Actualidades Terapeuticas en
DM2
INHIBIDORES SGLT-2
• Dr Antonio Gonzalez Chavez
Jefe del Servicio de Medicina Interna del...
Agenda
• Papel del riñón en diabetes
• Transportadores SGLT e Inhibición del
transportador
• Evidencia clínica
Kruger DF,et al. Diabetes Educ. 2010 Jul-Aug;36 Suppl 3:44S-72S.
El “Octeto Ominoso”
DM=diabetes mellitus.
HIPERGLICEMIA
I...
El Rol del riñón en la homeostasis de la glucosa
PAPEL DEL RIÑON EN EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA
Utilización de glucosa
~1...
Relación Filtración/reabsorción de glucosa y Umbral renal
• En condiciones óptimas
– Carga de glucosa tubular es de 120 mg...
Umbral de la Reabsorción de Glucosa en los Riñones
(Adultos Sanos)
Umbral de la Reabsorción de Glucosa en los Riñones
(Pacientes con Diabetes)
• El umbral de reabsorción de la glucosa en lo...
Umbral de la Reabsorción de Glucosa en los Riñones
(Pacientes con Diabetes)
Expresión de SGLT2 y GLUT en DMT2
Adaptado de Rahmoune H., et al. Diabetes 2005.
Transportadores SGLT
• SGLT1
– 664 aa
– Glucosa y Galactosa
– Afinidad
– Capacidad de transporte
– 2 Na+ por cada Gluc
• S...
Transportadores de Glucosa en el Riñón
Expresión
Sólo en
Riñón
Expresión
en Riñón e
Intestino
Transportador SGLT2
Adaptado de Lamos E., et al. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., 2013.
Glomérulo
Túbulo
contornea-
do d...
Glomérulo Túbulo contorneado proximal
Proximal Distal
Reabsorción de glucosa a la circulación sistémica
Glucosa SGLT1SGLT2...
Disminución de la reabsorción de la
glucosa a la circulación sistémica
Glucosa SGLT1SGLT2 Inhibidor de SGLT2
Glomérulo Túb...
Inhibidores SGLT2 aumentan la UGE al disminuir el RTG
• Al inducir UGE por medio de la
reducción de RTG, los niveles de
gl...
Importancia clínica de la inhibición
específica a SGLT2
• Las personas con una condición genética
que implica un defecto e...
• La Glucosuria Renal Familiar, es una condición
benigna, en la que hay un defecto en SGLT2.
• Los sujetos con esta condic...
• A diferencia de los tratamientos
actuales la inhibición de SGLT2
– Es independiente de insulina, por lo que no
está limi...
Algoritmo de manejo de la DM2 de la AACE
Evidencia Clínica
• Estudio 3005
• Canagliflozina en Monoterapia
Objetivo y Descripción
• Estudio Fase 3 que evaluó la eficacia, seguridad y
tolerabilidad de Canagliflozina en
monoterapia...
Población de Estudio • Criterios de
Inclusión
• Hombres y mujeres con DM2 (≥ 18 y ≤ 80 años de
edad).
• Pacientes con los ...
Población de Estudio • Criterios de
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• Glucosa en sangre > 270 mg/dL.
• Antecedentes de CAD, DM1, trasplante de p...
Diseño del Estudio
• Estudio Fase 3, aleatorizado, doble
ciego, multicéntrico, internacional, placebo controlado, de 26 se...
Objetivos• Objetivo primario de eficacia: cambio en la HbA1C durante 26 semanas
de tratamiento en los grupos con Canaglifl...
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Eficacia• En comparación con
placebo, en los grupos
Canagliflozina 100 mg y
300 mg se ob...
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• Proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1C < 7.0%:
– Para la Semana 2...
Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia
• Cambios en GPA desde el
valor basal hasta la Semana
26:
– En comparación co...
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Eficacia• Cambio en la 2h GPP desde
el valor basal hasta la
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basal hasta la Semana 26:
– Se ob...
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– Se observaron ca...
Resultados sobre Seguridad
• Las incidencias de EA más altas relacionadas con diuresis
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Resumen
• El Estudio 3005 fue un estudio Fase 3 que evaluó la eficacia,
seguridad y tolerabilidad de Canagliflozina en mon...
• Estudio 3009
• Terapia Dual
• Canagliflozina Añadida a Metformina
Objetivo y Descripción
• Estudio de Fase 3 que evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad
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Población de Estudio • Criterios de
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• Hombres y mujeres con DM2 (≥ 18 y ≤ 80 años de edad).
• Tratamiento en cur...
Población de Estudio • Criterios de
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• Glucosa en sangre > 270 mg/dL.
• Antecedentes de CAD, DM1, trasplante de p...
