Sinergia Inflamación-Dislipidemia 
en la Aterogénesis 
Dra. Paloma Almeda Valdés 
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y...
Agenda 
• Estructura normal de las arterias 
• Aterogénesis e inflamación 
– Monocitos 
– Otras células inflamatorias 
– C...
Aterogénesis 
Desarrollo de 
placas 
ateromatosas 
Expresión de 
moléculas de 
adhesión en células 
endoteliales y 
captur...
Monocitos y aterosclerosis 
• Diferenciación de 
monocitos a macrófagos 
• Transformación a células 
espumosas al internal...
Células de músculo liso y aterogénesis 
Reclutamiento de células de músculo liso de la media a la íntima 
Proliferación en...
Hansson et al. Nature Reviews Immunology 6, 508-519 (July 2006) | doi:10.1038/nri1882
• Distribución localizada 
de las lesiones a pesar 
del incremento 
sistémico de factores de 
riesgo (aumento de LDL, 
pre...
Placas de ateroma y manifestaciones 
clínicas 
• Estenosis 
– Limitación del flujo 
– Isquemia tisular 
• Trombosis 
– Int...
Hansson et al. Nature Reviews Immunology 6, 508-519 (July 2006) | doi:10.1038/nri1882
Dislipidemia y aterosclerosis 
• Asociación entre concentración de LDL y riesgo 
de ECV 
• Intervenciones que reducen conc...
Hansson et al. Nature Reviews Immunology 6, 508-519 (July 2006) | doi:10.1038/nri1882
Oxidación y aterosclerosis 
• En estudios experimentales LDL-oxidadas 
promueven desarrollo de aterogénesis 
– Uso de vita...
Triglicéridos y aterosclerosis 
• Asociación entre triglicéridos en ayuno y 
postprandiales con eventos CV 
• Beneficio no...
Agentes anti-inflamatorios no han 
demostrado beneficio en descenlaces 
CV
Visión unificadora de la fisiopatología 
de la aterosclerosis 
Inflamación 
Alteración de 
endotelio 
Alteración de 
múscu...
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Sinergia inflamación-dislipidemia en la aterogénesis

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- Sinergia inflamación-dislipidemia en la aterogénesis -
Dra. Paloma Almeda Valdés
(Departamento de Endocrinología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán")

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  • Se muestra la arteria muscular normal que contiene tres capas:
    La capa interna o íntima rodeada por una monocapa de células endoteliales que están en contacto con la sangre. La íntima de humanos contiene células de músculo liso residentes.
    La capa intermedia o media que contiene células de músculo liso incrustadas en una matriz extracelular compleja rica en elastina y colágeno.
    La adventicia que es la capa más externa de las arterias, contiene mastocitos, terminaciones nerviosas y microvasculatura.
  • De acuerdo a experimentos en animales y observaciones en especímenes humanos existe un cambio inicial cualitativo en la monocapa de las células endoteliales de la superficie arterial interna que consiste en expresión de moléculas de adhesión y captura de leucocitos al recibir estímulos irritativos.
  • Los pasos iniciales en la aterosclerosis incluyen la adhesión de leucocitos a la monocapa de células endoteliales activada, su migración a la íntima, maduración de los monocitos (que son la mayoría de los leucocitos reclutados) a macrófagos y captación de lípidos por estas células, dando lugar a células espumosas.
    Las células endoteliales que normalmente resisten la unión de los leucocitos, expresan moléculas de adhesión que capturan a los leucocitos en sus superficies al recibir un estímulo irritativo, como dislipidemia, hipertensión o expresión de mediadores pro-inflamatorios.
    Los mediadores quimoatrayentes dirigen la migración de los leucocitos unidos a la íntima.
  • Se muestran los pasos en el reclutamiento de fagocitos mononucleares a la placa aterosclerótica naciente y algunas de las funciones de estas células en el ateroma maduro.
    El endotelio normal resiste el contacto con los leucocitos, incluyendo los monocitos. Cuando las células endoteliales son activadas por un estímulo inflamatorio, expresan moléculas de adhesión leucocitarias.
