Inmunologia de la gestacion

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Inmunologia de la gestacion

  1. 1. INMUNIDAD EN LA GESTACION Dr. Juan Rodriguez-Tafur D. Profesor Asociado de Farmacologia e Inmunologia Facultad de Medicina Universidad Nacional Mayor de San Marcos
  2. 2.  El volumen intravascular incrementa de 30 a 50%  El embarazo genera un estado pro-trombótico.  Anemia por hemodilución en el tercer trimestre del embarazo  Trombocitopenia hasta en un 8%  El eritema facial y palmar pueden simular eritema malar  Sensibilidad articular pueden confundirse con artritis por LES. Salmon et al J Clin Invest 2004;114:15-17 Wong et al Postgraduate Med J. 2001;77:157-65 FISIOLOGÍA DEL EMBARAZO
  3. 3. Embarazo Postparto Corticoesteroide   Prolactina   Estrógenos   Progesterona   TNF alfa   IL-12   Interferón    IL-4   IL-10  
  4. 4. RECHAZO DEL TRANSPLANTE ES UNA RESPUESTA INMUNE INJERTO PIEL RECHAZO INJERTO DIA 3 RECHAZO INJERTO DIA 10
  5. 5. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBIDAD (MHC)
  6. 6. Definición • El Complejo Mayor de Histocompatibilidad es una región de genes altamente polimórficos, localizados en el brazo corto del cromosoma 6, cuyos productos se expresan sobre la superficie de una gran variedad de células.
  7. 7. EL EL HOMBRE EL MHC HLA EN EL RATON H2 EN EL PERRO DLA EN EL MONO RHESUS RhLA
  8. 8. FUNCIONES DEL CMH: RECONOCIMIENTO INMUNE: Reconocimiento de los antígenos protéicos unidos a la superficie de otras células por la célula T. Determina la especificidad de las células T citotóxicas para las moléculas de clase I y de las celulas T colaboradoras o helper para las moleculas de clase II. RECHAZO AL TRANSPLANTE: Diferenciar antígenos propios de extraños
  9. 9. Genética• El sistema consiste en 3 juegos de genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6 y se extiende a lo largo de 3500kb: – HLA Clase Ia: HLA-A, HLA-C, HLA-B, HLA-D, HLA Clase Ib:HLA-E, HLA-F, HLA-G. – HLA clase II: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR – Moleculas de Clase III: C2, alfa y beta hidroxilasa, HSP-70, TNF-alfa, Linfotoxina beta. • Existe un gen localizado en el cromosoma 15 que sintetiza la b2 microglobulina que conforma la molécula HLA I • Los individuos expresan seis moléculas HLA-I, y 10 a 20 productos HLA-II
  10. 10. Mapa esquemático del Complejo Mayor de Histocompatibilidad
  11. 11. Mapa del Locus del CMH humano
  12. 12. 1 3 2 b2m Moléculas de Clase I - MHC • Constituído por una cadena alfa y una cadena de beta2-microglobulina • Dominios: – De unión peptídica – Similar a inmunoglobulina – Transmembrana – intracitoplasmático
  13. 13. Molecules de Clase II - MHC b2 b1 2 1 • Consta de dos cadenas de polipéptidos alfa y beta iguales. • Su división es análoga a la HLA clase I • El dominio beta2 contiene la región de unión al CD4
  14. 14. Medawar & Billingham, Nature, 1953 • Cuatro hipótesis: – El feto pierde la inmunogenicidad – Disminución significativa de la respuesta inmune durante la gestación. – El útero es un sitio inmunoprivilegiado – Barrera inmune elaborada por la placenta: • Tolerancia a un feto semi-alogénico por un sistema inmune materno parece principalmente un mecanismo activo: El tejido fetal previene desde el inicio su reconocimeinto como tejido foraneo y/o es rechazado por el sistema inmune materno.