Población de Estudio • Criterios de
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• TFGe < 50 mL/min/1.73m2 (o < 60 mL/min/1.73m2, restricción de
uso para Met...
Diseño del Estudio
• Estudio Fase 3, aleatorizado, doble
ciego, multicéntrico, internacional, activo controlado, de 52
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Objetivos
• Objetivo primario de eficacia: cambio en la HbA1C desde el valor basal
hasta la Semana 52.
• Objetivos secunda...
Resultados • Objetivo Primario de
Eficacia• El cambio promedio
ajustado en HbA1C desde el
valor basal hasta la Semana
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Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia
• Cambio porcentual en el
peso corporal desde el
valor basal hasta la
Semana ...
Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia
• Tasa de hipoglucemia
documentada desde el
valor basal hasta la
Semana 52:
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Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia
• Cambios en la HbA1c durante 26
semanas:
– En el grupo glimepirida, la
HbA1c...
Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia• Cambio en la PAS desde el valor basal hasta la
Semana 52:
– Ambos grupos de ...
Resultados sobre Seguridad
• La incidencia de EA relacionados con el volumen
(hipotensión, deshidratación, mareo postural,...
Resumen
• El Estudio 3009 fue un estudio Fase 3 para evaluar la eficacia, seguridad y
tolerabilidad de canagliflozina, en ...
• Estudio 3015
• Terapia Triple: Canagliflozina Añadida a Metformina y
Sulfonilurea
Objetivo y Descripción
• Estudio Fase 3 que evaluó la eficacia y
tolerabilidad de Canagliflozina, en comparación
con sitag...
Población de Estudio • Criterios de
Inclusión
• Hombres y mujeres con DM2 (≥ 18 años de edad)
actualmente tratados con MET...
Población de Estudio • Criterios de
Exclusión
• Glucosa en sangre > 270 mg/dL.
• Antecedentes de CAD, DM1, trasplante de p...
Diseño del Estudio
• Estudio Fase 3, aleatorizado, doble
ciego, multicéntrico, internacional, activo controlado, de 52
sem...
Objetivos• Objetivo primario de eficacia: cambio en la HbA1C desde el
valor basal hasta la Semana 52.
• Objetivos secundar...
Resultados • Objetivo Primario de
Eficacia
• El cambio ajustado promedio
en HbA1C desde el valor basal
hasta la Semana 52 ...
Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia
• Proporción de pacientes que alcanzaron una
HbA1C < 7.0%:
– Se observaron ef...
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Eficacia• Cambios en GPA desde
el valor basal hasta la
Semana 52:
– En comparación con...
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Eficacia• Cambios en el peso
corporal desde el valor
basal hasta la Semana 52:
– Se ob...
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Eficacia• Cambio en la PAS desde el valor basal hasta la
Semana 52:
– Se observaron ca...
Resultados sobre Seguridad
• En general, las dosis diarias de CANA fueron bien toleradas.
• Las incidencias de EA más alta...
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• El Estudio 3015 fue un estudio Fase 3 que evaluó la
eficacia, seguridad y tolerabilidad de Canagliflozina en pac...
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Cambios en filtración glomerular estimada con
Canagliflozina versus placebo
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Cambios en relación albúmina/creatinina urinaria con
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Actualidades sobre el tratamiento de la DM con inhibidores de SGLT2

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Actualidades sobre el tratamiento de la DM con inhibidores de SGLT2
* Dr. Antonio González Chávez

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  • Key Points: Reabsorption of glucose from glomerular filtrate occurs by means of sodium-glucose co-transporters (SGLTs) in the proximal convoluted tubule.1,2 The figure on the slide depicts glucose reabsorption by SGLTs into the systemic circulation.3SGLT2, located primarily in the brush-border membrane of the early proximal tubule, accounts for the majority of glucose reabsorption in the kidney.1,2SGLT1, located in the more distal portions of the proximal tubule, reabsorbs the remaining filtered glucose.2 Kanai Y, Lee WS, YYouG, Brown D, Hediger MA. The human kidney low affinity Na+ /glucose cotransporter SGLT2: Delineation of the major renal reabsorptive mechanism for d-glucose. J Clin Invest. 1994;93(1):397-404.You G, Lee WS, Barros EJ, et al. Molecular characteristics of Na+-coupled glucose transporters in adult and embryonic rat kidney. J Biol Chem. 1995;270(49):29365-29371.Rothenberg PL, Devineni D, Ghosh A, et al. Canagliflozin, a novel inhibitor of sodium glucose co-transporter 2, improved glucose control in subjects with type 2 diabetes: results of a phase 1b study. Poster presented at: 46th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting; September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden.