    La molécula 1 de adhesión vascular celular (VCAM-1) tiene un papel preponderante. Una vez adherido a la capa de células endoteliales activadas, el monocito hace diapédesis entre las células de músculo liso intactas para penetrar a la íntima. Esta migración dirigida requiere de quimio atracción y varias citocinas participan en este proceso, en particular la interacción de los monocitos con el receptor de la proteína quimio atrayente 1 (MCP-1) (CCR2). Una vez en la íntima el monocito adquiere las características de un macrófago tisular. En el ateroma el macrófago expresa receptores carroñeros o “scavenger” que se unen a lipoproteínas modificadas, por ejemplo por oxidación o glicación, internalizadas. Este proceso origina la célula espumosa, una característica de la lesión arterial, denominada así por su apariencia espumosa al microscopio, resultado de la acumulación de partículas de lípidos en el citoplasma. La célula espumosa secreta citocinas pro-inflamatorias que amplifican la respuesta local inflamatoria en la lesión, así como especies reactivas de oxígeno.
    El fagocito mononuclear activado tiene un papel clave en las complicaciones trombóticas de la aterosclerosis produciendo metaloproteinasas de matriz (MMPs) que pueden degradar la matriz extracelular que da fuerza a la capa fibrosa de la capa.
    Los macrófagos se congregan en el centro en la típica placa de aterosclerosis y pueden morir en esta localización, algunos por apoptosis, produciendo el “centro necrótico” de la lesión aterosclerosa.
  • Los monocitos en la pared arterial se diferencian a macrófagos tisulares. En el ateroma naciente estos fagocitos mononucleares internalizan lipoproteínas y se transforman en células espumosas, un término que refleja la apariencia microscópica de estos macrófagos cargados con lípidos. Los macrófagos en el ateroma también tienen funciones pro-inflamatorias características de los macrófagos M1 que producen citocinas como interleucina 1-beta (IL-1β) y el factor de necrosis tumoral (TNF-α).
    Algunos fagocitos mononucleares en las placas tienen las características y probablemente la función de células presentadoras de antígenos como las células dendríticas. Otras clases de leucocitos como los linfocitos y mastocitos también se acumulan en los ateromas, pero en forma menos abundante que los fagocitos.
  • Los linfocitos también entran en la íntima mediante las moléculas de adhesión incluyendo la molécula 1 de adhesión vascular celular (VCAM-1) y en respuesta a quimo atrayentes selectivos para linfocitos. Estos incluyen citocinas inducibles por interferón gamma de la familia CXC incluyendo la proteína inducible 10 (IP-10), monocina inducible por interferón gamma (Mig) y quimioatrayente de células T inducible por interferón (I-TAC). Estas quimiocinas se unen al receptor CXCR3 expresado por las células T en la lesión aterosclerosa. Una vez en la íntima la célula T puede encontrar antígenos como las LDL-oxidadas y las proteínas de choque de calor (HSP) de origen endógeno o microbiano. En cuanto se activan por la interacción entre receptor y antígeno, la célula T produce citocinas que influencian el comportamiento de otras células presentes en el ateroma. La unión de CD154 al ligando CD40 en macrófagos puede inducir la expresión del factor tisular, metaloproteínasas de matriz (MPPs) y citocinas pro-inflamatorias. La producción de estos mediadores ocasiona una amplificación de la respuesta resultado de la comunicación entre la célula T prototipo de la inmunidad adquirida (linfocito T) y la inmunidad innata (fagocito mononuclear). Dentro del ateroma, como en otros tejidos las células T helper se pueden polarizar en aquellas que secretan citocinas proinflamatorias (TH1) y/o aquellas que producen citocinas anti-inflamatorias (TH2). En general predominan las células TH1 en el ateroma.
