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Fármacos para el tratamiento de la
obesidad: ¿Son suficientes?
11 de agosto de 2016
Centro Médico Nacional, Siglo XXI, México D.F.
Introducción
• Como resultado de la evolución, el tejido adiposo:
Almacenamiento de energía
• Ventaja para antepasados cazadores-recolectores
• Estilo de vida sedentario, predisposición genética,
alimentos ricos en calorías, influencias culturales:
epidemia global de obesidad
Rang. Farmacología, 2014
Obesidad
• En 2014:
• >1.9 billones de adultos tenían sobrepeso y de ésos, 600 millones
tenían obesidad.
• 41 millones de niños menores a 5 años tienen sobrepeso/obesidad.
• En México: La prevalencia de obesidad y sobrepeso en mujeres: 73%
y en hombres: 69.4%.
WHO, 2014
ENSANUT 2012
Acumulación anormal o excesiva de grasa que
puede alterar la salud.
IMC (kg/m2): ≥25 Sobrepeso
≥ 30 Obesidad
WHO, 2014
Definición de Obesidad
Obesidad se relaciona con:
• Mayor riesgo:
Guyton. Fisiología Médica
Diabetes tipo
2
Hipertensión
arterial
Hipercoleste
rolemia
Cardiopatía
isquémica
Diversos
cánceres
Litiasis biliar
Causas de la obesidad
OBESIDAD
Factores
Ambiental
es
Hábitos
Genes
Incremento de la
obesidad en 20-30 años
Causas de la obesidad
Deficiencias de producción o de
respuesta a leptina u otras señales de
adiposidad
Alteraciones de los sistemas neuronales
hipotalámicos que responden a leptina u
otras señales de adiposidad
Alteraciones de los sistemas que
controlan el gasto energético (p. ej.,
disminución de la actividad simpática)
Una importante participación genética.
Elnúcleoarqueadodelhipotálamocontienendos
tiposdeneuronasmuyimportantesenlaregulación
delapetitoy delconsumoenergético
Órgano multi-depósito.
Cinti et al, 2012; Smorlesi et al, 2012
Tejido adiposojuegaun papelimportanteen
las complicacionesde la obesidad
Compuesto por:
 Adipocitos
 Fibroblastos
 Fracción estromal
vascular:
 Pre-adipocitos
 Células
mesenquimales
(stem cells)
 Linfocitos
 Mastocitos
 Macrófagos
 Células
endoteliales
 Vasos sanguíneos
 Nervios
Composición del tejido adiposo
Fisiopatología del tejido adiposo en la
obesidad
Adipocitos obesos generan inflamación:
relación con los macrófagos
FFA activa TLRs NF-kB citocinas inflamatorias
Adipocitos obesos disminuyen la
sensibilidad a la insulina
• Fosforilación en serina
de IRS bloquea la
cascada de señalización
del receptor de insulina
• El endotelio participa en la regulación
del tono vascular
Adipocitos obesos dañan el endotelio
vascular
Disminuye óxido nítrico
(vasodilatador)
Aumentan agentes
vasoconstrictores
Aumenta la Presión Arterial
Fármacos para el
tratamiento de la
Obesidad
Tratamiento de la obesidad
Dieta Ejercicio
Reducción
de la
obesidad
1. Intervención
quirúrgica
2. Tratamiento
farmacológico
IMC > 30 kg/m2 ó >27 con
complicaciones de obesidad
Fármacos anti-obesidad suspendidos
Tratamiento a corto
plazo
Fármacos actuales
Bupropión/Naltrexona
Lorcaserina (Belviq)
• Aprobada en 2012 por la
FDA
• Selectivamente se une y
activa 5HT2c que son
receptores de serotonina
en el nucleo arqueado.
• Estimula a las neuronas
POMC, lo cual provoca
una sensación de
saciedad y en
consecuencia hay
pérdida de peso.
• Ratón KO hiperfagia.
5HT2c Lorcaserina
Estudio clínico de la locarserina
3-3.7% de pérdida de peso
Lorcaserina (Belviq)
Dosis
• 10 miligramos dos veces al día.