  • Key Point: INVOKANA™ SGLT2 inhibition reduces renal glucose reabsorption and increases urinary glucose excretion.1,2The figure depicts decreased glucose reabsorption into the systemic circulation mediated by SGLT2 inhibition.1,2Under normal circumstances, the renal tubule reabsorbs almost all the glucose present in the glomerular filtrate. When the amount of glucose in the glomerular filtrate exceeds the capacity of the renal tubule to reabsorb it, urinary glucose excretion results.3People with diabetes have an increased renal glucose reabsorption capacity.2SGLT2 inhibition increases urinary glucose excretion by inhibiting glucose reabsorption in the proximal tubule.4Rothenberg PL, Devineni D, Ghosh A, et al. Canagliflozin, a novel inhibitor of sodium glucose co-transporter 2, improved glucose control in subjects with type 2 diabetes: results of a phase 1b study. Poster presented at: 46th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting; September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden.Cowart SL, Stachura ME. Glucosuria. In: Walker HK, Hall WD, Hurst JW, eds. Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations. 3rd ed. Boston, MA: Butterworths; 1990:653-657. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Inhibition of renal glucose reabsorption: a novel strategy for achieving glucose control in type 2 diabetes mellitus. EndocrPract. 2008;14(6):782-790.Oku A, Ueta K, Arakawa K, et al. T-1095, an inhibitor of renal Na+-glucose cotransporters, may provide a novel approach to treating diabetes. Diabetes. 1999;48(9):1794-1800.
  • Actualidades sobre el tratamiento de la DM con inhibidores de SGLT2

    1. 1. Actualidades Terapeuticas en DM2 INHIBIDORES SGLT-2 • Dr Antonio Gonzalez Chavez Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital General de Mexico, Eduardo Liceaga
    2. 2. Agenda • Papel del riñón en diabetes • Transportadores SGLT e Inhibición del transportador • Evidencia clínica
    3. 3. Kruger DF,et al. Diabetes Educ. 2010 Jul-Aug;36 Suppl 3:44S-72S. El “Octeto Ominoso” DM=diabetes mellitus. HIPERGLICEMIA Intestino delgado  Efecto incretina Páncreas secreción de Insulina Tejido Adiposo  lipólisis Pancreas secreción de glucagon Riñón  Reabsorción de glucosa Hígado  La producción hepáticade glucosa Cerebro Disfunción neurotransmicional Músculo disminuye captación de glucosa
    4. 4. El Rol del riñón en la homeostasis de la glucosa PAPEL DEL RIÑON EN EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA Utilización de glucosa ~10% del total de la utilización de glucosa posterior a la absorción (25g/dia) Gluconeogénesis Responsable del 40% Filtración de Glucosa ~180g/día (individuos sanos) Reabsorción de Glucosa Casi la totalidad de la glucosa se reabsorbe(<1% se excreta en la orina)
    5. 5. Relación Filtración/reabsorción de glucosa y Umbral renal • En condiciones óptimas – Carga de glucosa tubular es de 120 mg / min ó menor • Cuando se excede el umbral renal por arriba de 180 mg / min (En personas SANAS) GLUCOSURIA 130 - 300 mg/dl Los glomérulos de un adulto sano filtran aproximadamente 180 g diarios Rango de Umbral Renal Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid Nefrologia 2010;30(6):618-25 Valor plasmático de glucosa a partir del cual comienza a aparecer glucosuria
    6. 6. Umbral de la Reabsorción de Glucosa en los Riñones (Adultos Sanos)
    7. 7. Umbral de la Reabsorción de Glucosa en los Riñones (Pacientes con Diabetes) • El umbral de reabsorción de la glucosa en los riñones se ve incrementado en cerca de 20%. – Es decir, una cantidad de glucosa mayor a la normal es reabsorbida por los riñones hacia el torrente sanguíneo. • El incrementado umbral en pacientes con diabetes puede derivar del aumento de las cantidades de proteínas SGLT2 y GLUT. • Un umbral aumentado es una respuesta contraproducente que contribuye a tener elevados niveles de glucosa en sangre, en vez de permitir que el exceso se excrete en la orina.
    8. 8. Umbral de la Reabsorción de Glucosa en los Riñones (Pacientes con Diabetes)
    9. 9. Expresión de SGLT2 y GLUT en DMT2 Adaptado de Rahmoune H., et al. Diabetes 2005.
    10. 10. Transportadores SGLT • SGLT1 – 664 aa – Glucosa y Galactosa – Afinidad – Capacidad de transporte – 2 Na+ por cada Gluc • SGLT2 – 672aa – Glucosa – Afinidad – Capacidad de transporte – 1 Na+ por cada Gluc Santer R., et al. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2010.