  • El infiltrado leucocitario en las placas ateromatosas incluye una cantidad pequeña pero potencialmente importante de mastocitos. La eotaxina un quimioatrayente que interactúa con el receptor de quimiocinas CCR3 pudiera mediar la migración transendotelial de los mastocitos. Una vez en la íntima el mastocito puede degranularse y liberar FNT-alfa preformado, heparina con sus efectos anti-coagulantes y potencialmente inhibidores del crecimiento de las células del músculo liso y las proteasas de serina triptasa y quimasa. Estas proteasas pueden activar las formas inactivas o zimógenos de las metaloproteinasas de matriz (MMPs) a sus formas proteolíticas. La quimasa puede generar la forma activa de angiotensina a partir de su precursor angiotensina I.
  • La formación del ateroma también involucra el reclutamiento de células de músculo liso de la túnica media hacia la íntima. La íntima de las arterias coronarias humanas contiene células de músculo liso residentes. Durante la aterogénesis las células de músculo liso proliferan en respuesta a mediadores como el factor de crecimiento derivado de plaquetas. En la íntima las células de músculo liso producen moléculas de matriz extracelular, incluyendo colágeno intersticial y elastina y forman una tapa fibrosa que cubre la placa. Esta tapa típicamente está sobre un grupo de células espumosas derivadas de macrófagos, algunas de las cuales mueren (por ejemplo por apoptosis) y liberan lípidos que se acumulan extracelularmente. La eliminación ineficiente de las células muertas puede promover la acumulación de detritos celulares y lípidos extracelulares, formando un almacén rico en lípidos llamado el centro necrótico de la placa.
  • La progresión de la lesión aterosclerosa involucra la migración de las células del músculo liso de la media a la íntima, la proliferación de las células de músculo liso residentes de la íntima y de la media y el aumento de la síntesis de moléculas de la matriz extracelular como colágeno, elastina y proteoglicanos.
    Los macrófagos de la placa y las células de músculo liso pueden morir en lesiones avanzadas, algunas por apoptosis. Los lípidos extracelulares derivados de células muertas se pueden acumular en la región central de una placa, formando el centro lipídico o necrótico. Las placas avanzadas también contienen cristales de colesterol y microvasos.
  • Las placas generalmente causan manifestaciones clínicas produciendo estenosis que limitan el flujo y que ocasionan isquemia tisular o provocando trombos que pueden interrumpir el flujo de sangre localmente o embolizar y alojarse en arterias distales.
    Paradójicamente las complicaciones trombóticas no ocurren siempre en los sitios de estrechamiento más severo. En lugar, los trombos frecuentemente se presentan después de una alteración física de la placa, más frecuentemente una fractura de la tapa fibrosa que expone material procoagulante del centro de la placa a proteínas de coagulación en la sangre, desencadenando la trombosis. Las placas que se rompen típicamente tienen capas delgadas, fibrosas, pobres en colágeno con pocas células de músculo liso pero abundantes macrófagos.
    Las células inflamatorias pueden apresurar la alteración de la placa mediante la elaboración de enzimas que degradan colágeno y generando mediadores que producen la muerte de las células de músculo liso que son la fuente del colágeno arterial.
    Los macrófagos de la placa también producen el factor tisular procoagulante que hace el centro lipídico trombogénico. Así, las células inflamatorias infiltrantes interactúan con las células intrínsecas arteriales (células de músculo liso y endotelio) promoviendo la formación de las lesiones y complicaciones de las mismas.
  • La trombosis, manifestación final de la aterosclerosis usualmente es resultado de una alteración física de la placa. Se muestra una fractura de la tapa fibrosa de la placa, que ha permitido que los componentes de coagulación sanguíneos se pongan en contacto con el factor tisular en el interior de la placa, desencadenando el trombo que se extiende hacia la luz del vaso en donde puede impedir el flujo sanguíneo.
  • Cuando se activan las células inmunológicas (macrófagos, linfocitos T y mastocitos) se liberan citocinas proinflamatorias que reducen la formación de colágeno e inducen la expresión del factor tisular. Las células inmunológicas activadas también liberan proteasas que degradan el colágeno de la capa fibrosa. La placa debilitada puede fisurarse cuando se somete a fuerzas de la presión de la sangre arterial. La exposición de las estructuras subendoteliales y procoagulantes como el factor tisular promueve la agregación plaquetaria y trombosis. Se forma un trombo y puede ocluir la luz de la arteria ocasionando isquemia aguda.