  15. 15. El fetus ”semi-alogenico”
  16. 16. Hipótesis que explicarían la Tolerancia materna al Feto. • HLA/HLA-G expresado por el trofoblasto • El balance Th1/Th2 • Las celulas regulatorias T CD4+CD25+ • Otros – El Factor inhibidor de Leucemia (LIF) – Indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) – Macrofagos supresores – Hormonas – CD95 y sus ligandos – Anexina II – Baja actividad del complemento – Antigenos trofoblasticos ocultos (Thellin et al, Current Opinion of Immunology 2000)
  17. 17. Sistema HLA y el feto semi- alogenico
  18. 18. Human Leucocyte Antigen (HLA) Major Histocompatibility Complex (MHC) • Muchas Clases de genes HLA: – HLA clase Ia (HLA clasicos – Antigeno de Clase I; se expresan en casi todas las celulas) • HLA-A, HLA-B, HLA-C – HLA clase Ib (HLA no clasicos – Antigenos de Clase I ) • HLA-E, HLA-G, HLA-F – HLA clase II (se expresan en celulas presentadoras de antigeno, celulas B) • HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ
  19. 19. Descubiertos / rechazo de los transplantes (Jean Dausset 1952/1953). La funcion del HLA / MHC fue descubierta en los 70. (Zinkernagel & Doherty 1974). Moleculas MHC/HLA presentan peptidos antigenicos a las celulas T a traves del TCR (receptor de la celula T). Los peptidos antigenicos (ej patogenos) son reconocidos por una combinacion con una variante individual propia del HLA. Human Leucocyte Antigen (HLA) Major Histocompatibility Complex (MHC)
  20. 20. Los HLA clasicos de Clase Ia son moleculas altamente polimorficas HLA-A10 HLA-B12 HLA-Cw5 HLA-A26 HLA-B8 HLA-Cw5 HLA-A25 HLA-B40 HLA-Cw2 HLA-A11 HLA-B16 HLA-Cw8 HLA-A23 HLA-B12 HLA-Cw1 HLA-A3 HLA-B5 HLA-Cw7 HLA-A2 HLA-B27 HLA-Cw6 HLA-A24 HLA-B8 HLA-Cw4 HLA-A25 HLA-B12 HLA-Cw1 HLA-A19 HLA-B15 HLA-Cw2 HLA-A19 HLA-B14 HLA-Cw8 HLA-A28 HLA-B17 HLA-Cw5
  21. 21. Los HLA no clasicos de Clase Ib son moleculas casi monomorficas HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F
  22. 22. HLA en el Embarazo HLA-Am, -Bm, -Cm HLA-Am, -Bm, -Cm m = materno p = paterno HLA-Am, -Bm, -Cm HLA-Ap, -Bp, -Cp HLA-Gm, -Em, -Fm, -Cm HLA-Gp, -Ep, -Fp, -Cp Madre – HLA clase Ia Feto – HLA clase Ia Placenta – HLA clase Ib class II class III class I DP DQ DR B C E A G F Human Leucocyte Antigen (HLA) system Major Histocompatibility Complex (MHC) Cromosoma 6 HLA clase Ia y II (-A, -B, -C, -DR etc): alto polimorfismo HLA clase Ib (-G, -E, -F): casi monomorfica
  23. 23. Expresión del HLA-G en el Blastocisto • La expresión de HLA-G puede ser detectada ya en el Blastocisto IVF = en fertilizacion in vitro ’embriones humanos preimplantacionales’ (o blastocistos)
  24. 24. Expresión de HLA-G en blastocisto/embrión • Detección de ARNm HLA-G en alrededor de 40% de los embriones humanos preimplantacionales (Jurisicova et al 1996, Cao et al 1999). • No deteccion de ARNm HLA-G en embriones humanos. (pero solamente se investigaron 11 embriones) (Hiby et al 1999). • Deteccion de HLA-G soluble en el sobrenadante del cultivo de algunos embriones humanos para Fertilizacion in vitro despues de las 46-72 horas (en total >1000 cultivos de embriones) (Fuzzi et al 2002, Sher et al 2004, Noci et al 2005, Yie et al 2005). • 36% positivo HLA-G soluble en cultivos de embriones unicos (Noci et al 2005). • No deteccion de HLA-G soluble en cultivos de embrion humano (Lierop et al 2002). • Expresion de ARNm HLA-G y de HLA-G soluble ha sido asociado con un incremento en la tasa de clivaje, comparado con embriones que perdieron la expreion de HLA-G. (Jurisicova et al 1996, Yie et al 2005).
