1.
COVID-19は認知症の
新たな危険因子か？
―病態機序から―
下畑 享良
岐阜大学大学院医学系研究科
脳神経内科学分野
本講演に関するCOIはございません．

2.
急性期
神経合併症
の病態機序
neuro-
PASCの
病態機序

3.
神経筋症状の頻度と種類
• 神経筋症状の頻度に関しては，2020年に複数の大規模な報告
がなされ，36.4%～57.4%と高頻度にみられる（SARS-CoV-2ウイ
ルスは脳や神経に親和性が高い）．
• 具体的には，めまい，頭痛，筋障害，嗅覚・味覚障害等がある．
• 重症患者では，脳血管障害，脳炎・脳症などの神経合併症を
呈しうる．
Mao et al. JAMA Neurol 2020
Romero-Sánchez et al. Neurology 2020
Moro et al. Eur J Neurol 2020

4.
神経合併症は年齢により異なる Brain. 2022 Sep 10:awac332.
doi: 10.1093/brain/awac332.
• 2020年1月～2021年5月まで，世界1507施設で行われた前向き観察研究．
対象は入院し，神経症状・合併症を呈した成人15万8267人，小児2972人．
• 成人では脳卒中リスクが上昇し，小児では中枢神経系感染症/痙攣が多い
（小児の脳も影響をうける）．
年齢
脳卒中
痙攣
中枢神経感染症

5.
神経合併症は
死亡リスクが高い．
JAMA Netw Open. 2021;4(5):e2112131.
（doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.12
131）
• 「COVID-19の神経症状に関するグローバルコンソーシアム研究
（GCS-NeuroCOVID）」および「欧州神経学会Neuro-COVIDレジス
トリ（ENERGY）」という2大コホートからの2021年の報告．
• 多い神経合併症は，急性脳症（49％），昏睡（17％），脳卒中
（6％）で，死亡と関連した（オッズ比，5.99）．

6.
神経合併症はデキサメサゾンと
抗ウイルス薬で減少する Ann Neurol. 19 October 2022
https://doi.org/10.1002/ana.26536
• 英国にて2020年1月から2021年6月の間に入院した18歳以上の
89,297人の患者（重症が64,088人）
• 重症患者ではデキサメタゾン，レムデシビル，および併用療法は，
神経合併症の頻度低下と関連した（OR=0.76，0.69，0.54）．

7.
• COVID-19に神経合併症を認める場合，予後不良と
なりうるため，慎重な経過観察が必要である．
• 神経合併症にはステロイドと抗ウイルス薬が有効な
病態（＝神経炎症とウイルス感染）が関わる．
小括１

8.
急性期の神経症状・合併症が
生じるメカニズム
① ウイルスの脳への直接感染
② 血管への感染
③ 血液脳関門の破綻
④ 血栓形成
⑤ 自己抗体

9.
①ウイルスの脳への直接感染
Lancet Neurol. Oct 5, 2020
（doi.org/10.1016/S1474-4422
(20)30308-2）
• COVID-19 43名（51～94歳）の脳病理解剖の検討．
• ウイルス蛋白質は脳幹，下部脳幹に由来する脳神経で陽性．

10.
脳オルガノイド
マウス・モデル
ヒト剖検脳
脳への感染能力が
複数の方法により確認された J Exp Med (2021) 218
(3): e20202135.
SARS-CoV-2ウイルスの
神経向性（neurotropism）

11.
ウイルスの中枢神経への直接感染への批判
① 動物モデルは人工的なものであり，必ずしもヒト
のおける病態を反映していない可能性がある．
② 大部分のヒト患者脳のウイルスRNAレベルは，
鼻腔に比べてはるかに低い．
③ ACE2の中枢神経発現は実は乏しい．
Brain. April 15, 2021
（doi.org/10.1093/brain/awab148）
Front Neurol. 2021 Jan 20;11:573095

12.
ACE２は側脳室脈絡叢や嗅球等を除き，
ほぼ発現していない Front Neurol. 2021 Jan 20;11:573095
• ３つの感染ルートが
想定される．
• なぜACE2を欠く中枢
神経の症状が出る？

13.
ACE2陰性細胞への感染は
細胞膜ナノチューブを使う Sci Adv. Jul 20, 2022
（doi.org/10.1126/sciadv.abo017）
ACE2を欠く神経細胞
（SH-SY5Y細胞）
ACE2を発現する上皮細胞
（Vero E6細胞）
細胞膜
ナノチューブ
ウイルス粒子

