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Nuevos tratamientos para migraña

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Sobre la carga de la enfermedad, fisiopatología, clasificación, diagnóstico y tratamiento usual, así como revisión de los potenciales nuevos tratamientos para migraña.

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Nuevos tratamientos para migraña

  1. 1. NUEVOS TRATAMIENTOS PARA MIGRAÑA Dr. Rogelio Domínguez Moreno Medicina Interna Residente de Neurología Marzo de 2018
  2. 2. INTRODUCCIÓN • Top ten de enfermedades • Prevalencia 14.7%, 8 % hombres, 17.6% mujeres (170 millones en Europa) • Menores de 50 años, principal causa de discapacidad • La migraña es una cefalea primaria con sustrato genético, ambiental, hormonal • Diagnóstico POUND (Pulsatil, One Day, Unilateral, Náusea, Discapacidad) • Migraine ID= náusea, fotofobia, discapacidad…2 de 3 (S 84, E 76%) • Aproximadamente 13 millones de personas susceptibles de profilaxis • Solo 9 de cada 10 candidatos toman profilaxis (eficacia, seguridad, tolerabilidad) Charles A. Lancet Neurol 2017. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30435-0
  3. 3. DEFINICIONES Migraña episódica (90%) • <15 días al mes Migraña crónica (5-8%) • Al menos 15 días al mes • Al menos ≥8 con o sin aura
  4. 4. F I S I O P A T O L O G Í A FASES DE LA MIGRAÑA *Premonitoria precede la cefalea, horas. *Aura precede de forma inmediata o durante cefalea *Cefalálgica propiamente dicha *Postdrómica posterior a la cefalea Charles A. Lancet Neurol 2017. CGRP= calcitonin gene- related peptide. PACAP=pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide.
  5. 5. GENERALIDADES DE TRATAMIENTO • El tratamiento debe tomar en cuenta • Migraña: frecuencia, gravedad y su impacto. • Paciente: necesidad y objetivos. • El tratamiento puede ser • Abortivo (episodios agudos)Migraño y no migrañoespecificos • Preventivo (profilaxis) • Siempre debe cuidarse el sobreuso de analgésicos • Los tratamientos actuales tiene efectos adversos Silberstein SD. CNS Spectrums (2017), 22, 4–12.
  6. 6. 4 PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO 1.-Tratamiento temprano • 2.-La vía de administración (vómito) 3.-Tratamiento adyuvante (náuseas/recurrencias) • 4.-Rescate
  7. 7. T R A T A M I E N T O A G U D O
  8. 8. TRATAMIENTO PREVENTIVO • La indicaciones actuales de profilaxis son: • Ataques incapacitantes a pesar de tratamiento agudo adecuado • Mas de 4 días-mes-migraña o mas de 8 días-mes-cefalea • Sobreuso de fármacos, efectos adversos • Migraña hemipléjica, infarto migrañoso, migraña basilar, aura molesta. • Se considera profilaxis exitosa cuando disminuye al menos 50% los episodios • Considerar • Inicio paulatino • Al menos 2-6 meses de tratamiento • Comorbilidades, efectos adversos, embarazo, contraindicaciones • Expectativas del paciente
  9. 9. FÁRMACOS PROFILÁCTICOS (USA) Fármaco Dosis efectiva Efectos adversos Contraindicaciones Propanolol 80-240 mg/d Fatiga, desoredenes del sueño, depresión, poca tolerancia a ejercicio, ortostatismo, bradicardia, impotencia. Falla cardiaca, asma, diabetes con uso de insulina. Timolol 10-15 mg c/12h Metoprolol 50-200 mg/d Divalproato sódico 500-100 mg/d Ganancia de peso, caída del cabello, hepatotoxicidad, tremor. Mujeres en edad reproductiva. Topiramato 100 mg/d (se inicia a 25 mg con aumento semanal) Alteraciones de conducta o cognitivas, aumento de la PIO, perdida de peso, nefrolitiasis, parestesias o estremecimiento de manos-pies. Mujeres en edad reproductiva. Antonaci et al. SpringerPlus (2016) 5:637