  • En aterogénesis temprana, el reclutamiento de células inflamatorias y la acumulación de lípidos lleva a la formación de un centro rico en lípidos. La arteria crece hacia afuera para acomodar la expansión de la íntima. Si las condiciones de inflamación permanecen y los factores de riesgo como dislipidemia persisten, el centro lipídico crece y las proteinasas secretadas por los leucocitos activados pueden degradar la matriz extracelular, mientras que las citocinas proinflamatorias como interferón-gamma pueden limitar la síntesis de colágeno. Estos cambios pueden adelgazar la capa fibrosa y volverla friable y susceptible a ruptura. Cuando la placa se rompe, la sangre en contacto con el factor tisular en la placa se coagula. Las plaquetas activadas por la trombina generada de la cascada de coagulación y por el contacto con la íntima inician la formación del trombo. Si el trombo ocluye el vaso persistentemente puede resultar un infarto agudo (área azul en la pared anterior del VI). El trombo eventualmente se reabsorbe como resultado de trombolisis endógena o terapéutica. Sin embargo, la cicatrización desencadenada por la trombina generada durante la coagulación puede estimular la producción de músculo liso. El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) liberado de las plaquetas activadas estimula la migración de células de músculo liso. El factor transformante beta (TGF-beta) también liberado de las plaquetas estimula la producción intersticial de colágeno. Esta migración, proliferación y síntesis de matriz extracelular por células de músculo liso incrementadas engrosan la capa fibrosa y causan mayor expansión de la íntima, ahora en dirección hacia adentro dando lugar a constricción de la luz. Las lesiones estenóticas producidas por la invasión de la placa fibrosa pueden restringir el flujo particularmente en situaciones de demanda incrementada ocasionando isquemia, comúnmente provocando síntomas como angina.
    Las placas estenóticas avanzadas, que son más fibrosas y menos susceptibles a ruptura y trombosis. La disminución de lípidos puede reducir el contenido lipídico y atenuar la respuesta inflamatoria de la íntima volviendo a la placa más estable con una placa fibrosa gruesa y una luz (centro) conservada.
  • Los lípidos tienen un papel central en la patogénesis de las placas pero los mecanismos que vinculan a los lípidos y la aterogénesis permanecen inciertos. Los datos observacionales sustentan una fuerte asociación entre los niveles de lípidos en plasma y el riesgo de enfermedad cardiovascular. Los niveles de LDL se correlacionan con el riesgo de eventos cardiovasculares en humanos y aumentan la susceptibilidad individual de aterosclerosis y sus complicaciones. Alteraciones monogénicas que incrementan los niveles de LDL en plasma incrementan el riesgo CV. Las intervenciones que disminuyen los niveles de LDL mediante mecanismos independientes disminuyen la probabilidad de eventos de aterosclerosis.
    El tratamiento con inhibidores de la hidroximetil glutaril coenzima A reductasa (conocidos como estatinas) que regulan esta vía son victorias de la medicina pero incluso en pacientes tratados con estatinas persiste un riesgo cardiovascular residual, más del 20% de pacientes tendrán un evento recurrente en los siguientes 30 meses de un síndrome coronario agudo, a pesar de recibir tratamiento con estatinas a dosis altas. Estos hallazgos indican que los tratamientos para disminuir aún mas los niveles de LDL más allá de las metas actuales podrían proporcionar beneficio clínico adicional. Desafortunadamente al menos un cuarto de los pacientes de alto riesgo que reciben tratamiento intensivo con estatinas tienen niveles por arriba de las guías actuales.
