONTROL NEUROENDOCRINO DEL CICLO MENSTRUAL <ul><li>Secrecion pulsatil de gonadotrofinas: </li></ul><ul><li>Fase folicular: alta fcia ( 1 c/71 min ) y baja amplitud. E2 feedback neg p LH y FSH, baja amplitud LH </li></ul><ul><li>Fase ovulatoria: oleada gonadotrofinas por feedback positiva de E2 ( mas de 200 pg/ml por 50 hs ), amplificada por P4, aum recept GnRH hipofisarios </li></ul><ul><li>Fase lutea: baja fcia ( 1 c/ 210 min ) y alta amplitud (por P4) </li></ul>
  28. 28. MENOPAUSIA <ul><li>DEFINICION: es el cese de menstruaciones. Se definde retrospectivamente tras un año de corrido sin menstruar. Edad prom. 40 años. </li></ul><ul><li>TRANSICION MENOPAUSICA: cambios clinicos ( irregul. Menstrual,4 años antes ), hormonales ( aum. Gonadotrofinas, dismin. De inhibina y esteroides, 8 años antes ) y biologicos ( dismin. De la fertilidad, 10 años antes ) que anteceden a la menopausia. </li></ul>
  29. 29. MENOPAUSIA <ul><li>Al ppio, irregularidad, pero ciclos ovulatorios. </li></ul><ul><li>Luego, dismin ciclo por dismin fase folicular (reclutamiento acelerado). </li></ul><ul><li>Aumento progresivo de FSH, disminucion de E2, P4 e inhibina. LH en ppio se mantiene. Ovarios hiporrespondedores. </li></ul><ul><li>Con el cese menstrual, aumento constante de las gonadotrofinas, especialmente FSH por aumento de la amplitud de pulsos, NO de la frecuencia (sello de menopausia). </li></ul>
  30. 30. MENOPAUSIA <ul><li>Produccion minima de estrogenos </li></ul><ul><li>Testosterona y androstenediona producidas en cantidad por cel hilio y estroma, dep. de gonadotrofinas. </li></ul><ul><li>Estrogenos por aromatizacion de androgenos suprarrenales a nivel extragonadal ( adiposo, higado, riñon, hipotalamo ) </li></ul><ul><li>Predominio de estrona, poco estradiol. </li></ul><ul><li>Mayor cant estrogenos en obesas. </li></ul>
  31. 31. MENOPAUSIA <ul><li>Mecanismo del Sindrome menopausico es desconocido </li></ul><ul><li>Envejecimiento dismin metabolismo de DA y NA en hipotalamo </li></ul><ul><li>Dismin E2 da dismin de DA y aumento de NA </li></ul><ul><li>Alterac en catecolaminas dan vasodilatacion encefalica: TUFORADAS </li></ul><ul><li>Mayoria sintomas por dismin E2 </li></ul>
  32. 32. SME MENOPAUSICO <ul><li>Sequedad e irritacion vaginal </li></ul><ul><li>Perdida de elasticidad de piel </li></ul><ul><li>Dismin de tamaño utero y mamas </li></ul><ul><li>Inestabilidad vasomotora: tuforadas y sudorac. </li></ul><ul><li>Alteraciones del sueño </li></ul><ul><li>Depresion, ansiedad </li></ul><ul><li>Perdida de masa osea ( 30 años en adelante ), 2,5% anual los primeros 4 años posmenop, luego 0,75% ( peor TBQ y delgadas ). </li></ul>
  33. 33. SME MENOPAUSICO <ul><li>Mayor riesgo de fracturas </li></ul><ul><li>Mayor incidencia de arteriopatia coronaria </li></ul><ul><li>Aumenta riesgo de Alzheimer </li></ul><ul><li>Mayor frec de Ca de colon </li></ul><ul><li>Perdida de dientes y resorcion de reborde alveolar </li></ul><ul><li>Artrosis </li></ul><ul><li>Redistribucion de grasa corporal, dismin masa corporal </li></ul><ul><li>Fragilidad de uñas y cabellos </li></ul><ul><li>Disminucion de libido y dispareunia </li></ul>

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