  10. 10. PUNTOS IMPORTANTES • Los AINES y otros no específicos no deben usarse más de 15 días o 10 días combinado, por sobreuso • Cafeína riesgo de cronificación • Ergotamina, cefalea de rebote y alto riesgo de abuso • Triptanos son vasocontrictores (nunca con ergotamina) • Sensación triptano= parestesias, flushing, estremecimiento, dolor de cuello, opresión torácica. • 1/1 millón complicación cardiovascular (5HT2A) Antonaci et al. SpringerPlus (2016) 5:637
  11. 11. NUEVOS TRATAMIENTOS PARA MIGRAÑA Gepants mABs Rexants Inhibidores ONS
  12. 12. PEQUEÑAS MOLÉCULAS ANTAGONISTAS DEL PRGC “GEPANTS” • Bloquean el receptor PRGC y amilina 1 • No son vasocontrictores como triptanos y ergotamina • 5 gepants han mostrado efectividad clínica • Olcegepant • Solo intravenoso • Respuesta 66 vs 27% (placebo) • Telcagepant cuenta con 6 ensayos clínicos fase III • Su efecto es más lento que rizatriptan a 2 hrs • Abandonado por hepatotoxicidad
  13. 13. PEQUEÑAS MOLÉCULAS ANTAGONISTAS DEL PRGC “GEPANTS” • Ubrogepant y Atogepan • Libres de hepatotoxicidad • Efectos adversos probablemente similares a placebo • Sin vasocontricción
  14. 14. • Fase 2B • Controlado con placeo y doble ciego • Aleatorizado 1:1 (527 ubro y 113 placebo) • 1, 10, 25, 50 y 100 mg • placebo • 100 mg fue superior a placebo para estado libre de dolor pero no para respuesta-cefalea • Lo atribuyen a pbe efecto placebo • Efectos adversos similares a placebo Voss. Cephalalgia 2016: 0(0) 1–12
  15. 15. Voss. Cephalalgia 2016: 0(0) 1–12
  16. 16. Voss. Cephalalgia 2016: 0(0) 1–12
  17. 17. Voss. Cephalalgia 2016: 0(0) 1–12
  18. 18. ANTICUERPOS MONOCLONALES (PRGC) Contra receptor • Erenumab Contra Péptido • Fremanezumab • Galcanezumab • Eptinezumab Hershey AD. N Engl J Med 2017 377;22. *No vasoconstrictores *Mínimos efectos adversos
  19. 19. • Anticuerpo monoclonal completamente humano • FASE 3 • OBJETIVO: prevención de migraña episódica • 955 pacientes • 317 usaron 70 mg de erenumab • 319 usaron 140 mg • 319 con placebo • Administración mensual, por 6 meses DESENLACES *PRIMARIO: cambio desde el basal a los meses 4 a 6 en el número medio de días de migraña por mes. *SECUNDARIO: -reducción de ≥50% en el número medio de días de migraña por mes. -cambios en el número de días de uso de tratamiento abortivo -cambio en el MPFID Erenumab STRIVE Goadsby. N Engl J Med 2017;377:2123-32.
  20. 20. Erenumab
  21. 21. Erenumab
  22. 22. Erenumab
  23. 23. Erenumab
  24. 24. Fremanezumab *Anticuerpo contra PRGC *FASE 3 *OBJETIVO: prevención de la migraña crónica *Aleatorización -Trimestral: 675 mg basal, con placebo a la semana 4 y 8 -Mensual: 675 mg basal, 225 mg en la semana 4 y 8 -Placebo *DESENLACE -Primario: cambio en los días-migraña por mes durante 3 meses -Mayor de 4 hrs, intensidad al menos moderada -Días con uso de medicación migraño-especificos Silberstein SD. N Engl J Med 2017;377:2113-22.
