aspectos fundamentales que engloban a diferentes inmunodeficiencias, como las caracteristicas principales de algunos ejemplos conocidos de enfermedades causadas por defectos en diferentes genes

1. Universidad Autónoma de Chiapas
Escuela de Ciencias Químicas
sede Ocozocoautla
Lic. En Químico Farmacobiólogo
TRABAJO DE INVESTIGACIÓN: INMUNODEFICIENCIAS
INMUNOLOGÍA II
M. en C. Noé Velázquez Recinos
ALUMNO
CASTILLO VALENCIA ROMÁN
OCOZOCOAUTLA DE ESPINOSA, CHIAPAS
19 DE MAYO DE 2021

2. ÍNDICE
¿Qué son las inmunodeficiencias?.......................................................................... 1
Clasificación y epidemiología de las inmunodeficiencias primarias......................... 2
Signos de alerta de las inmunodeficiencias primarias............................................. 4
SCID........................................................................................................................ 6
Etiopatogenia....................................................................................................... 6
Clínica.................................................................................................................. 7
Método de diagnóstico......................................................................................... 8
Tratamiento.......................................................................................................... 8
Enfermedad granulomatosa crónica (EGC) ............................................................ 9
Etiopatogenia....................................................................................................... 9
Clínica.................................................................................................................. 9
Diagnóstico........................................................................................................ 10
Tratamiento........................................................................................................ 10
Síndrome de Wiskott-Aldrich................................................................................. 11
Etiopagoenia...................................................................................................... 11
Clínica................................................................................................................ 11
Método de diagnóstico....................................................................................... 12
Tratamiento........................................................................................................ 13
Agamaglobulinemia ligada al X ............................................................................. 13
Etiopatogenia..................................................................................................... 13
Clínica................................................................................................................ 13
Diagnóstico........................................................................................................ 14
Tratamiento........................................................................................................ 14
Síndrome de DiGeorge ......................................................................................... 14

3. Etiopatogenia..................................................................................................... 14
Clínica................................................................................................................ 15
Diagnóstico........................................................................................................ 16
Tratamiento........................................................................................................ 17
Bibliografía ............................................................................................................ 20

4. 1
¿Qué son las inmunodeficiencias?
Al igual que cualquier sistema de multicomponentes complejo, el sistema
inmunitario puede quedar sujeto a fallas de alguna de sus partes o de todas. Estas
fallas pueden tener consecuencias graves. Cuando el sistema pierde su sentido de
lo propio y empieza a atacar células exclusivas del huésped, el resultado es
autoinmunidad.
Cuando el sistema yerra al no proteger al huésped contra agentes que causan
enfermedad, el resultado es inmunodeficiencia. Por lo tanto, la inmunodeficiencia
originada por un defecto genético hereditario o vinculado con el desarrollo del
sistema inmunitario se llama una inmunodeficiencia primaria. En una enfermedad
de ese tipo, el defecto está presente en el momento del nacimiento, aunque no
puede manifestarse sino hasta etapas más avanzadas de la vida. Estas
enfermedades pueden originarse por defectos en casi cualquier gen involucrado en
el desarrollo de la inmunidad o la función de la misma, innata o adaptativa, humoral
o mediada por células, más genes previamente no asociados con inmunidad.
La naturaleza del (los) componente(s) que falla(n) determina el grado de defecto
inmunitario y el tipo del mismo; algunos trastornos de inmunodeficiencia son
relativamente menores y requieren poco tratamiento o ninguno, aunque otros
pueden poner en peligro la vida y requerir intervención importante.
La inmunodeficiencia secundaria, también conocida como inmunodeficiencia
adquirida, es la pérdida de la función inmunitaria que se produce por exposición a
un agente externo, a menudo una infección. Si bien varios factores externos pueden
afectar la función inmunitaria, con mucho la inmunodeficiencia secundaria mejor
conocida es el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), que se produce por
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Las personas con
SIDA, al igual que los individuos con inmunodeficiencia hereditaria grave, tienen
riesgo de infecciones oportunistas, causadas por microorganismos que los
individuos sanos pueden erradicar fácilmente, pero que causan enfermedad e
incluso la muerte en aquellos con alteración importante de la función inmunitaria.