    11. 11. Transportadores de Glucosa en el Riñón Expresión Sólo en Riñón Expresión en Riñón e Intestino
    12. 12. Transportador SGLT2 Adaptado de Lamos E., et al. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., 2013. Glomérulo Túbulo contornea- do distal VasoMemb. Apical Túbulo colector TC.Proxi mal Asa de Henle
    13. 13. Glomérulo Túbulo contorneado proximal Proximal Distal Reabsorción de glucosa a la circulación sistémica Glucosa SGLT1SGLT2 7 Core Reabsorción renal de Glucosa
    14. 14. Disminución de la reabsorción de la glucosa a la circulación sistémica Glucosa SGLT1SGLT2 Inhibidor de SGLT2 Glomérulo Túbulo Contorneado Proximal Proximal Distal Glucosa en orina 10 Core Mecanismo de acción de SGLT2
    15. 15. Inhibidores SGLT2 aumentan la UGE al disminuir el RTG • Al inducir UGE por medio de la reducción de RTG, los niveles de glucosa en plasma bajan • Cuando el nivel de glucosa en plasma es inferior al RTG, los inhibidores SGLT2 disminuyen la glucosuria inducida Sha S, et al. Poster presented at ADA 70th Scientific Sessions; Orlando, FL; June 25-29, 2010. 0 50 100 150 200 250 300 ExcreciónUrinariadeGlucosa(g/day) Glucosa en Plasma (mg/dl) RTG Canagliflozin RTG RTG Hypoglicemia T2DM + Canagliflozina RTG: 70-90 mg/dL Sano RTG: ~180 mg/dL T2DM RTG: ~240 mg/dL UGE= Excreción urinaria de glucosa RTG= Uumbral renal de glucosa
    16. 16. Importancia clínica de la inhibición específica a SGLT2 • Las personas con una condición genética que implica un defecto en SGLT1 experimentan una mala absorción glucosa- galactosa, en el que las células que recubren el intestino no pueden absorber estos azúcares. • Por lo tanto, permanecen en el tracto gastrointestinal, provocando diarrea y deshidratación.
    17. 17. • La Glucosuria Renal Familiar, es una condición benigna, en la que hay un defecto en SGLT2. • Los sujetos con esta condición, tienen Glucosuria, sin otra manifestación clínica. • Son sanos. Importancia clínica de la inhibición específica a SGLT2
    18. 18. • A diferencia de los tratamientos actuales la inhibición de SGLT2 – Es independiente de insulina, por lo que no está limitado por el grado de resistencia a la insulina o deterioro de la secreción de insulina de un paciente.
    19. 19. Algoritmo de manejo de la DM2 de la AACE
    20. 20. Evidencia Clínica
    21. 21. • Estudio 3005 • Canagliflozina en Monoterapia
    22. 22. Objetivo y Descripción • Estudio Fase 3 que evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Canagliflozina en monoterapia, en comparación con placebo, en pacientes con DM2, inadecuadamente controlados bajo un tratamiento de dieta y ejercicio (hemoglobina A1C [HbA1C] ≥ 7.0% y ≤ 10.0%).
    23. 23. Población de Estudio • Criterios de Inclusión • Hombres y mujeres con DM2 (≥ 18 y ≤ 80 años de edad). • Pacientes con los siguientes criterios: – HbA1c ≥ 7.0% y ≤ 10.0% y sin ADO por ≥ 12 semanas – HbA1c ≥ 6.5% y ≤ 9.5% al momento de la selección* y/o: • Monoterapia con ADO (excepto TZD) • Combinación de dosis bajas de sulfonilurea + metformina *Seguido de un periodo de “lavado” de 8 semanas durante el cual se discontinuaron los ADO.
    24. 24. Población de Estudio • Criterios de Exclusión • Glucosa en sangre > 270 mg/dL. • Antecedentes de CAD, DM1, trasplante de páncreas o células beta, diabetes secundaria a pancreatitis o pancreatectomía. • Péptido C en ayunas < 0.7 ng/mL. • Pacientes con TZD que requirieron terapia con insulina o con cualquier ADO, excepto en los casos de inclusión. • ALT > 2 por arriba del LSN o bilirrubina > 1.5 LSN • TFGe < 50 mL/min/1.73m2 • Cardiovascular – IAM, angina inestable, revascularización, ECV 3 meses antes de la selección o NYHA clases II o IV. – Hipertensión no controlada. – Hallazgos en ECG de 12 variables que requiera evaluación urgente
    25. 25. Diseño del Estudio • Estudio Fase 3, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, internacional, placebo controlado, de 26 semanas de tratamiento básico, seguidas de un periodo de extensión de 26 semanas, doble ciego, activo controlado.