14.
②ウイルスの血管への感染
血管内皮に認めた
ウイルス蛋白
（延髄，橋）
Nat Neurosci. Nov 30, 2020
（doi.org/10.1038/s41593-020-
00758-5）
血管の炎症と
ACE2の発現
Neuropathol Appl Neurobiol. Nov 29,
2020.（doi.org/10.1111/nan.12677）

15.
③血液脳関門の破綻
血管内皮細胞 毛細血管管腔
周皮細胞
サイトカイン
自己抗体
ウイルス
血管内 BBB破綻マーカーS100Bの
一過性上昇（ヒト血清）
Nat Med. July 9, 2021.
（doi.org/10.1038/s41591-021-01443-1）
Eur J Neurol. 2021 28:248-258.

16.
COVID-19剖検脳での
血液脳関門の構造変化 Eur J Neurol. 02 September 2022
（doi.org/10.1111/ene.15545）
血管基底膜の不規則性，血管内皮密着結合の消失，
アストロサイト足突起の減少，AQP4の減少

17.
④血栓形成
補体活性化に伴う内皮細胞障害
Brain, awac151, July 5, 2022
（doi.org/10.1093/brain/awac151）
9例の剖検の検討で内皮細胞と凝集血小板に補体の古典経路の
活性化を伴う免疫複合体が確認された．
補体活性化 → 内皮障害・血小板凝集 → 炎症・グリア活性化

18.
➄自己抗体
重症の神経合併症を呈した患者CSFによるマウス脳切片の染色
嗅球 中血管
プルキンエ細胞 海馬
グリア
リミタンス
神経細胞 核周辺抗原
核小体
Brain Behav Immun. 2021 Mar;93:415-419.
• ICU入室患者の検討で，３つの標的抗原が最近同定された．disabled homolog 1
（DAB1），apoptosis-inducing-factor-1（AIFM1），surfeit-locus-protein-1（SURF1）．
EBioMedicine. 2022 Sep;83:104211.

19.
• 急性期神経合併症の病態機序として，ウイルスの中枢
神経や血管への感染，血液脳関門の破綻，血栓形成，
自己抗体の関与が推測される．
小括２

20.
急性期
神経合併症
の病態機序
neuro-
PASCの
病態機序

21.
Neuro-PASC の４分類（暫定） Brain. Aug 16, 2021.
（doi.org/10.1093/brain/awab302）
①認知・気分・睡眠障害
②自律神経異常症
③疼痛症候群
④運動不耐（疲労）

22.
COVID-19関連の認知障害
ー注目した臨床研究ー

23.
感染1年後のアルツハイマー病の
リスクはハザード比 2.03と高い
Nat Med. 2022 Sep 22.
（doi.org/10.1038/s41591-022-
02001-z）
米国退役軍人省データベース
COVID-19患者 15万4068人
健常対照 563万8795人
歴史的対照 585万9621人
12ヵ月後におけるハザード比
全神経学的後遺症 1.42
認知・記憶障害 1.77
アルツハイマー病 2.03

24.
持続的な嗅覚障害は
認知症の予測因子である
•アルゼンチンにてMHRより成人766名（55〜95歳）を抽出し，
1年間，前向きに追跡した（感染者88.4%，対照11.6%）．
•持続的嗅覚障害は感染者の40%であったが，3か月過ぎて
持続する場合，認知機能障害がおよそ1.5倍高くなること
が示された．
AAIC 2022 (Alzheimer’s
Association International
Conference)

25.
COVID-19関連の認知障害
ー注目した画像研究ー

26.
感染4か月半後，感染者では眼窩前頭
皮質などに器質的な変化が生じている．
Nature march 7, 2022
（doi.org/10.1038/s41586
-022-04569-5）
• UK Biobankに登録された51～81歳で，
感染前後の頭部MRI検査を比較した
• 感染者401名と対照384名．
(i) 眼窩前頭皮質＊，および海馬傍回の
灰白質厚および組織コントラストの
大幅な減少
(ii) 全脳サイズの大幅な減少
(iii) 対照より顕著な認知機能低下
(iv) これらの変化は，入院患者15名を
除いても確認された．
対照
感染者
＊味覚・嗅覚を含む感覚，情動，意思決定，ストレス耐性

27.
感染から11カ月後に脳の構造的・
機能的異常が持続している
Brain, awac384,
https://doi.org/10.1093/br
ain/awac384
眼窩前頭皮質と小脳領域間，そして
左右の海馬傍領域間の低結合性
灰白質体積の減少（皮質，辺縁系，小脳
領域），認知機能障害と有意な関連
Long COVID 86名と対照36名 全脳機能的結合解析とVoxel-based morphometry
入院患者でより顕著．ワクチン接種の有無との関連はなし