  25. 25. Fremanezumab
  26. 26. Fremanezumab
  27. 27. Fremanezumab
  28. 28. Galcanezumab *Estudio fase 2 B *Evaluar si al menos una dosis de Galcanezumab es superior a placebo en prevención de migraña episódica *Aleatorización (mensual, por 3 meses) 5 mg 50 mg 120 mg 300 mg Placebo *DESENLACE PRINCIPAL: determinar si al menos 1 de 4 dosis fue superior a placebo en disminuir días-migraña de la semana 9-12 Skljarevski V. JAMA Neurol. doi:10.1001/jamaneurol.2017.3859. EVOLVE
  29. 29. Galcanezumab
  30. 30. Galcanezumab
  31. 31. Galcanezumab
  32. 32. Galcanezumab
  33. 33. Eptinezumab *Estudio fase 3 *Dosis 100, 300 mg vs placebo *Reducción en días-migraña-mes -300 mg: 4.3 días -100 mg: 3.9 días -placebo: 3.2 días *Reducción de 50% o mayor -300 mg: 56.3% -100 mg: 49.8% -placebo: 37.4% Tomado de internet 25/01/2018: http://investor.alderbio.com/static-files/e90a07eb-12f9-49ac-8a68-ea66a1ae9d24 PROMISE 1
  34. 34. Mitsikostas DD. Curr Opin Neurol 2017, 30:000–000.
  35. 35. DE LOS MABS • Eficacia comparable y no difiere tanto de los fármacos actuales • Su perfil de seguridad y tolerabilidad, así como su frecuencia de uso los hacen prometedores • Lo referente a embarazo, riesgo cardiovascular y costos esta por determinarse • Erenumab ya sometido ante EMA Mitsikostas DD. Curr Opin Neurol 2017, 30:000–000. Fármaco Dism. D-M NNT O.R. EAs Eptinezumab -1 (sem 5-8) 4.7 1.09 Erenumab -1.1 (sem 9-12) 6.2 0.96 Galcanezumab -1.2 (sem 9-12) 4.0 1.07 Fremanezumab -2.6 (sem 9-12) 4.0 1.05
  36. 36. REXANTS • La orexina A y B, son péptidos con participación nociceptiva • Estos neuropéptidos actúan mediante los receptores OX1R (A) y OX2R (B) • Orexina A se cree es antinociceptiva y la B pro nociceptiva • Se cree que antagonismo de OX2R y agonismo de OX1R, puede ser benéfico
  37. 37. Cephalalgia 2015,Vol. 35(5) 379–388 Antagonismo dual pbe balanceado anti y pronociceptivo
  38. 38. INHIBIDORES DE OXIDO NÍTRICO SINTASA • El oxido nítrico favorece la liberación de PRGC • Inhibir oxido nítrico a través de su sintasa podría evitar la migraña • Los estudios de episodios agudos y para prevención no fueron efectivos Cephalalgia.2010; 30(12): 1458–1467. Cephalalgia.2009; 29(1): 124.
  39. 39. CONCLUSIONES • Muchos pacientes requieren profilaxis pero pocos la usan • Los tratamiento actuales son efectivos pero con efectos adversos… • De los nuevos tratamientos, lo más prometedores tiene como foco PGRC (gepants y mABs) • Habrá que valorar estudios contra estándar del profilaxis (valproato, topiramato, etc…) GEPANTS • Podrían ser un buen tratamiento en agudo • Los efectos adversos son similares a placebo mABS • La mayor reducción en días-migraña-mes ocurre en el 1-2 mes de aplicación • La reducción ≥50% de días-migraña-mes ocurre en el 40-50% de los pacientes • Se desconoce si hay efecto sostenido o requiere continuidad mensual • Los efectos adversos: rinofaringitis, infección respiratoria alta, sitio de inyección.

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