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インフルエンザ治療薬のまとめ2018
- 2. 抗ウイルス薬 （ノイラミニダーゼ阻害薬） •コクランレビュー：RCTを統合 •成人，小児の治療についてプラセボと 比べて有症状期間を平均1日前後短縮 •入院や重篤な合併症は減らさない Cochrane Database Syst Rev. 2014;4:CD008965. RCTに組み入れられる患者は， 若くて基礎疾患がなく，重症例は含まれにくい点に注意
- 3. インフルエンザ合併症 発症の高リスク患者 • 5歳未満の小児（特に2歳未満） • 65歳以上の成人 • 慢性肺疾患（気管支喘息含む），慢性心血管疾患（高血圧症のみは除 く），慢性腎疾患，慢性肝疾患，慢性血液疾患，代謝性疾患（糖尿病 など），神経疾患・神経発達障害がある者 • 薬剤またはHIV感染症などにより免疫抑制状態にある者 • 妊婦，産褥婦（分娩後2週間以内） • 18歳以下で長期にアスピリン内服中の者 • 病的肥満（BMI 40以上） • ナーシングホームやその他長期療養施設入所者 MMWR Recommendations and reports 2011; 60: 1-24
- 4. 高リスク患者では •オセルタミビル： - 死亡リスク減少 （オッズ比0.23; 95% 信頼区間, 0.13～0.43） - 入院リスク減少 （オッズ比0.75; 95% 信頼区間, 0.66～0.89） •ザナミビル： - 抗菌薬を必要とする合併症43％減少 観察研究の系統的レビュー Ann Intern Med 2012; 156:512‒524. RCTの二次解析 Arch Intern Med 2001；161：212-217
- 5. 発症後48時間以上 たっていても • インフルエンザ確定症例で， 入院が必要な重症例では 発症後48時間を経過していても 抗ウイルス薬による利益は あるかもしれない Clinical Infectious Diseases 2007;45:1568‒1575.
- 6. ペラミビル ラピアクタ®（点滴） • 内服できない場合の選択肢だがオセルタミビルと 直接比較して優ったという研究はない（オセルタミ ビルに非劣性が示されている） • 重症例に本当にこれだけでいいのかは不明 • 軽症例に外来で点滴するのは外来での感染伝播の リスクになるので，やるべきではない Antimicrob Agents Chemother 2010; 54:4568‒4574. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 5267-76. Clinical infectious diseases 2014; 59: e172-85.
- 7. ラニナミビル イナビル®（吸入） • 成人ではオセルタミビルに非劣性 (CLIN INFECT DIS 2010;51:1167–1175.) • 小児ではザナミビルと比べて解熱までの時間に有意差は なかった (Pediatrics 2012;129:e1431–6.) • 海外12カ国で行われたRCT（第II相試験）ではラニナ ミビル40mg群，80mg群ともにプラセボ群と比べ て，症状軽快までの期間について有意な短縮を示せなかっ た(“IGLOO” trial, NCT01793883, Lancet Infect Dis. 2014;14:1136–49.) →海外では開発中止に
- 11. インフルエンザ 家庭内曝露の曝露後予防 • オセルタミビルは曝露後予防で 発症を13.6%（95% CI 9.5～15.5%）減少， NNTBは7（95% CI 6～11） • ザナミビルは曝露後予防で 発症を14.8%（95%CI 12.2～16.6%）減少， NNTBは7（95％ CI 7～9） Cochrane database of systematic reviews 2014; 4: CD008965.
- 12. ラニナミビルの曝露後予防効果を 検証した国内多施設RCT • ラニナミビル40mg 1回吸入群，20mg 1回吸入 群，プラセボ群の3群を比較 • インフルエンザを発症したのはそれぞれ4.5％， 4.5％，12.1％とラニナミビル吸入群で統計学的 に有意な発症減少が示された • 絶対リスク差は7.6％で，NNTは13 →オセルタミビル，ザナミビルに劣る？ Clinical infectious diseases 2016; 63: 330-7.
- 13. いろいろな系統的 レビューがありますが • 評価者の中に金銭的利益相反がある人がいるとノイ ラミニダーゼ阻害薬使用を「好ましい」と評価しや すい 88％；7/8 • これに対して金銭的利益相反がないグループによる レビューでは，17％；5/29 Ann Intern Med. 2014;161:513‒8.
- 15. オセルタミビルの曝露は 自殺リスク上昇と関連しなかった • 米国のケース・クロスオーバー研究 • オセルタミビルの曝露による自殺のリスク オッズ比 0.64; 95% CI, 0.39-1.00; P=0.05 Harrington R, Adimadhyam S, Lee TA, Schumock GT, Antoon JW. The Relationship Between Oseltamivir and Suicide in Pediatric Patients. The Annals of Family Medicine. 2018;16(2):145‒8.
- 18. 第III相試験 CAPSTONE-1 study • 2016/17シーズンに日本とアメリカの12-64歳で発熱（腋 窩温38℃以上）と全身症状と気道症状がそれぞれ1つ以上が 対象（インフルエンザ合併症高リスクの人は除外） • 20歳以上ではバロキサビル，オセルタミビル，プラセボを2： 2：1に，12-19歳ではバロキサビルとプラセボを2：1でラ ンダム割付（二重盲検化） • 投与量は，バロキサビル（体重80kg未満の人は40mg1回， 80kg以上の人は80mg1回投与） • オセルタミビル 1回75mg，1日2回，5日間 N Engl J Med. 2018;379:913‒23.