5. 2
Clasificación y epidemiología de las inmunodeficiencias primarias
Figura 1. Distribución de inmunodeficiencias primarias por tipo
Hasta la fecha, se han identificado más de 150 tipos de inmunodeficiencia primaria
o hereditaria. En teoría, cualquier componente importante para la función
inmunitaria que tenga defectos puede llevar a alguna forma de inmunodeficiencia.
La gravedad de las enfermedades de inmunodeficiencia primaria varía desde leve
hasta casi mortal. Pueden clasificarse a grandes rasgos como las que afectan la
inmunidad innata o respuestas adaptativas, y a menudo se agrupan por los
componentes específicos del sistema inmunitario más afectados. Las formas más
comunes de inmunodeficiencia primaria, y a menudo las menos graves, son las que
alteran uno o más isotipos de anticuerpos.
Por lo tanto, las inmunodeficiencias primarias pueden comprender:
 Procesos innatos (defectos de la fagocitosis, el complemento u otros
defectos)
 La respuesta inmunitaria adaptativa (humoral, celular o ambas)
De estas categorías, las alteraciones de la inmunidad adaptativa son las más
comunes; los defectos de anticuerpos constituyen la porción más grande de éstas.

6. 3
La Organización Mundial de la Salud y el Comité de Clasificación de
Inmunodeficiencias Primarias de la Unión Internacional de Sociedades de
Inmunología, las dividen en ocho grupos de acuerdo con el fenotipo característico:
1. Inmunodeficiencias combinadas de células T y B.
2. Inmunodeficiencias predominantemente de anticuerpos.
3. Otros síndromes de Inmunodeficiencias bien definidos.
4. Enfermedades por disrregulación inmunitaria.
5. Defectos congénitos del número o función de los fagocitos, o de ambos.
6. Defectos de la inmunidad innata.
7. Trastornos autoinflamatorios.
8. Deficiencias del complemento.
La prevalencia reportada varía entre países y sus regiones, esto se explica por el
escaso conocimiento de estas enfermedades y la falta de diagnóstico y registro
epidemiológico. Los médicos comúnmente no están informados sobre la
presentación clínica de las inmunodeficiencias primarias y, en consecuencia, los
pacientes fallecen o permanecen sin tratamiento durante varios años.
Algunos países han creado un registro nacional de inmunodeficiencias primarias, a
través del cual es posible estimar la incidencia y prevalencia de las mismas. En
países en vías de desarrollo, la información epidemiológica de estas enfermedades
se encuentra limitada por falta de conocimiento y los medios para su diagnóstico y
tratamiento; esto ocasiona retraso en el manejo preciso, lo que conlleva
complicaciones irreversibles y en ocasiones la muerte.
En México no se cuenta con datos epidemiológicos globales que permitan
evidenciar la magnitud de estas enfermedades, por lo que existen sesgos en la
prevalencia de las inmunodeficiencias primarias debido al subregistro de los casos
producto del desconocimiento de los médicos sobre estos trastornos.

7. 4
Signos de alerta de las inmunodeficiencias primarias
La naturaleza del defecto inmunitario determinará cuáles grupos de agentes
patógenos plantean un mayor desafío para quienes heredan estos trastornos de
inmunodeficiencia. Los defectos hereditarios que alteran las células B, que dan lugar
a expresión deprimida de una o más de las clases de anticuerpos, típicamente se
caracterizan por infecciones bacterianas recurrentes. Estos síntomas son similares
a los mostrados por algunos de los individuos que heredan mutaciones en genes
que codifican para componentes del complemento.
Los fagocitos tienen tanta importancia para la eliminación de hongos y bacterias que
los indivduos con alteraciones de la función fagocítica sufren una cantidad mayor
de estos tipos de infecciones. La función esencial de las células T en la dirección de
las respuestas inmunitarias significa que las alteraciones del desempeño de este
tipo de célula pueden tener efectos de amplio alcance, entre ellos producción
disminuida de anticuerpos, disrregulación de la expresión de citosinas, y
citotoxicidad celular alterada.
Las inmunodeficiencias hacen a los pacientes más susceptibles frente a las
infecciones. Las infecciones que contraen los pacientes inmunodeprimidos se
pueden dividir, a grandes rasgos, en dos categorías:
 Los pacientes con defectos de las inmunoglobulinas, las proteínas del
complemento o los fagocitos, que son muy susceptibles a las infecciones
recurrentes causadas por bacterias encapsuladas, como Haemophylus
influenzae, Streptococcus pneumoniae, y Staphylococcus aureus; estas
infecciones se denominan infecciones piogénicas, porque las bacterias
inducen la formación de pus.
 Los pacientes con defectos de la inmunidad celular (es decir, de las células
T), que suelen contraer infecciones graves, incluso letales, por
microorganismos ambientales de distribución muy amplia frente a los que los
individuos normales desarrollan rápidamente resistencia. Por ello, estas
infecciones se denominan infecciones oportunistas; entre los