28.
眼窩前頭皮質では組織損傷と
主にアストロサイトに感染を認める
Proc Natl Acad Sci U S A.
2022 Aug
30;119(35):e2200960119
（doi.org/10.1073/pnas.22
00960119）
• ワシントン大学の報告．
COVID-19で死亡した26人から採取
した眼窩前頭領域＊の脳組織で，
5人に組織傷害を認め， 全例でウイ
ルス遺伝物質を認めた．
• 全細胞の37％がスパイク蛋白陽性，
特にアストロサイトに多かった．

29.
マカクザルの感染実験で老齢ザルでは
感染が嗅球から眼窩前頭皮質に及ぶ
Cell Reports. Oct 12, 2022
（doi.org/10.1016/j.celrep.
2022.111573）
若年
老齢
高解像度顕微鏡

30.
ヒト剖検例の検索で
嗅神経軸索は損傷している
JAMA Neurol. April 11, 2022.
（doi.org/10.1001/jamaneurol.
2022.0154）

31.
嗅覚伝導路の異常信号は
パンデミック当初から報告されていた①
25歳放射線技師，無嗅症発症1日後のMRI所見
ウイルスの嗅球と直回への侵入
JAMA Neurol. May 29, 2020
（doi:10.1001/jamaneurol.2020.2125）

32.
Neurology 2021, 96; e645-e646
96歳女性
発熱と全身けいれんにて入
院．入院2日前から，嗅覚
消失，意識障害，行動異常．
１．直回
２．前帯状回
３．第一前頭回極部
４．梨状皮質
５．扁桃体
６．前部海馬
FLAIR 造影効果なし
DWI ADC
嗅覚伝導路の異常信号は
パンデミック当初から報告されていた②

33.
• COVID-19は認知症，アルツハイマー病の危険因子であること
を認識し，国民に周知する必要がある．
• 認知症発症の危険因子として持続的な嗅覚障害がある．
• 神経後遺症の機序して，SARS-CoV-2ウイルスが嗅覚伝導路
を伝播した結果生じる眼窩前頭皮質等の障害が注目される．
小括3

34.
COVID-19関連の認知障害
ー注目した病態研究ー

35.
４つの病態仮説
（2022年4月） Nat Med. 2022;28:911-923
（doi.org/10.1038/s41591-022-01810-6）

36.
ウイルススパイク蛋白が感染1年後の血漿に認められる
急性COVIDのみ 26名
Long COVID 37名
月 月 月
驚くべきことに，SARS-CoV-2陽性診断から数ヶ月後でも，PASC患者のほぼ65%で
S，S1，Nのいずれかが検出された（Sは60%で検出）
S1サブユニット スパイク蛋白（S） ヌクレオカプシド（N）
medRxiv. June 16, 2022
（doi.org/10.1101/2022.06.14.222
76401）

37.
軽度の呼吸器感染でもミクログリア活性化や
海馬の神経新生を障害する． Cell. June 16, 2022
（doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.008）
マウス・ヒト軽度の呼吸器感染
ケモカインCCL11（エオタキシン）を含む
若年マウスに老齢マウスの血漿を暴露させると
認知機能障害をきたす（Nature 477,
90–94， 2011）
神経炎症

38.
ケモカインCCL11（エオタキシン）を含む
若年マウスに老齢マウスの血漿を暴露させると
認知機能障害をきたす（Nature 477,
90–94， 2011）
神経炎症
神経新生の障害
髄鞘化の障害
マウス・ヒト軽度の呼吸器感染
軽度の呼吸器感染でもミクログリア活性化や
海馬の神経新生を障害する． Cell. June 16, 2022
（doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.008）

39.
SARS-CoV-2ウイルスが脳血管に影響を及ぼす機序
サイトカインの重要性を示唆する
感染ハムスター・ヒト剖検脳研究
サイトカイン発現
→ 血液脳関門破綻（IFNγおよびIL-6）
→ サイトカインや免疫細胞の脳への侵入
→ ミクログリア活性化
海馬の神経新生抑制（IL-1βとIL-6）
→ ブレインフォグ・認知症など神経・精神症状
Soung AL, et al. Brain, 2022;, awac270
（doi.org/10.1093/brain/awac270）