  • Las LDL difunden de la sangre a la capa más interna de la arteria en donde se asocian con proteoglicanos de la matriz extracelular. Las LDL son modificadas por enzimas y radicales de oxígeno para formar moléculas como LDL oxidadas. Los lípidos biológicamente activos son liberados e inducen expresión de moléculas de adhesión por las células endoteliales, como la molécula de adhesión vascular endotelial 1 (VCAM1). Los monocitos y células T se unen a las células endoteliales que expresan VCAM1 a través del antígeno 4 very late (VLA4) y responden a las citocinas producidas localmente migrando al tejido arterial.
    Los monocitos se diferencian a macrófagos en respuesta a el factor estimulador de colonia de macrófagos local (M-CSF) y a otros estímulos. La expresión de receptores se incrementa incluyendo receptores carroñeros y Toll-like (TLRs). Los receptores carroñeros median la captación de las LDL-Ox por los macrófagos lo cual ocasiona la acumulación intracelular de colesterol y la formación de células espumosas. Los TLRs unen lipopolisacárido (LPS), proteína de choque 60 (HSP60), LDL-Ox y otros ligandos, que incitan la producción de moléculas pro-inflamatorias por macrófagos.
    Las células T sufren activación después de interactuar con las células presentadoras de antígenos (APCs) como los macrófagos o células dendríticas, ambas procesan y presentan antígenos locales incluyendo LDL-Ox, HSP60 y posiblemente componentes microorganismos locales. Surge una respuesta de células T helper (TH1) probablemente debido a la producción local de IL-12, IL-18 y otras citocinas.
    Las células TH1 producen citocinas inflamatorias incluyendo interferón gamma y factor de necrosis tumoral y expresan el ligando CD40 (CD40L). Estos mensajeros dan lugar a la activación de macrófagos, producción de proteasas y otros mediadores pro-inflamatorios, activan células endoteliales, incrementan moléculas de adhesión y la propensión para la formación de trombos e inhiben la proliferación de células de músculo liso y la producción de colágeno.
    La inflamación de la placa puede ser atenuada en respuesta a citocinas anti-inflamatorias IL-1 y factor transformante beta (TGF), que son producidos por muchos tipos celulares incluyendo células T reguladoras, macrófagos y para TGF también células vasculares y plaquetas (TCR, receptor de células T).
  • Datos experimentales indican que las LDL oxidadas dentro de la pared arterial promueven el desarrollo de aterogénesis . Sin embargo, la evidencia directa de la participación de la oxidación de las LDL en la aterosclerosis es escasa.
    Estudios aleatorios utilizando vitaminas anti-oxidantes E y C no han demostrado reducir eventos cardiovasculares. Aunque estos estudios no invalidan la hipótesis de oxidación de la aterosclerosis.
    Algunas fosfolipasas asociadas con LDL-Ox generan unidades pro-inflamatorias. Un estudio con un inhibidor de fosfolipasa A2 no demostró efectividad.
    Así, a pesar de la emergencia de lípidos activos químicamente definidos y numerosas publicaciones de los efectos pro-aterogénicos de las LDL-oxidadas su relevancia in vivo en humanos y su manipulación terapéutica está por definirse.
  • La aterosclerosis inicia con el reclutamiento de células inflamatorias hacia la íntima. Las células endoteliales activadas expresan moléculas de adhesión que capturan monocitos de la sangre.
    Simultáneamente los cambios en la permeabilidad endotelial y en la composición de la matriz extracelular por debajo del endotelio promueven la entrada y retención de lipoproteínas de baja densidad. Los componentes bioquímicamente modificados de estas partículas inducen la adhesión de leucocitos y las partículas LDL intactas pero modificadas que sufren endocitosis por macrófagos llevando a su acumulación intracelular.
    Los monocitos reclutados en la íntima expresan receptores carroñeros (scavenger) que permiten la captación de LDL modificadas como LDL oxidadas formando células espumosas. Los macrófagos maduros cargados de lípidos forman el centro de la placa. Estas células pueden producir mediadores pro-inflamatorios, especies reactivas de oxígeno y factores tisulares pro-coagulantes que amplifican la inflamación local y promueven complicaciones trombóticas.