8. 5
microorganismos oportunistas se encuentran las levaduras y algunos virus
muy comunes, como el de la varicela.
Figura 2. Las inmunodeficiencias primarias se producen por defectos
congénitos en tipos de células específicos

9. 6
Describa la etiopatogenia, la clínica, método diagnóstico y tratamiento de las
siguientes enfermedades:
SCID
Etiopatogenia
Las formas más extremas de inmunodeficiencias combinadas (CID) constituyen una
familia de trastornos llamados inmunodeficiencia combinada grave (SCID), los
cuales se derivan de defectos genéticos que llevan a una falta virtual o absoluta de
células T funcionales en la periferia. Como regla general, estos defectos se dirigen
a pasos que ocurren en etapas tempranas del desarrollo de células T, o que afectan
las células madre que alimentan la línea linfoide.
Las cuatro categorías generales de eventos que se han encontrado que dan lugar
a SCID son:
1. Señalización de citocina defectuosa en precursores de células T, causada
por mutaciones en ciertas citocinas, receptores de citocina, o moléculas
reguladoras que controlan su expresión
2. Muerte prematura de la línea linfoide debido a acumulación de metabolitos
tóxicos, causada por defectos en las vías del metabolismo de purina.
3. Reordenamiento V (D) J defectuoso en linfocitos en desarrollo, causado por
mutaciones en los genes que codifican para RAG1 y RAG2, u otras proteínas
involucradas en el proceso de reordenamiento.
4. Alteraciones en la señalización de pre-TCR o de TCR durante el desarrollo,
causadas por mutaciones en tirosina cinasas, moléculas adaptadoras,
mensajeros torrente abajo, o factores de transcripción involucrados en la
emisión de señales de TCR.

10. 7
Tabla 1. Mutaciones genéticas identificadas en inmunodeficiencia combinada grave definida por
poblaciones de linfocitos
Clínica
En clínica, la SCID se caracteriza por un número muy bajo de linfocitos circulantes,
y fracaso para montar respuestas inmunitarias mediadas por linfocitos T. En muchos
casos, el timo no se desarrollará por completo sin un número suficiente de células
T, y las pocas células T circulantes presentes en algunos pacientes que padecen
SCID a menudo no muestran respuesta a estimulación por mitógenos, lo cual indica
que no pueden proliferar en respuesta a antígenos. En muchos casos parece haber
número y función normales de las células mieloides y eritroides, lo cual indica que
sólo las células linfoides están afectadas.
Los lactantes nacidos con SCID experimentan infecciones recurrentes graves que,
sin tratamiento temprano y enérgico, pueden resultar mortales con rapidez. Aunque
las líneas tanto T como B pueden estar afectadas, la manifestación inicial en estos
lactantes típicamente es infección por hongos o virus que en circunstancias
normales es afrontada por medio de respuestas inmunitarias celulares.
Los lactantes con SCID a menudo sufren diarrea crónica, infecciones respiratorias
recurrentes, y una falta general de crecimiento y desarrollo. El sistema inmunitario