- 19. 症状軽快までの時間の中央値は バロキサビル群 53.7（95% CI 49.5-58.5）時間， プラセボ群 80.2（95% CI 72.6-87.1）時間で バロキサビル群が26.5時間短かった（p <0.001） N Engl J Med. 2018;379:913‒23.
- 20. バロキサビル群では オセルタミビル群，プラセボ群よりも 早くウイルス排泄が減った N Engl J Med. 2018;379:913‒23.
- 21. ただし，有症状期間は バロキサビル群， オセルタミビル群でほぼ同じ N Engl J Med. 2018;379:913‒23.
- 23. • バロキサビルへの感受性低下につながる I38のアミ ノ酸変異が 第II相試験で2.2%（すべてインフルエンザA(H1N1)pdm09）， 第III相試験で9.7％（すべてインフルエンザA(H3N2)）， 12歳未満の小児が対象の国内第III相試験で23.3％ （すべてインフルエンザA）に出現 • →ウイルス価のリバウンド，症状遷延の可能性 • →ただし，この変異があるとウイルスの増殖能が低 下するので変異株が流行しやすいかどうかは不明 N Engl J Med. 2018;379:913‒23. ゾフルーザ医薬品インタビューフォーム 2018年2月作成（第1版）
- 24. I38のアミノ酸変異を検出した患者集団では 投与から3日目以降に 一過性のウイルス力価上昇がみられた →この人達の感染性はまだ不明 N Engl J Med. 2018;379:913‒23. ゾフルーザ医薬品インタビューフォーム 2018年2月作成（第1版）
- 25. バロキサビルの副反応は プラセボやオセルタミビルと 比べて多くはなかった N Engl J Med. 2018;379:913‒23.
- 26. とはいえ
- 28. 販売後重篤な副反応のために 市場から消えた抗菌薬 • ガチフロキサシン内服薬（重篤な低血糖） • テリスロマイシン（意識消失，肝炎） • トロバフロキサシン（劇症肝炎，日本では 発売されず） 承認前の臨床試験で1000人に投与しても 0.1％未満の稀な副反応はわからない
- 30. 半減期が長い • ゾフルーザ®の半減期は95.8 ± 18.2 時間 （約4日間） • 蛋白結合率が高いので，血液透析による除 去は困難な可能性が高い 変な副作用が起きても，身体からなかなか抜けない！ ゾフルーザ医薬品インタビューフォーム 2018年2月作成（第1版）
- 31. DIO “「長所」と「短所」は 表裏一体…ままならぬものよ…” 荒木飛呂彦. ジョジョの奇妙な冒険 13. 東京: 集英社; 1989.
- 33. “今後の臨床症例を蓄積して、当薬剤 の位置づけを決めていく必要がある。” 日本感染症学会. キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬（Cap-Dependent Endonuclease Inhibitor）Baloxavir marboxil（ゾフルーザ®）について http://www.kansensho.or.jp/guidelines/1810_endonuclease.html →まだ位置づけ不明な薬
- 34. 高リスク者を対象にした CAPSTONE-2 • 39.2%が喘息または慢性肺疾患，27.4%が65歳以上 • 有症状期間はバロキサビル群がプラセボ群より有意に短かっ た(中央値 73.2 vs 102.3時間, p<0.0001) ， オセルタミビル群とは有意差なし (81.0 時間, p=0.8347) • プラセボ群と比べてバロキサビル群は - 罹患後の抗菌薬使用 3.4% vs 7.5% (p=0.112) - インフルエンザ関連合併症 2.8% vs 10.4%(p<0.0001) ID week 2018 https://idsa.confex.com/idsa/2018/webprogram/Paper74204.html
- 35. 薬剤 剤形 腎機能正常な 成人投与量（治療） 薬価 治療1コー スの薬価 健常（低リ スク）者に 対する効果 オセルタミビル タミフル® 75mg/カプセル 75mg 1日2回 ×5日間経口 先発品 272円 後発品 136円 先発品 2720円 後発品 1360円 プラセボと 比べて 有症状期間 を平均約1日 間短縮 ザナミビル リレンザ® 5mg/ブリスター 10mg 1日2回 ×5日間吸入 147.1円 2942円 ペラミビル ラピアクタ® 300mg/バッグ 300mg 単回点滴静注 6216円 6216円 （+静脈注射 手技料） ラニナミビル イナビル® 20mg/容器 40mg 単回吸入 2139.9円 4279.8円 プラセボへ の優越性 示せず バロキサビル ゾフルーザ® 20mg/錠 成人20mg錠2錠， 体重80kg以上の患者には 20mg錠4錠単回投与 2394.5円/ 錠 4789円 体重80kg以上 では9578円 プラセボと比べ て有症状期間を 平均約1日間短縮 薬価は，薬価基準収載品目リスト及び後発医薬品に関する情報について（平成30年8月29日適用）を参照 https://www.mhlw.go.jp/topics/2018/04/tp20180401-01.html 抗インフルエンザ薬のまとめ（2018年10月16日作成）
- 36. 抗インフルエンザ薬の 適応がある場合の使い分け • 基本はオセルタミビル内服 • ザナミビル，ラニナミビルは喘息患者で気管支攣縮の 副反応があるので避ける， 乳製品でアレルギーがある人も避ける • 内服できない人はペラミビル点滴 • ラニナミビルはプラセボ並の治療効果の 可能性が否定できない残念な薬 • バロキサビルはパルプンテ（高リスク患者で今後期待） 私案