    Aunque en menor número que los monocitos, las células T también entran en la íntima y después de la activación específica por antígenos las células T helper (TH1) secretan interferón- que puede activar las células de la pared vascular y a los macrófagos para magnificar y sostener la respuesta inflamatoria. Han surgido dos autoantígenos como candidatos para generar aterosclerosis: LDL y la proteína de choque de calor 60 (heat-shock protein 60 HSP60). Por su parte, las células T reguladoras (Treg) producen IL-10 y factor transformante  (TGF-) consideradas como citocinas anti-inflamatorias.
    Aunque no son prominentes en número, las células B se acumulan y se organizan alrededor de las arterias con aterosclerosis y producen anticuerpos circulantes que pueden limitar la inflamación y silenciar la aterogénesis.
    Además de las LDL modificadas las lipoproteínas ricas en triglicéridos, como las VLDL y en particular aquellas que contienen Apo C-III pueden inducir inflamación vascular a través de señalización por la vía del receptor toll-like 2 (TRL2). Las células espumosas pueden expulsar colesterol través de los transportadores ligados a ATP (ATP-binding cassette) (ABC). ABCA1 carga de colesterol a las HDL nacientes pobres en colesterol (HDL pre-). ABCG1 puede cargar partículas HDL más maduras con colesterol. Después, las HDL pueden salir a través de la circulación, contribuyendo al transporte reverso de colesterol de los macrófagos en las lesiones a la periferia.
    Las VLDL y LDL pueden intercambiar ésteres de colesterol con las HDL a través de la acción de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). El bloqueo de CETP puede aumentar los niveles de HDL pero este efecto no ha demostrado aún beneficio clínico. Las lipoproteínas que contienen apo B pueden promover la eliminación del colesterol mediante su captura por receptores LDL periféricos.
    A pesar de las disparidades entre los sistemas inmunológicos en ratones y en humanos se han iniciado intentos clínicos de inmunomodulación de aterosclerosis. En particular el reconocimiento que la inmunidad humoral puede proporcionar protección contra la aterogénesis experimental ha generado estudios clínicos involucrando la infusión de anticuerpos anti-LDL con la intención de reducir la aterosclerosis. Estudios con vacunas con inmunógenos derivados de LDL también están en proceso.
  • Los niveles de lipoproteínas de alta densidad tienen una correlación inversa con riesgo cardiovascular. Debido a la heterogeneidad de las partículas HDL, las vías de flujo de colesterol mediado por HDL y la asociación de HDL con muchas proteínas que pueden modificar la aterosclerosis, los niveles en estado estable reflejan la función de las HDL pobremente. Las partículas HDL efectúan el transporte reverso de colesterol y transfieren el colesterol de los tejidos periféricos hacia el hígado para su excreción. El proceso involucra la descarga de colesterol de los macrófagos cargados con lípidos en el ateroma mediante transportadores unidos a la membrana fijadores de ATP (ATP-binding cassette transporters). Las HDL maduras interactúan con un transportador (ABCG1) y las nacientes con otro (ABCA1).
    Además de mediar el transporte reverso de colesterol las HDL pueden ejercer acciones anti-inflamatorias in vitro e in vivo. El contenido de las partículas HDL puede ser remodelado, la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) facilita el intercambio de ésteres de colesterol de las HDL por triglicéridos de apolipoproteínas que contienen apo B. El contenido proteico de las HDL también puede ser remodelado.
    Los análisis clínicos para HDL no reflejan este grado de heterogeneidad de las partículas que influencian la biología de la placa. El simple incremento en los niveles de HDL en respuesta a algunas intervenciones no necesariamente confiere beneficio clínico debido a cambios cualitativos en las partículas. En contraste, la disminución de los niveles de LDL usualmente reduce la frecuencia de eventos cardiovasculares.
    La inhibición de CETP con torcetrapib no fue exitosa y otros dos inhibidores: dalcetrapib y anacetrapib están siendo evaluados.
    La apolipoproteína A es el principal componente de las HDL y ha recibido atención como blanco terapéutico potencial para aterosclerosis.
