PENET Sébastien, GOUY Rémi, AYELLO Pierre-Louis

1. MALADIE GENETIQUE ET PROBABILITE :ETUDE DE LA MUCOVISCIDOSE Problématique: Quelle méthode les scientifiques utilisent-ils pour estimer les risques d’une maladie génétique ? TPE Gouy / Ayello / Penet 22 mars 2011

2. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet INTRODUCTION Objectif du TPE : Mettre en place un raisonnement mathématique dans le domaine des Sciences et Vie de la Terre. Nous avons étudié la démarche mathématique utilisée par les scientifiques pour estimer la probabilité d’avoir une maladie génétique. Il a été décidé d’appliquer ce raisonnement à la mucoviscidose. Après une présentation de la maladie du phénotype au génotype, nous vous expliquerons notre calcul de risque d’avoir la mucoviscidose à la naissance, réalisé grâce à un programme informatique.

4. A l’échelle moléculaire

5. Traitement

7. Naissances et parents

8. Calcul de probabilités

10. A l’échelle moléculaire

11. Traitement

13. Naissances et parents

14. Calcul de probabilités

16. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Présentation de la mucoviscidose à l’échelle macroscopique En France, environ 6000 personnes sont atteintes par la mucoviscidose. L’âge moyen est égal à 17 ans. Le nombre de patients âgés de moins de 18 ans représente 57 % de l’ensemble.

17. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Présentation de la mucoviscidose à l’échelle macroscopique Les symptômes : La maladie touche de nombreux organes mais les atteintes respiratoires sont prédominantes et représentent l'essentiel de la morbidité. La forme clinique la plus fréquente associe troubles respiratoires, troubles digestifs et troubles de la croissance.

18. Présentation de la mucoviscidose à l’échelle macroscopique MANIFESTATIONS EXTRA RESPIRATOIRES Atteinte ORL Atteinte pancréatique, intestinale Mauvaise digestion des graisses, augmentation des besoins énergétiques en rapport avec le handicap respiratoire Retard de puberté, azoospermie (95% des cas), fertilité diminuée chez la femme 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet

21. Détection des couples à risque

23. A l’échelle moléculaire

24. Traitement

26. Naissances et parents

27. Calcul de probabilités

29. Cette protéine est un canal ionique, dont la fonction est de réguler le transport du chlore à travers les membranes cellulaires.

30. Son dysfonctionnement entraine une mauvaise régulation des canaux de chlore au niveau de l’épithélium bronchique, provoquant une augmentation de la viscosité du mucus et son accumulation dans les voies respiratoires et digestives (pancréas + foie).22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Présentation de la mucoviscidose à l’échelle moléculaire

32. A l’échelle moléculaire

33. Traitement

35. Naissances et parents

36. Calcul de probabilités

39. A l’échelle moléculaire

40. Traitement

42. Naissances et parents

43. Calcul de probabilités

45. héréditaire

46. à transmission autosomique récessive.Le gène affecté est un autosome, c'est-à-dire un chromosome non sexuel. Les allèles de ce gène sont récessifs, il faut la présence des deux allèles mutés pour que la maladie s’exprime. L’un des deux allèles anormaux est transmis par le père, l’autre par la mère. De fait, la maladie atteint autant les hommes que les femmes. La consanguinité augmente le risque d’être atteint par cette maladie. Etre porteur de la mutation ne signifie pas être malade. 4% de la population mondiale est porteur sain. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet

47. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Présentation de la mucoviscidose à l’échelle du génotype Le gène responsable de la maladie a été identifié en 1989. Il est situé sur le bras long du chromosome 7 et code pour la protéine CFTR. Plus de 1600 mutations ont été identifiées à ce jour. La plus fréquente (80% des malades) est la mutation F508del.

48. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Présentation de la mucoviscidose à l’échelle du génotype Il existe 5 cas différents d’unions entre: des personnes malades des personnes non malades et des porteurs sains.

49. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Présentation de la mucoviscidose à l’échelle du génotype 1er cas: Union d’un porteur sain et d’un individu non malade A chaque grossesse: ½ d’avoir un enfant porteur sain ½ d’avoir un enfant non porteur Dans ce cas, la transmission peut s’arrêter, il suffit qu’aucun enfant de l’union ne soit porteur.

50. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Présentation de la mucoviscidose à l’échelle du génotype 2ème cas:Union de 2 porteurs sains A chaque grossesse: ¼ d’avoir un enfant malade ½d’avoir un enfant porteur sain ¼ d’avoir un enfant sain

51. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Présentation de la mucoviscidose à l’échelle du génotype 3ème cas: Union d’un individu malade et d’un individu sain A chaque grossesse: Tous les enfants de ce couple seront porteurs sains

52. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Présentation de la mucoviscidose à l’échelle du génotype 4ème cas: Union d’un individu malade et d’un porteur sain A chaque grossesse: ½ d’avoir un enfant malade ½ d’avoir un enfant porteur sain

53. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Présentation de la mucoviscidose à l’échelle du génotype 5ème cas: Union de 2 individus malades A chaque grossesse: tous les enfants seront malades

54. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Présentation de la mucoviscidose à l’échelle du génotype Conclusion: Dans les maladies génétiques du type de la mucoviscidose, sur les 5 cas d’unions, 3 aboutissent à au moins un enfant malade. Pour estimer les risques d’une maladie génétique, les scientifiques doivent donc étudier toutes les unions possibles. Nous avons donc pris en compte ces 5 cas dans notre étude mathématiquevisant àcalculer la probabilité d’avoir cette maladie.

56. A l’échelle moléculaire

57. Traitement

59. Naissances et parents

60. Calcul de probabilités

64. Fréquence généralement admise pour une personne de type caucasien

66. A l’échelle moléculaire

67. Traitement

69. Naissances et parents

70. Calcul de probabilités

71. Equilibre d’Hardy-Weinberg22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet PLAN

72. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Naissances et parents Enfant

73. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Naissances et parents: Pères

74. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Naissances et parents: Mères – Saines et Porteuses Saines

75. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Naissances et parents: Mères – Malades

77. A l’échelle moléculaire

78. Traitement

80. Naissances et parents

81. Calcul de probabilités

82. Equilibre d’Hardy-Weinberg22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet PLAN

83. 3 épreuves aléatoires successives 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Calcul de probabilités

84. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Calcul de probabilités: Groupe du père et de la mère Pour le père, et ensuite pour la mère, on trouve 3 événements. Nombre de naissances issues de ce groupe de population Nombre total de naissances vivantes

85. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Calcul de probabilités: Union du père et de la mère Les événements du père et ceux de la mère sont indépendants On multiplie donc la probabilité d’un père sain, porteur sain ou malade avec la probabilité d’une mère saine porteuse saine ou malade

86. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Calcul de probabilités: Transmission de l’allèle Le père et la mère transmettent chacun un allèle La probabilité d’avoir un allèle donné d’un homme est donc de ½, de même pour celui de la femme On obtient quatre événements possibles indépendants deux à deux et vis-à-vis des événements de l’union du père et de la mère ½ ½ ½ ½

87. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Calcul de probabilités: Résultats Le calcul a été informatisé par nos soins sous forme d’un petit programme informatique L’ordinateur ne représente pas les nombres sous forme fractionnaire, il y a donc une légère imprécision Sains:0.9602578365992007607486217260376610270152905850848 Porteurs sains:0.0393392574440725896433873113439951928096956613347 Malades:0.0004029059567266496079909626183437801750137535806

89. A l’échelle moléculaire

90. Traitement

92. Naissances et parents

93. Calcul de probabilités

95. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Equilibre d’Hardy-Weinberg: Théorie La fréquence d’un génotype dépend des fréquences alléliques Soit P l’allèle saine, et Q l’allèle muté. On pose p la fréquence de l’allèle saine et q la fréquence de l’allèle muté Selon Hardy-Weinberg, on obtient: (p + q)² = p² + 2pq + q² = 1 p² correspond au génotype P//P - sujet sain, q² au génotype Q//Q – sujet malade, et 2pq au génotype P//Q – sujet porteur sain Pour la mucoviscidose, on sait qu’il y a 1 cas sur 2500 personnes q² = 1/2500 De plus, la somme des fréquences alléliques est égale à 1, puisque l’on a soit l’allèle muté, soit l’allèle sain p + q = 1 p = 1 – q On obtient donc: q² = 1/2500 p² = (1 - √1/2500)² 2pq = 2 × (1 - √1/2500) × √1/2500

96. 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet Equilibre d’Hardy-Weinberg: Résultats Valeurs théoriques Malades: p² = 0.0004 Sains: q² = 0.9604 Porteurs Sains: 2pq = 0.0392 Valeurs expérimentales (arrondies) Malades: 0.0004 Sains: 0.9603 Porteurs Sains: 0.0393 Vérification de la cohérence de nos résultats Malades: - Sains: +3.446 × 10-6 Porteurs Sains: −3.446 × 10-6

97. CONCLUSION Ce TPE nous a permis : De mettre en application et d’approfondir des connaissances acquises en 1ère dans les domaines de la SVT et des mathématiques D’analyser une démarche scientifique D’acquérir de nouvelles connaissances dans les maladies génétiques du type mucoviscidose De travailler en groupe et ainsi nous préparer à notre vie professionnelle future. De nous obliger à écouter l’autre, argumenter, partager des compétences, accepter des points de vue différents. D’apprendre à nous organiser pour être plus performants 22 mars 2011 TPE Gouy/ Ayello / Penet