    26. 26. Objetivos• Objetivo primario de eficacia: cambio en la HbA1C durante 26 semanas de tratamiento en los grupos con Canagliflozina, en comparación con el cambio en el grupo placebo. • Objetivos secundarios de eficacia: – Proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1C < 7.0% a la Semana 26. – Cambios en GPA desde el valor basal hasta la Semana 26. – Cambios en los niveles de glucosa posprandial a las 2 horas (2h GPP) desde el valor basal hasta la Semana 26. – Cambio porcentual en el peso corporal desde el valor basal hasta la Semana 26. – Cambio en la presión arterial sistólica (PAS) desde el valor basal hasta la Semana 26. • Los objetivos de seguridad incluyeron la seguridad y tolerabilidad del tratamiento.
    27. 27. Resultados • Objetivo Primario de Eficacia• En comparación con placebo, en los grupos Canagliflozina 100 mg y 300 mg se observaron cambios estadísticos importantes en la HbA1C desde el valor basal hasta la Semana 26 • P< 0.001, para ambas comparaciones frente a placebo.
    28. 28. Resultados • Objetivo Secundario de Eficacia • Proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1C < 7.0%: – Para la Semana 26, se observaron efectos estadísticamente significativos del tratamiento sobre la proporción de pacientes con HbA1C < 7.0% en los grupos Canagliflozina 100 mg y 300 mg, en comparación con placebo • P< 0.001, para ambas comparaciones frente a placebo. Medición Placebo (n= 189) Canagliflozina 100 mg (n= 191) Canagliflozina 300 mg (n= 194) HbA1c < 7.0% 20.6% 44.5% 62.4% Valor de p (vs. placebo) NA < 0.001 < 0.001
    29. 29. Resultados • Objetivo Secundario de Eficacia • Cambios en GPA desde el valor basal hasta la Semana 26: – En comparación con el grupo placebo, en los grupos Canagliflozina 100 mg y 300 mg se observaron cambios promedio ajustados estadísticamente significativos en GPA desde el valor basal hasta la Semana 26 • P< 0.001, para ambas comparaciones frente a placebo.
    30. 30. Resultados • Objetivo Secundario de Eficacia• Cambio en la 2h GPP desde el valor basal hasta la Semana 26: – En comparación con el grupo placebo, en los grupos Canagliflozina 100 mg y 300 mg se observaron cambios promedio ajustados estadísticamente significativos en 2h GPP desde el valor basal hasta la Semana 26 • P< 0.001, para ambas comparaciones frente a placebo.
    31. 31. Resultados • Objetivo Secundario de Eficacia• Cambios en el peso corporal desde el valor basal hasta la Semana 26: – Se observaron cambios promedio ajustados estadísticamente significativos en el peso corporal desde el valor basal en los grupos que recibieron 100 mg y 300 mg de Canagliflozina, comparados con placebo • P< 0.001, para ambas comparaciones frente a placebo. Medición Placebo (n= 192) Canagliflozina 100 mg (n= 195) Canagliflozina 300 mg (n= 197) Cambio porcentual promedio ajustado en peso corporal -0.6 -2.8 -3.9 Valor de p (vs. placebo) NA < 0.001 < 0.001
    32. 32. Resultados • Objetivo Secundario de Eficacia• Cambio en la PAS desde el valor basal hasta la Semana 26: – Se observaron cambios promedio ajustados estadísticamente significativos en la PAS desde el valor basal en los grupos que recibieron 100 mg y 300 mg de Canagliflozina, comparados con placebo • P< 0.001, para ambas comparaciones frente a placebo.
    33. 33. Resultados sobre Seguridad • Las incidencias de EA más altas relacionadas con diuresis osmótica (como poliuria poliquiuria y sed) fueron más comunes en los grupos con Canagliflozina; sin embargo, la mayoría de estos eventos fueron reportados como de intensidad leve. • Los EA relacionados con la reducción del volumen intravascular inducida por diuresis osmótica (hipotensión ortostática, hipotensión) tuvieron una muy baja incidencia (# de sujetos): – Placebo: 0 – Canagliflozina 100 mg: 1 – Canagliflozina 300 mg: 2 .
    34. 34. Resumen • El Estudio 3005 fue un estudio Fase 3 que evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Canagliflozina en monoterapia en pacientes con DM2 que estaban inadecuadamente controlados bajo tratamiento de dieta y ejercicio (HbA1C ≥ 7.0% y ≤ 10.0%). • Objetivo primario de eficacia: Se observaron cambios estadísticamente significativos en el promedio ajustado de la HbA1C desde el valor basal hasta la Semana 26 en ambos grupos con Canagliflozina, en comparación con placebo (P< 0.001 para ambas comparaciones frente a placebo). • En general, las dosis diarias de 100 mg y 300 mg de Canagliflozina fueron bien toleradas.