  25. 25. El HLA-G soluble y el éxito de la fertilización in vitro • La tasa de gestación en mujeres quienes tenian embriones trasferidos de cultivos donde se detectaba HLA-G soluble es significativamente mas alta que en mujeres que tenian embriones trasferidos a partir de cultivos negativos a HLA-G soluble. (Fuzzi et al 2002, Sher et al 2004, Noci et al 2005, Yie et al 2005) • El embarazo y los nacimientos vivos son observados en ciclos de fertilizacion in vitro con HLA-G negativo; Sin embargo la tasa de abortos expontaneos es mas alta en grupos con HLA-G negativos (25%) vs grupos con HLA-G positivos (11%) (Yie et al 2005)
  26. 26. Expresión de HLA-G • Positivo HLA-G (tejido normal): – Citotrofoblasto extravellocidad de la placenta(EVCT), dedicua que invade a la EVCT, sincitiotrofoblasto (HLA-G soluble) – Timo, algunos monocitos y células T, esporádico en pocos tipos de células y tejidos. Vellocidad Anclandose DeciduaHLA-G HLA-G Citoqueratina (Emmer et al. Human Reproduction 2002; 17:1072) (12.-13. semanas de gestacion)
  27. 27. Gen de HLA-G, ARNm, proteína, isoformas
  28. 28. Funciones del HLA-G Posible contribución del HLA-G en el proceso de implantación: 1) Unir el Blastocisto con el Endometrio • HLA-G han sido comprometido en la adhesion celular. (Ødum et al 1991) 2) El Trofoblasto invade el tejido uterino y las arterias espirales de la madre. • HLA-G es expresado por celulas del trofoblasto endovascular y puede modular la angiogenesis (Le Bouteiller et al) 3) Trofoblasto interacciona con celulas efectoras inmunes maternas • HLA-G interactua con receptores en las celulas inmunes.
  29. 29. Célula T respondedora TCR Célula estimuladora HLA-DR4 HLA- DR4 HLA- DR1 HLA-G Inhibición de la Respuesta allo-CTL IL-10  TNF-  INF-  Respuesta de los Linfocitos T Alo-citotoxicos (CTL) HLA-G Aumento de la Respuesta alo-CTL IL-10  TNF-  INF-  EMBARAZO NO COMPLICADOABORTO RECURRENTE YPRE- ECLAMPSIA Aumento de la respuesta Th1 y Disminucion de la respuesta Th2: IL-2 INF- (TNF-) (Kapasi et al 2000) Producción de citoquinas Th2: IL-4 IL-5 IL-10 IL-13
  30. 30. Disminución de la Actividad Citotóxica de las Células NK
  31. 31. Funciones del HLA-G • Mucho estudios in vitro han mostrado que el HLA-G y HLA-E protejen contra la lisis mediada por celulas Natural Killer.
  32. 32. Significado Funcional • La variacion de las secuencias del gen del HLA-G influye en la expresion individual de HLA-G. • Expresion baja o aberrante del HLA-G unido a membrana y soluble puede tener implicancias para la interaccion con celulas NK y T asi como el perfil de citocinas que se produzca durante la gestacion.
  33. 33. Funciones del HLA-G Supresión de las celulas T alo-reactivas Cel. T respondedora TCR Celula estimuladora HLA-DR4 HLA- DR4 HLA- DR1 K562 HLA-G1 Inhibición de la alo-proliferación de la Celula T receptor inhibitorio (ILT-2, p49 ?) (Carosella et al. Immunol Today 1999; 20:60 / Riteau et al. J Reprod Immunol 1999; 43:203 ‘Reaccion Mixta de Linfocitos’ (MLR) respondedor CD4+ Celula T Secreción de sHLA-G5 (Lila et al PNAS 2001; 98:12150)
  34. 34. Aceptación del Feto semi- alogénico… • No expresión de HLA polimorfico de clase Ia y II en celulas fetales trofoblasticas en la placenta. • Ninguna lisis mediada por celulas Natural Killer. • Expresion de HLA no polymorfico de clase Ib por el trofoblasto: HLA-G (HLA-E y –F) • El perfil de esta expresión puede influir en el perfil de citocinas en favor del mantenimiento de la gestacion. HLA-Am, -Bm, -Cm HLA-Am, -Bm, -Cm m = madrel p = padre HLA-Am, -Bm, -Cm HLA-Ap, -Bp, -Cp HLA-Gm, -Em, -Fm, -Cm HLA-Gp, -Ep, -Fp, -Cp Madre – HLA Clase Ia Feto – HLA Clase Ia Placenta – HLA Clase Ib
  35. 35. Embarazo después de la Fertilización in vitro y HLA- G soluble • En 20 mujeres que habian tenido abortos espontaneos tempranos la concentracion de sHLA-G preovulatoria estuvo significativamente reducida comparada con mujeres con un embarazo intacto. • La misma diferencia fue observada durante el monitoreo de los niveles de sHLA-G en embarazos intactos vs abortos espontaneos tempranos hasta la 9na semana de gestacion (p < 0.0001). (Pfeiffer et al 2000)
  36. 36. Secreción del LIF esta relacionado al ciclo de producción de Progesterona.