40.
網羅的バイオマーカー検索で
血清コルチゾールの半減が見出される medRxiv. Aug 10, 2022.
（doi.org/10.1101/2022.08.09.22278592）
Long COVID 患者99名を含む215名の横断研究

41.
血清コルチゾール以外にわかった
Long COVID群の特徴 medRxiv. Aug 10, 2022.
（doi.org/10.1101/2022.08.09.22278592）
• 特定の骨髄球およびリンパ球の集団に顕著な違いがある
• SARS-CoV-2ウイルス以外のウイルス，とくにEpstein-Barr
ウイルスに対する抗体反応の予想外の増加がある
• 自己抗体については有意な差はなし
持続性抗原の存在（持続感染），潜在性ウイルスの再活性化，
慢性炎症の関与が病態として重要と考えられている．

42.
ADリスク増加はサイトカインが
神経変性を促進する可能性がある Transl Neurodegener.
2022 Sep 11;11(1):40
炎症性サイトカイン
（IL1β，IL6，TNFa）
ミクログリア
活性化
アストロ
サイト
活性化
ACE2受容体への結合と発現抑制
Aβ，タウ凝集 神経変性
Angiotensin II
Ang II type 1 R
Angiotensin-(1-7)
Mas receptor
ほかにも
ApoE4アリルが神経
炎症を増強する
ADの海馬・側頭葉で
ACE2発現が増加し，
ウイルスとの結合を
増強する等，指摘さ
れている．
Brain Sci. 2022;12:1405

43.
SARS-CoV-2ウイルス自体が
アミロイドを形成する可能性がある Nat Commun. 2022;13:3387.
構造予測ソフトから見出した
RNYIAQVD配列（ORF-6）とILLIIM配列
（ORF-10）がアミロイドを形成した．
神経細胞生存アッセイにて， これらを
培地に混入すると，ORF-6は高度の，
ORF-10は中等度のアポトーシスを
誘導した．
ただしアミロイドが in vivo で生成され
るデータはまだない
SARS-C0V-2ウイルス

44.
COVID-19関連の認知障害
ー注目の治療研究ー

45.
ウイルスの持続感染の機序を解明し，臨床試験を
取り仕切る国際組織 LCRI が発足した
• 「ウイルス持続感染が long COVID の原因」という仮説を検証する．
• とくにウイルスが潜む reservoir （例．HZV；感覚神経節，CMV；
マクロファージ，EBV；B細胞）を明らかにすること，病態に基づく
治療薬を開発することが目的である．
https://lc19.org/

46.
Reservoir 候補が報告され始めている
口腔内バイオフィルムとリンパ組織
• ICU患者は，歯周病状態や全身的なウイルス量に関係なく，歯肉縁上およ
び歯肉縁下のバイオフィルム（歯垢）にSARS-CoV-2 RNAを保有していた．
Gomes SC, et al. J Periodontol. 2022;93:1476-1485.
• 扁桃摘出術を受けた48名の小児を調査（2020年10月～2021年9月），
扁桃組織，アデノイド，鼻腔洗浄液サンプルにおいて12人（25％）にSARS-
CoV-2ゲノムを検出（扁桃腺20％，アデノイド16.3％）．CD123+樹状細胞に
最も多く感染を認めた．リンパ組織が reservoirとなり，伝播に重要な
役割を果たす可能性がある．
Braz J Otorhinolaryngol. 2022;88:9. doi: 10.1016/j.bjorl.2022.10.016.

47.
Long COVID
神経症状に対する臨床試験
Nature. 2022 Aug;608(7922): 258-
260（doi.org/10.1038/d41586-022-
02140-w）を一部改変
• 抗ウイルス剤
（モルヌピラビル，ニルマトルビル＋リトナビル，レムデシビル）
• COVID-19ワクチン
• コルヒチン，ステロイド（コルチゾール），シロリムス
• 抗ヒスタミン薬（ファモチジン，ロラタジン）
• RSLV-132（RNase-Fc fusion protein；血中を循環するRNAを除去）
• 抗うつ剤（ボルチオキセチン）
• 抗凝固薬カクテル
• 高圧酸素療法（小規模ながらRCTで効果確認）

48.
• 病態として，reservoir と持続性抗原の存在，潜在性ウイルスの
再活性化，サイトカインによる神経炎症・神経新生の抑制などが
注目されている．
• もとから存在したAD病理をCOVID-19が促進する可能性がある．
• 現在複数の臨床試験が進行中であるが，とくに抗ウイルス剤や
コルチゾール補充が有効かが注目される．
ご清聴，どうもありがとうございました！
小括４