    35. 35. • Estudio 3009 • Terapia Dual • Canagliflozina Añadida a Metformina
    36. 36. Objetivo y Descripción • Estudio de Fase 3 que evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Canagliflozina comparada con glimepirida como terapia añadida a metformina en pacientes adultos con DM2 que tenían un inadecuado control glucémico con las máximas dosis efectivas de metformina en monoterapia (HbA1C ≥ 7.0% y ≤ 9.5%). • Se comparó la eficacia de agregar canagliflozina frente a un comparador activo, glimepirida, después de 52 semanas de tratamiento.
    37. 37. Población de Estudio • Criterios de Inclusión • Hombres y mujeres con DM2 (≥ 18 y ≤ 80 años de edad). • Tratamiento en curso con metformina. • Cumplir con uno de los siguientes criterios HbA1c: – HbA1c ≥ 7.0% y ≤ 9.5% a la selección y con dosis estables* de metformina en monoterapia durante ≥ 12 semanas antes de la selección – HbA1c ≥ 7.5% y ≤ 10.0% al momento de la selección con dosis < 2,000 mg/día de metformina en monoterapia y: • Semana -2: HbA1c ≥ 7.0% y ≤ 9.5% después de ≥ 10 semanas con Met – HbA1c ≥ 6.5% y ≤ 9.0% al momento de la selección con dosis estable de metformina en combinación con otro ADO distinto a TZD y: • Semana -2: HbA1c ≥ 7.0% y ≤ 9.5% después de ≥ 10 semanas de haber discontinuado ADO y recibir dosis estable*s de Met – HbA1c ≥ 6.5% y ≤ 9.0% al momento de la selección, con dosis < 2,000 mg/día de Met en combinación con ADO distinto a TZD y: • Semana -2: HbA1c ≥ 7.0% y ≤ 9.5% después de ≥ 10 semanas de haber discontinuado ADO y recibir dosis estables* de Met
    38. 38. Población de Estudio • Criterios de Exclusión • Glucosa en sangre > 270 mg/dL. • Antecedentes de CAD, DM1, trasplante de páncreas o células beta, diabetes secundaria a pancreatitis o pancreatectomía. • Historia de > 1 episodio glucémico grave 6 meses previos a la selección. • Creatinina sérica ≥ 1.4 mg/dL (hombres) y ≥ 1.3 mg/dL (mujeres). • Pacientes con TZD 16 semanas antes a la selección.
    39. 39. Población de Estudio • Criterios de Exclusión • TFGe < 50 mL/min/1.73m2 (o < 60 mL/min/1.73m2, restricción de uso para Met en su etiqueta) • IAM, angina inestable, ECV 3 meses antes de la selección o NYHA clases II o IV. • ALT: > 2.0x LSN o bilirrubina > 1.5x LSN. • Historia de cirugías bariátricas previas. • Historia de trastorno alimenticio actual, pérdida o ganancia importante de peso (aumento o disminución de 5% del peso corporal) en los 3 meses previos a la selección.
    40. 40. Diseño del Estudio • Estudio Fase 3, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, internacional, activo controlado, de 52 semanas de tratamiento básico, seguidas de un periodo de extensión de 52 semanas.
    41. 41. Objetivos • Objetivo primario de eficacia: cambio en la HbA1C desde el valor basal hasta la Semana 52. • Objetivos secundarios de eficacia: – Cambio porcentual en el peso corporal desde el valor basal hasta la Semana 52. – Incidencia de hipoglucemia en el transcurso de las 52 semanas. • Hipoglucemia se definió como un evento bioquímico documentado sin importar síntomas (glucosa por punción ≤ 70 mg/dL) o evento hipoglucémico grave que requirió de ayuda o resultó en convulsión o pérdida de la conciencia. – Durabilidad del control glucémico, de acuerdo mediciones con un perfil longitudinal de HbA1c durante más de 52 semanas. • Objetivos de seguridad: seguridad y tolerabilidad del tratamiento.
    42. 42. Resultados • Objetivo Primario de Eficacia• El cambio promedio ajustado en HbA1C desde el valor basal hasta la Semana 52 fue de -0.82%, -0.93% y - 0.81% en los grupos Canagliflozina 100 mg, 300 mg y glimepirida, respectivamente • La disminución promedio en HbA1C en ambos grupos de Canagliflozina no fue inferior a la reportada en el grupo glimepirida.
    43. 43. Resultados • Objetivo Secundario de Eficacia • Cambio porcentual en el peso corporal desde el valor basal hasta la Semana 52: – Los pacientes en ambos grupos de canagliflozina experimentaron reducciones porcentuales estadística y clínicamente significativas, respecto a glimepirida
    44. 44. Resultados • Objetivo Secundario de Eficacia • Tasa de hipoglucemia documentada desde el valor basal hasta la Semana 52: – Un porcentaje significativamente menor de pacientes en los grupos canagliflozina presentó uno o más episodios hipoglucémicos, en comparación con el grupo glimepirida (P< 0.001)
    45. 45. Resultados • Objetivo Secundario de Eficacia • Cambios en la HbA1c durante 26 semanas: – En el grupo glimepirida, la HbA1c alcanzó sus niveles más bajos en la Semana 18, con un leve aumento progresivo hasta la Semana 52. – En los grupos con canagliflozina se observó una completa reducción en la HbA1c desde el valor basal hasta la Semana 26, con un decremento sostenido durante las semanas restantes.