  37. 37. Balance de las Subpoblaciones linfocitarias y sus implicancias en la Toleracia del Aloinjerto (Feto)
  38. 38.  Unidad uteroplacenta: Citocinas TH1 IFN- alfa, TNF alfa, IL-2.  Unidad fetoplacenta :citocinas TH2: IL-4, IL-6, IL- 10. Inhibición de TH1.  TH2 TH1  Puerperio TH1  TH2  Endocrinol Dis Clin North Am1995;24:187-205. El balance Th1/Th2
  39. 39. El balance Th1/Th2 El embarazo exitoso correlaciona mas frecuentemente con una respuesta de tipo Th2 que con una respuesta de tipo Th1. Sin embargo, el concepto de Th1/Th2 puede ser demasiado simplista.
  40. 40. Th0Thp’Thp Th1 Th2 Precursor CD4+ IL-2 IL-2 IL-2 LT IFN- IL-4* IL-5* IL-6 IL-9 IL-10 IL-13* IL-25 IL-31 IL-2,IL-4 IFN- IL-12 (+) IFN- (-) IFN- (-) IL-4 (+) IL-4 Th3 TGF-b Suprimer Th1 y Th2 Linfocitos CD4+ TCR /b Tr1 CD4+ CD25+ Suprime Th1 IL-10 TGF-b Tr
  41. 41. Linfocitos T reguladores Natural vs. Inducidos (bTCR x dTCR)
  42. 42. GATA-3 STAT-6 IL-4 IFN-γ IL-17 IL-17F IL-22 TGF-β1 Otros factores? Defensa contra gusanos parásitos Alergia, asma Defensa contra Parásitos Intracelulares Defensa contra bacteria extracelular Autoinmunidad Cancer Inmunosupresión Th2 Th1 Th17 Treg IL-4 IL-12 TGF-β1 IL-23 IL-6 TGF-β1 Célula Th0 indiferenciada T-bet STAT-4 STAT-3 RORγt Foxp3
  43. 43. El balance Th1/Th2 HLA-G/sHLA-G???
  44. 44. Células T Reguladoras (Tregs) CD4+CD25bright(FoxP3+) – CD4: co-receptor que se une al MHC class II – CD25: cadena alfa del receptor IL-2 – FoxP3: factor esencial de transcription para la diferenciacion en celulas T regs CD4+CD25+ • Tregs importantes por su potencial para prevenir enfermedades autoinmunes. • Pueden tambien jugar un papel importante en la inducción de tolerancia en el transplante de órganos. (Sasaki et al 2004)
  45. 45. • Ratones: – Transferir cels Tregs CD4+CD25+ de un raton normal embarazado a un raton abortador previene los abortos espontáneos. – TGF-beta y el LIF decidual aumentaron en los ratones tratados con celulas T regs. (Zenclussen et al 2006) • Humanos: – La gestación esta asociada con un aumento en la circulacion de celulas T regs CD4+CD25+, y tambien con un aumento de estas en la decidua, durante el inicio de la gestacion. (Somerset et al 2004; Tilburgs et al 2006) – La proporcion de cels Tregs CD4+CD25bright deciduales han mostrado ser significativamente bajas en casos de abortos espontaneos comparado con abortos inducidos. – La disminucion de celulas T regs CD4+CD25+ en los abortos espontaneos puede inducir activación de linfocitos maternos contra el feto semi-alogenico. (Sasaki et al 2004) Células T Reguladoras en la reproducción
  46. 46. HLA y ciertas complicaciones de la gestación… Abortos espontaneos recurrentes = Perdida temprana del Embarazo Las anormalidades cromosomales son la mas frecuente causa de aborto espontaneo – sin embargo, muchos abortos son ”inexplicables” y pueden ser debidos a una disfuncion inmunologica.
  47. 47. Gestación y la variación funcional de los Anticuerpos
  48. 48. Función Efectora Uniones a FcR (Mac, Mono) Uniones a FcR (neutrófilos; céls NK) C Fijación (unión a C1q) Unión C4b
  49. 49. Immunol Rev 1998 Jun;163:77-87 Paradoxical behavior of asymmetric IgG antibodies. Margni RA, Malan Borel I Changes in the quantity and quality of antibodies occur in the course of a immune response. Asymmetric antibodies have two paratopes, one of high affinity, with K0 similar to that of symmetric antibodies, and the other one with an affinity for the antigen 100 times lower. When asymmetric IgG antibodies are specific for self-antigens, they prove beneficial for the host by exerting regulatory functions. In allergic manifestations, in autoimmune diseases and especially during pregnancy, despite the fact that the antigens responsible for the process are foreign to the host, they also perform beneficial activity. During pregnancy, the placenta secretes molecules or factors that regulate the synthesis of these antibodies, thus favoring fetal protection.