11. 8
está tan alterado en pacientes con SCID que los microbios comunes e incluso
vacunas vivas atenuadas pueden causar infección persistente y enfermedad que
pone en peligro la vida.
Figura 3. Los defectos del desarrollo y la señalización de linfocitos pueden llevar a la
inmunodeficiencia combinada grave. La SCID puede producirse por defectos en los genes
activadores de la recombinación (RAG1 y RAG2) o la vía de reparación por escisión de DNA
requeridos para la síntesis de inmunoglobulinas y receptores de célula T funcionales en linfocitos
en desarrollo.
Método de diagnóstico
Se ha desarrollado una prueba para detectar SCID en la que se utilizan las muestras
de sangre estándar recolectadas a partir de recién nacidos por medio de punciones
en el talón o en un dedo de la mano. Con este ensayo rápido basado en reacción
de la cadena de polimerasa (PCR) se busca evidencia de recombinación del gen
como en DNA escindido del locus de TCR o BCR, llamado círculos de escisión de
receptor de célula T (TREC) y círculos de escisión de recombinación con deleción
de κ (κREC)
Tratamiento
El trasplante de médula ósea es el tratamiento indicado, aunque resulta una
urgencia pediátrica.

12. 9
Enfermedad granulomatosa crónica (EGC)
Etiopatogenia
Este grupo de trastornos se origina por un defecto en la vía oxidativa de
nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) mediante la cual los fagocitos
generan radicales superóxido y otros compuestos reactivos que matan agentes
patógenos fagocitados. Este complejo enzimático está constituido por componentes
de membrana y citosólicos. La activación del fagocito por agentes solubles o el
propio proceso de fagocitosis promueven la traslocación de los componentes
citosólicos de la membrana de los fagocitos donde se constituye la NADPH oxidasa,
que genera anión superóxido por transferencia de un electrón a una molécula de
O2.
El anión superóxido es muy inestable y se transforma espontáneamente o por
acción de la superóxido dismutasa (SOD) en peróxido de hidrógeno (H2O2), que a
suvez puede degradarse por acción de la catalasa o transformarse en radical
hidroxilo o ácido hipocloroso, especies que presentan una notable actividad
oxidante. Los intermediarios reactivos del oxígeno generados por el sistema de la
NADPH oxidasa intervienen en la destrucción de los microorganismos fagocitados.
Las alteraciones moleculares de los componentes del citocromo b558 o de los
componentes citosólicos p47phox o p67pho, dan lugar lugar a la EGC.
Clínica
La presentación clínica más común en la infancia es una infección de piel o huesos
por bacterias como Serratia marcescens o por hongos como Aspergillus. Las
lesiones infectadas pueden presentar supuración prolongada, dificultad para sanar
y cicatrices residuales. Las lesiones infectadas pueden presentar supuración
prolongada dificultad para sanar y cicatrices residuales. La neumonía es común y
recurrente en estos pacientes; en 50% de los casos es provocada por hongos, por

13. 10
ejemplo, Aspergillus. Otros microorganismos asociados son Burkholderia cepacia,
Serratia marcescens, Klebsiella pneumoniae, S. aureus y Nocardia.
Los pacientes también pueden tener abscesos hepáticos; el estafilococo es causa
de 90% de éstos. La osteomielitis afecta con frecuencia los huesos pequeños de las
manos y los pies, pero también llega a afectar la columna vertebral.
Diagnóstico
La prueba más exacta y eficaz para diagnosticar la EGC es medir la producción de
peróxido de hidrógeno en las células fagocíticas. El peróxido de hidrógeno
producido por células fagocíticas normales oxida un compuesto llamado
dihidrorodamina que al oxidarse se torna fluorescente, lo que permite su medición.
El NBT es una prueba visual en la que los fagocitos que producen oxidantes
adquieren un color azul y se analizan manualmente por medio del microscopio.
Tratamiento
La piedra angular es el diagnóstico temprano y la administración de antibióticos
apropiados dirigidos a los organismos. El IFN-y reduce las infecciones en más de
70%; se observó que aumenta la inmunidad de varias formas que compensan en
forma parcial el déficit en la producción de peróxido de hidrógeno; la dosis sugerida
es tres veces por semana. El trasplante de células hematopoyéticas alogénico
comienza a tener cada vez más éxito con una sobrevida de alrededor de 90 a 95%.
Figura 4. Enfermedad granulomatosa crónica