    46. 46. Resultados • Objetivo Secundario de Eficacia• Cambio en la PAS desde el valor basal hasta la Semana 52: – Ambos grupos de canagliflozina reportaron una disminución en PAS, en comparación con un aumento en PAS en el grupo glimepirida. Medición Glimepirida + MET (n= 482) Canagliflozina 100 mg + MET (n= 483) Canagliflozina 300 mg + MET (n= 485) Cambio promedio ajustado, mmHg -0.20 -3.27 -4.56 Diferencia vs. glimepirida NA -3.48 -4.76
    47. 47. Resultados sobre Seguridad • La incidencia de EA relacionados con el volumen (hipotensión, deshidratación, mareo postural, hipotensión ortostática, síncope) fue baja en los tres grupos de tratamiento, con una mayor incidencia de eventos específicos graves en los grupos con canagliflozina. – Los EA relacionados con diuresis osmótica como la poliuria, la poliquiuria y la sed, fueron más comunes en los grupos canagliflozina, pero con una incidencia baja (< 3%). • Se reportaron 4 muertes durante la fase doble ciego del tratamiento de 52 semanas: 2 en el grupo canagliflozina 300 mg y 2 en el grupo glimepirida
    48. 48. Resumen • El Estudio 3009 fue un estudio Fase 3 para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de canagliflozina, en comparación con glimepirida como terapia añadida a metformina en pacientes adultos con DM2 que tenían un inadecuado control glucémico con las máximas dosis efectivas de metformina en monoterapia. • Objetivo primario de eficacia: El cambio promedio ajustado de HbA1C desde el valor basal hasta la Semana 52 fue de: – -0.82% en el grupo canagliflozina 100 mg – -0.93% en el de canagliflozina 300 mg – -0.81% en el grupo glimepirida – La disminución promedio en ambos grupos canagliflozina no fue inferior a la del grupo glimepirida. • En general, las dosis diarias de 100 mg y 300 mg de Canagliflozina fueron bien toleradas.
    49. 49. • Estudio 3015 • Terapia Triple: Canagliflozina Añadida a Metformina y Sulfonilurea
    50. 50. Objetivo y Descripción • Estudio Fase 3 que evaluó la eficacia y tolerabilidad de Canagliflozina, en comparación con sitagliptina como terapia añadida, en pacientes con DM2, inadecuadamente controlados con metformina (MET) y sulfonilurea (SU) (hemoglobina A1C [HbA1C] ≥ 7.0% y ≤ 10.5%).
    51. 51. Población de Estudio • Criterios de Inclusión • Hombres y mujeres con DM2 (≥ 18 años de edad) actualmente tratados con MET y SU. • Criterios para HbA1c: – HbA1c ≥ 7.0% y ≤ 10.5% a la visita de selección o con dosis establecidas en el protocolo* de MET + SU durante ≥ 8 semanas antes de la selección – HbA1c ≥ 7.5% al momento de la selección, o con dosis establecidas en el protocolo* de MET + SU *MET ≥ 2,000 mg/día (o ≥ 1,500 mg/día en caso de intolerancia a dosis altas). SU varió de acuerdo con su formulación: glipizida 20 mg; glipizida de liberación prolongada 10 mg; gliburida 10 mg; glimepirida 4 mg, etc.
    52. 52. Población de Estudio • Criterios de Exclusión • Glucosa en sangre > 270 mg/dL. • Antecedentes de CAD, DM1, trasplante de páncreas o células beta, diabetes secundaria a pancreatitis o pancreatectomía. • Pacientes con TZD con terapia con insulina o con cualquier ADO, excepto en los casos de inclusión. • TFGe < 55 mL/min/1.73m2 • Creatinina sérica: ≥ 1.4 mg/dL (hombres); ≥ 1.3 mg/dL (mujeres) • Cardiovascular – IAM, angina inestable, revascularización, ECV 3 meses antes de la selección o NYHA clases III o IV. – Hipertensión no controlada. – Hallazgos en ECG de 12 variables que requieran evaluación urgente
    53. 53. Diseño del Estudio • Estudio Fase 3, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, internacional, activo controlado, de 52 semanas.