  50. 50. A progesterone-induced protein increases the synthesis of asymmetric antibodies. Kelemen K, Bognar I, Paal M, Szekeres-Bartho J Cell Immunol 1996 Jan 10;167(1):129-34 The immunological effects of progesterone are mediated by a 34-kDa protein named the progesterone-induced blocking factor (PIBF). PIBF induces increased production of Th2-type cytokines; thus, it might stimulate antibody synthesis by B cells. There is a population of antibodies which, owing to the presence of a mannose-rich oligosaccharide residue on one of the Fab arms of the molecule, possess an asymmetric structure. Due to the asymmetric structure these molecules have no effector functions; however, they might act as blocking antibodies. Lymphocytes from healthy pregnant women produce significantly more PIBF than those of women with pathological pregnancies. The present studies revealed a positive relationship between asymmetric antibody content of the sera and PIBF expression on lymphocytes. Blocking of progesterone receptors by RU 486 or neutralizing endogenous PIBF activity by specific antibody significantly reduced the production of asymmetric antibodies in pregnant mice. Effector function of conventional and asymmetric antibodies was compared in a TNF alpha neutralization assay. Purified asymmetric anti-TNF alpha antibodies did not neutralize the cytotoxic effect of TNF alpha on L929 murine fibroblast target cells, whereas conventional anti-TNF alpha antibodies in the same concentration significantly (P < 0.001) reduced cytotoxicity. Our data suggest that PIBF induces increased production of asymmetric antibodies. These antibodies fail to exhibit effector functions and by blocking fetally derived antigens might contribute to protection of the fetus.
  51. 51. HLA / preferencias de unión/ el olor del cuerpo
  52. 52. Experimentos de las camisetas……. • Estudios de endogamia en cepas de ratones y en población humana cerradas se han revelado, la evitación en la preferencias de sujetos con un muy alto numero de genes del MHC concordantes. (en humanos, estudiantes mujeres no gustaban del olor de las camisetas de sus compañeros estudiantes con identicos alelos HLA.…) (e.g. Potts et al 1991, Wedekind et al 1995, Ober et al 1997) • Deficiencia de homozigotes reportado en poblaciones pequeñas y aisladas. (e.g. Ober et al) • En poblaciones humanas la frecuencia de heterozigotes del MHC son tipicamente mas altas de las esperadas por el azar.
  53. 53. • Posible mecanismos….. – Suprimir la endogamia (ej. Bateson 1983) – La heterozigotidad del MHC confiere una ventaja selectiva contra múltiples infecciones y cepas de germenes. (Penn et al 2002) – En ratones, el MHC parece influir en la fertilizacion y en el resultado del embarazo; puede tambien seleccionar oocitos/esperma. (ej. Wedekind et al 1996, Rühlicke et al 1998, Exley & Warner 1999). HLA / preferencias de unión/ el olor del cuerpo
  54. 54. Puedo invitarte un trago? En la discoteca…… Voz baja – Yo pienso que tu eres my tipo (HLA)......Puedo invitarte un trago? Disculpa – Yo no pienso que tu seas mi tipo....
  55. 55. HLA / preferencias de union/ el olor del cuerpo • Deteccion de que el MHC-media el olor corporal puede resultar de una estrecha ligazon entre los loci del MHC y de genes de los receptores olfatorios. (Fan et al 1996, Amadou et al 1999) • MHC/HLA especificos puede estar relacionado a los olores pudiendo ser estos proteinas soluble del MHC, las moleculas de olor se unirian selectivamente a proteinas del MHC, o por productos del MHC- especifico con la colonizacion de bacterias en la piel y axilas. (Yamazaki et al 1999, Vincent & Revillard 1979, Pearse-Pratt et al 1999) (Ehlers et al 2000. Genome research 10:1968-1978)
  56. 56. Muchas Gracias.. Dr. Juan Rodríguez-Tafur D. Profesor Asociado de Farmacología e Inmunología. Facultad de Medicina - UNMSM jrodriguezt@unmsm.edu.pe rodrigueztafur@hotmail.com

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