14. 11
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Etiopagoenia
El defecto en pacientes que sufren síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) ocurre en un
gen ligado a X denominado con base en esta enfermedad que codifica para una
proteína citoesquelética altamente expresada en las células hematopoyéticas. La
proteína WAS se requiere para el montaje y la reorganización de filamentos de
actina en células de la línea hematopoyética, eventos cruciales para la formación
de sinapsis inmunitarias, y señalización intracelular, apropiadas.
Clínica
Las manifestaciones clínicas, que por lo general aparecen en etapas tempranas
durante el primer año de vida, varían ampliamente, y la gravedad depende de la
mutación específica, pero son comunes tanto el eccema como la trombocitopenia.
Los defectos humorales, incluso cifras de IgM más bajas que lo normal, así como
inmunidad mediada por células alterada, también son características comunes.
Figura 5. Estructura de la proteína del Síndrome de Wiskott-Aldrich (WASp)

15. 12
Los pacientes con WAS a menudo experimentan infecciones bacterianas
recurrentes, en especial por cepas encapsuladas, como S. pneumoniae, H.
influenzae tipo b (Hib), y S. aureus. Conforme se desarrolla la enfermedad, se
observan con cierta frecuencia autoinmunidad y enfermedad maligna de células B,
lo que sugiere que las funciones de células T reguladoras también están alteradas.
Figura 6. Procesos celulares que se afectan en el síndrome de Wiskott-Aldrich
Método de diagnóstico
El diagnóstico definitivo considera pacientes masculinos con trombocitopenia
congénita (< 70 000/mm3 plaquetas), plaquetas pequeñas y al menos una de las
siguientes condiciones: mutación de la proteína WASp; ausencia de mRNA de
WASp en el análisis de linfocitos por Nothern blot; ausencia de WASp en los
linfocitos; primos maternos, tíos o sobrinos con plaquetas pequeñas y
trombocitopenia.

16. 13
Tratamiento
El tratamiento de las formas leves de la enfermedad puede ser sintomático
(transfusiones para sangrado, y anticuerpos pasivos o antibióticos para infecciones
bacterianas), pero los casos graves y las medidas correctivas a largo plazo
requieren transferencia de células madre hematopoyéticas.
La terapia génica con vectores lentivirales también se ha implementado con éxito.
Se administran antibióticos profilácticos contra P. jirovecii, así como
gammaglobulina a dosis sustitutivas. Las transfusiones se consideran en casos
graves; éstas deben ser CMV negativas e irradiadas.
Agamaglobulinemia ligada al X
Etiopatogenia
La X-LA se origina por un defecto de la tirosina cinasa de Bruton (Btk), que se
requiere para la transducción de señal por medio del BCR. Sin Btk funcional, el
desarrollo de células B en la médula ósea queda suspendido en la etapa de célula
pro-B a célula pre-B, y los linfocitos B en estos pacientes permanecen en la etapa
pre-B, con cadenas pesadas reordenadas, pero cadenas ligeras en su configuración
de línea germinal.
El gen ALX se encuentra situado en el brazo largo del cromosoma X. En esta zona
se encuentran también los genes que provocan muchas otras inmunodeficiencias
hereditarias, por lo que su estudio sirve para establecer un diagnóstico prenatal
Clínica
Los varones afectados carecen total o casi totalmente de células B en la sangre y
en los tejidos linfoides; en consecuencia, sus ganglios linfáticos son muy pequeños
y están desprovistos de amígdalas. En el suero no se suelen detectar IgA, IgM, IgD
ni IgE, y sólo poseen pequeñas cantidades de IgG (menos de 100 mg/dl).

17. 14
A lo largo de los 6-12 primeros meses de vida, los varones afectados se encuentran
protegidos frente a las infecciones por las IgG maternas transferidas a través de la
placenta durante la vida fetal. Al irse agotando esta reserva de IgG, empiezan a
contraer infecciones piogénicas recurrentes. Su estado de salud se puede mantener
estable mediante la administración por vía intravenosa de grandes dosis de
gammaglobulinas.
Diagnóstico
El diagnóstico de la agammaglobulinemia ligada al X se realiza mediante la
detección de concentraciones bajas (al menos 2 desviaciones estándar por debajo
de la media) de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM) y células B ausentes (< 1% de
todos los linfocitos son CD19+ células, detectados por citometría de flujo). Puede
aparecer también una neutropenia transitoria.
Las pruebas genéticas se pueden utilizar para confirmar el diagnóstico, pero no es
necesario. Por lo general se recomienda para los familiares de primer grado. Si se
ha identificado la mutación en miembros de la familia, el análisis de mutaciones en
las vellocidades coriónicas, la amniocentesis o las muestras percutáneas de sangre
del cordón umbilical pueden ofrecer el diagnóstico prenatal.
Tratamiento
El uso actual de antibióticos y terapia de reemplazo en forma de anticuerpos
administrados de manera pasiva puede hacer bastante manejable esta enfermedad.
El pasaje transplacentario de la IgG materna confiere protección durante los
primeros meses de vida y evita la exprecion más temprana de la enfermedad.
Síndrome de DiGeorge
Etiopatogenia
también conocido como CATCH 22, es causado por una deleción en el brazo largo
del cromosoma 22 (22qll), que afecta varios genes simultáneamente (síndrome de