    La manipulación de la transcripción de APOAI ha resultado elusiva con solo un agente en desarrollo. La estimulación del receptor nuclear activado por proliferadores de los peroxisomas alfa (PPAR-alfa) incrementa en forma moderada los niveles de apo A-I.
    Los estudios clínicos con gemfibrozil (estimulador de PPAR-alfa) han demostrado reducción de eventos cardiovasculares. Desafortunadamente, la combinación de gemfibrozil con estatinas puede asociarse con efectos adversos por interacción farmacológica. Otro agente agonista de PPAR-alfa, el fenofibrato, no ha demostrado reducir los eventos en estudios clínicos grandes.
    A pesar del entendimiento considerable de HDL y su metabolismo ninguno de los agentes farmacológicos probados hasta ahora ha ofrecido reducción consistente de eventos cardiovasculares.
  • La concentración de triglicéridos en ayuno y postprandial puede predecir eventos cardiovasculares, pero el ajuste para otros factores disminuye o hace desaparecer esta asociación.
    Los cambios en el estilo de vida como disminución de peso, actividad física o dietas bajas en hidratos de carbono pueden disminuir los niveles de triglicéridos.
    Los fibratos disminuyen los niveles de triglicéridos pero los estudios no han demostrado disminuir eventos clínicos o mortalidad.
    Los ácidos grasos omega 3 reducen los niveles de triglicéridos y pueden limitar eventos cardiovasculares, tienen acción anti-arrítmica, pueden disminuir inflamación y agregación plaquetaria.
    Hay evidencia de que las lipoproteínas ricas en triglicéridos, en particular aquellas que contienen apo-CIII, confieren riesgo no dado por el nivel de triglicéridos. Apo C-III actúa como mediador inflamatorio y ligando de del receptor toll-like 2 implicado en el empeoramiento de aterosclerosis en ratones (figura 2).
    Las VLDL promueven la transcripción del gen del activador del plasminógeno ocasionando una reducción de la capacidad de lisar a los trombos.
  • El uso de tratamientos anti-inflamatorios para tratar la aterosclerosis no ha mejorado desenlaces cardiovasculares y algunos pueden agravar eventos de aterosclerosis, por ejemplo glucocorticoides, anti-inflamatorios no esteroideos, agonistas PPAR o inhibidores de TNF-alfa. Dosis “cardioprotectoras” de aspirina 50-150 mg/día probablemente actúen como anti-plaquetario más que como anti-inflamatorio. A pesar de la acción anti-inflamatoria de los inhibidores de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) el efecto protrombótico al inhibir la producción de prostaciclina puede contribuir a incrementar la morbilidad cardiovascular.
    Las estatinas disminuyen en forma efectiva los niveles de LDL y PCR en humanos. Los análisis de estudios grandes en prevención primaria y secundaria sugieren que algo del beneficio clínico es debido a una acción anti-inflamatoria diferente de la disminución de LDL.
    Sin embargo, la hipótesis de que una intervención anti-inflamatoria puede reducir eventos cardiovasculares independientemente de los efectos en lipoproteínas requiere ser probada.
    Así, a pesar de muchos estudios en ratones que afirman el papel de la inflamación en la aterosclerosis y algunas observaciones en humanos no se puede establecer causalidad.
  • Una visión unificadora de la fisiopatología de la aterosclerosis propone que la inflamación tiene un papel clave y traduce los efectos de muchos factores de riesgo conocidos para la enfermedad.
    La señalización inflamatoria altera el comportamiento de las células intrínsecas de la pared arterial (endotelio y músculo liso) y recluta más células inflamatorias que interactúan para promover la formación de la lesión y complicaciones
    La aplicación de biomarcadores del estado inflamatorio como proteína C reactiva ha sustentado este concepto, aunque con controversia. Hay preguntas no contestadas sobre la aplicación de la biología de la inflamación a la aterosclerosis humana. La asociación entre biomarcadores inflamatorios con el riesgo de complicaciones por aterosclerosis no demuestra causalidad.