    54. 54. Objetivos• Objetivo primario de eficacia: cambio en la HbA1C desde el valor basal hasta la Semana 52. • Objetivos secundarios de eficacia: – Proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1C < 7.0% a la Semana 52. – Cambios en GPA desde el valor basal hasta la Semana 52. – Cambios en el peso corporal desde el valor basal hasta la Semana 52. – Cambio en la presión arterial sistólica (PAS) desde el valor basal hasta la Semana 52. • Los objetivos de seguridad también incluyeron tolerabilidad de Canagliflozina.
    55. 55. Resultados • Objetivo Primario de Eficacia • El cambio ajustado promedio en HbA1C desde el valor basal hasta la Semana 52 fue mayor en el grupo CANA 300 mg vs. SITA 100 mg. • El IC 95% en el cambio en HbA1c resultó menor (-0.25) que el preestablecido en los márgenes de no inferioridad (0.30%). • Esto confirma la no inferioridad de CANA vs. SITA
    56. 56. Resultados • Objetivo Secundario de Eficacia • Proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1C < 7.0%: – Se observaron efectos de tratamiento en ambos grupos en la proporción de pacientes con HbA1C < 7.0%. Medición Sitagliptina 100 mg + MET + SU (n= 365) Canagliflozina 300 mg + MET + SU (n= 374) HbA1c < 7.0% 35.3% 47.6%
    57. 57. Resultados • Objetivo Secundario de Eficacia• Cambios en GPA desde el valor basal hasta la Semana 52: – En comparación con el grupo SITA 100 mg, en el grupo CANA 300 mg se observaron mayores reducciones en el cambio promedio ajustado estadísticamente significativos en GPA desde el valor basal hasta la Semana 52.
    58. 58. Resultados • Objetivo Secundario de Eficacia• Cambios en el peso corporal desde el valor basal hasta la Semana 52: – Se observaron cambios promedio ajustados estadísticamente significativos en el peso corporal desde el valor basal en el grupo CANA 300 mg vs. SITA 100 mg. • P< 0.001.
    59. 59. Resultados • Objetivo Secundario de Eficacia• Cambio en la PAS desde el valor basal hasta la Semana 52: – Se observaron cambios estadísticamente significativos desde el valor basal con CANA 300 mg vs. SITA 100 mg. • P< 0.001, para ambas comparaciones. Medición Sitagliptina 100 mg + MET + SU (n= 378) Canagliflozina 300 mg + MET + SU (n= 377) Cambio promedio ajustado en PAS, % -5.1 0.9 Valor de p (vs. sitagliptina NA < 0.001
    60. 60. Resultados sobre Seguridad • En general, las dosis diarias de CANA fueron bien toleradas. • Las incidencias de EA más altas relacionadas con diuresis osmótica (como poliuria polaquiuria y boca seca) fueron más comunes en el grupo CANA 300 mg vs. SITA 100 mg; sin embargo, la mayoría de estos eventos fueron reportados como de intensidad leve. • Los EA relacionados con el volumen de mareo postural, hipotensión ortostática, síncope y deshidratación fue baja y similar en ambos grupos. • Más casos de hpotensión con CANA 300 mg (1.6%) que con SITA 100 mg (0.3%).
    61. 61. Resumen • El Estudio 3015 fue un estudio Fase 3 que evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Canagliflozina en pacientes con DM2 inadecuadamente controlados con Met y SU (HbA1C ≥ 7.0% y ≤ 10.5%). • Objetivo primario de eficacia: El cambio ajustado promedio en HbA1C desde el valor basal hasta la Semana 52 fue mayor en el grupo CANA 300 mg que en el de SITA 100 mg. – El límite superior del IC 95% para las diferencias entre ambos grupos en cuanto a HbA1C desde el valor basal, resultó menor (-0.25) que el preespecificado en los márgenes de no inferioridad (0.30%). – Esto confirma que Canagliflozina es no inferior a sitagliptina. • En general, la dosis de 300 mg de Canagliflozina fue bien tolerada.
    62. 62. • Gracias
    63. 63. SLIDES DE BACK UP
    64. 64. Cambios en filtración glomerular estimada con Canagliflozina versus placebo 67 Población 26 semanas Placebo-controlado (DS1) Daño Renal Moderado (DIA3004) Placebo CANA 100 mg CANA 300 mg N Basal Semana 6 Semana 12 Semana 18 Semana 26 Placebo 130 120 118 113 106 CANA 100 mg 130 122 115 113 107 CANA 300 mg 119 114 112 112 106 -2 -3 -4 -5 1 0 -1 eGFR(ml/min/1.73m2) CambioMedio+/-SE CambioMedio+/-SEeneGFR (ml/min/1.73m2) Placebo (basal: 87.01) CANA 100 mg (basal: 88.31) CANA 300 mg (basal: 88.78) Basal Semana 6 Semana 12 Semana 8 Semana 26 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 (eGFR basal ~39)
    65. 65. Cambios en relación albúmina/creatinina urinaria con Canagliflozina versus Glimepirida 68

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