18. 15
genes contiguos). Esta mutación genera un defecto en la embriogénesis del tercero
y cuarto arco faríngeo, que produce hipoplasia o aplasia tímica y paratiroidea; el
compromiso inmunitario no siempre está presente. A los pacientes con
inmunodeficiencia se los conoce como “DiGeorge completos”, a diferencia de
aquellos que no la tienen, denominados “DiGeorge incompletos”. El perfil
inmunológico de los “DiGeorge completos” es variado y en su forma más grave se
caracterizan por linfopenia de linfocitos TCD4, deficiente respuesta proliferativa
frente a los mitógenos e incremento de los linfocitos B en la sangre periférica.
Este trastorno típicamente se produce por diversas deleciones en una región en el
cromosoma 22 que contiene hasta 50 genes; se cree que el factor de transcripción
T-box (TBX1) es el más influyente. Este factor de transcripción es altamente
expresado durante etapas particulares del desarrollo embrionario, cuando se están
formando estructuras faciales y tejidos del corazón, la tiroides, las paratiroides y el
timo. Por esta razón, el síndrome a veces también se llama el síndrome de la tercera
y cuarta bolsas faríngeas.
Clínica
Clínicamente, se comportan como una inmunodeficiencia combinada severa
(IDCS). Los pacientes con síndrome de DiGeorge presentan rasgos faciales
característicos, consistentes en una separación excesiva de los ojos
(hipertelorismo), una posición anormalmente baja de los pabellones auriculares y
un acortamiento del surco subnasal del labio superior. También presentan
malformaciones congénitas del corazón o del cayado aórtico, así como una tetania
neonatal secundaria a la hipoplasia o aplasia de las glándulas paratiroideas.

19. 16
Figura 7. Síndrome de DiGeorge
Diagnóstico
El diagnóstico del síndrome de DiGeorge se basa en la presentación clínica.
Se realiza un recuento absoluto de linfocitos, seguido por uno de lintocitos B y T y
evaluación de los subgrupos de linfocitos si se detecta leucopenia; se llevan a cabo
análisis de sangre para evaluar la función de linfocitos T y paratiroidismo. Se miden
los niveles de Ig y los títulos de vacunas. Si se sospecha de síndrome de DiGeorge
completo, también se debe indicar la prueba del círculo de escisión del receptor de
células T (TREC). Una radiografía de tórax puede contribuir a evaluar sombra
tímica.
La prueba de hibridación fluorescente in situ (FISH) puede detectar la deleción
cromosómica en la región 22q11; se pueden realizar análisis cromosómicos
estándares para confirmar otras anormalidades. Si se sospecha síndrome de
DiGeorge, se realiza ecocardiografía. Se puede realizar un cateterismo cardíaco si
los pacientes presentan cianosis. Porque la mayoría de los casos son esporádicos,
la detección en los familiares no es necesaria.

20. 17
Tratamiento
En el síndrome de DiGeorge parcial, el hipoparatiroidismo se trata con calcio y
vitamina D; no influye en la supervivencia a largo plazo.
El síndrome de DiGeorge completo es letal sin tratamiento, que es el trasplante de
tejido tímico cultivado o de células madre hematopoyéticas. Una revisión reciente
del trasplante de timo ha mostrado resultados relativamente buenos con la
reconstitución de células T a los 5 a 6 meses.

21. 18
ANEXOS

22. 19

23. 20
Bibliografía
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