  • Sinergia inflamación-dislipidemia en la aterogénesis

    1. 1. Sinergia Inflamación-Dislipidemia en la Aterogénesis Dra. Paloma Almeda Valdés Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán Departamento de Endocrinología y Metabolismo 14 de agosto de 2014
    2. 2. Agenda • Estructura normal de las arterias • Aterogénesis e inflamación – Monocitos – Otras células inflamatorias – Células de músculo liso • Alteración física de la placa • Aterogénesis y dislipidemia – Colesterol LDL – Colesterol HDL – Triglicéridos • Visión unificadora de la aterosclerosis
    3. 3. Aterogénesis Desarrollo de placas ateromatosas Expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales y captura de leucocitos Cambios en la permeabilidad endotelial Cambios en la composición de la matriz extracelular
    4. 4. Monocitos y aterosclerosis • Diferenciación de monocitos a macrófagos • Transformación a células espumosas al internalizar lipoproteínas • Macrófagos inflamatorios fenotipo M1 – IL-1β, TNF-α • Otras células en placas de ateroma – Linfocitos T, mastocitos
    5. 5. Células de músculo liso y aterogénesis Reclutamiento de células de músculo liso de la media a la íntima Proliferación en respuesta a mediadores Factor de crecimiento derivado de plaquetas Producción de matriz extracelular y formación de capa fibrosa sobre la placa Colágeno Elastina Capa sobre células espumosas Eliminación ineficiente de células muertas: centro necrótico de la placa
    6. 6. Hansson et al. Nature Reviews Immunology 6, 508-519 (July 2006) | doi:10.1038/nri1882
    7. 7. • Distribución localizada de las lesiones a pesar del incremento sistémico de factores de riesgo (aumento de LDL, presión arterial): – Hemodinámica diferente en los diferentes segmentos – Desarrollo regional de las arterias diferente – Capacidad diferente ante el estrés laminar para desarrollar una expresión genética ateroprotectora por el endotelio
    8. 8. Placas de ateroma y manifestaciones clínicas • Estenosis – Limitación del flujo – Isquemia tisular • Trombosis – Interrupción del flujo de sangre – Embolismo – Fractura de tapa fibrosa con exposición de material procoagulante – Enzimas colagenolíticas producidas por células inflamatorias – Producción de factor tisular (procoagulante) por macrófagos
    9. 9. Hansson et al. Nature Reviews Immunology 6, 508-519 (July 2006) | doi:10.1038/nri1882
    10. 10. Dislipidemia y aterosclerosis • Asociación entre concentración de LDL y riesgo de ECV • Intervenciones que reducen concentración de LDL disminuyen eventos CV – Estatinas • Riesgo CV residual – 20% evento recurrente en los siguientes 30 meses de SCA a pesar de tratamiento • Logro de metas de tratamiento en solo un porcentaje de pacientes
    11. 11. Hansson et al. Nature Reviews Immunology 6, 508-519 (July 2006) | doi:10.1038/nri1882
    12. 12. Oxidación y aterosclerosis • En estudios experimentales LDL-oxidadas promueven desarrollo de aterogénesis – Uso de vitaminas anti-oxidantes (E y C) no demuestran reducción de eventos CV • Fosfolipasas + LDL-Ox forman unidades pro-inflamatorias – Inhibidor de fosfolipasa A2 sin efectividad
    13. 13. Triglicéridos y aterosclerosis • Asociación entre triglicéridos en ayuno y postprandiales con eventos CV • Beneficio no concluyente de terapias que disminuyen triglicéridos – Fibratos, ácidos grasos omega 3 • Asociación entre lipoproteínas ricas en triglicéridos y con apo C-III y riesgo CV – Mediador inflamatorio – Aumento de expresión genética de activador tisular del plasminógeno
    14. 14. Agentes anti-inflamatorios no han demostrado beneficio en descenlaces CV
    15. 15. Visión unificadora de la fisiopatología de la aterosclerosis Inflamación Alteración de endotelio Alteración de músculo liso Reclutamiento de células inflamatorias Formación de la lesión Complicaciones
    16. 16. Gracias

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