Efectos adversos
• Fármaco bien tolerado
• Dolor de cabeza (más frecuente)
• Nasofaringitis, sinusitis y náuseas
Fentermina/Topiramato (Qsymia)
• Aprobado en 2012
• Fentermina está
aprobada para el
tratamiento a corto
plazo de la obesidad
en pacientes que se
ejercitan o que
tienen una dieta
reducida en calorías.
• El topiramato está
indicado para tratar
epilepsia y migraña
• Estimula hipotálamo y genera
respuesta anorexigénica
• Estimula la liberación de
Noradrenalina, dopamina y
serotonina.
• Aumenta tono simpático
• Efectos adversos similares a las
anfetaminas
Endocrine Reviews 20(6): 805–875
Fentermina
• Aprobada desde 1959 para tratamiento de obesidad por 3 meses.
• Efectos simpaticomiméticos ( elevación de PA y taquicardia)
limitaron su uso.
• Puede exacerbar taquicardia, hipertensión y aumentar la demanda
de oxígeno de músculo cardiaco.
• Se retiró del mercado en Europa en 2001
Endocrine Reviews 20(6): 805–875
Fentermina
Topiramato
• Antiepiléptico: antagoniza
los receptores AMPA y
NMDA , receptores del
glutamato en neuronas
post sinápticas y aumenta
la actividad del GABA de
las neuronas
• El mecanismo antiobesidad
es desconocido.
Fentermina + topiramato
Disminución de
peso corporal
10%- 13%
Fentermina/Topiramato (Qsymia)
Dosis
• Dosis diaria de 7.5 mg fentermina y 46 mg
topiramato. Hay presentaciones de hasta 15
mg de fentermina y 92 mg de topiramato.
Efectos adversos
• Entumecimiento o una sensación de
hormigueo
• Mareo
• Insomnio, constipación, boca seca
Consideraciones importantes
• Puede incrementar la frecuencia cardíaca
• No recomendado en pacientes con enfermedad cardíaca o
accidente cerebrovascular.
• No se debe usar en pacientes con glaucoma o hipertiroidismo.
• Monitorear la frecuencia cardíaca, especialmente cuando
inicia el tratamiento o se incrementa la dosis.
• Aprobado para el tratamiento de DM2
• Dosis antidiabético: 1.2-1.8 mg/día vía SC.
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• Análogo del Glucagon like peptide 1 (GLP-1)
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Liraglutida (Saxenda)
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GLP-1
• Reduce el peso
corporal: suprime el
apetito y retarda e
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Estudio clínico: Liraglutida
4.9-6.1% de
desiminución de peso
Bupropion+Naltrexona (Contrave)
• Aprobada en 2014
• La naltrexona está
aprobada para tratar la
dependencia al alcohol y
a los opiáceos.
• El bupropión está
indicado para tratar la
depresión y el trastorno
afectivo estacional o
depresión invernal, y
como auxiliar en el
tratamiento para dejar
de fumar.
Bupropión:inhibidorde recapturade DA y NA
Naltrexona: antagonistaopioide
Aumentan la actividad de las neuronas POMC
Estudio clínico
Disminuyó peso
corporal 12%
Dosis
• Dos tabletas dos veces al día (8 mg de
naltrexona y 90 mg de bupropión) Dosis
diaria: 32 mg naltrexona y 360 mg
bupropión
Efectos adversos
• Náuseas, estreñimiento, dolor de cabeza,
vómito, mareos, insomnio, boca seca y
diarrea
Bupropion+Naltrexona (Contrave)
Consideraciones importantes
• El Contrave puede causar convulsiones y no debe usarse en
pacientes que padezcan trastornos convulsivos.
• El Contrave también puede elevar la presión arterial y la
frecuencia cardíaca, y no debe usarse en pacientes que sufran
una hipertensión arterial descontrolada
Tratamiento a largo
plazo
• Tratamiento por tiempo mayor de 1 año.
• Actualmente sólo un fármaco autorizado por la FDA para
tratamiento a largo plazo de obesidad:
• Orlistat
• Anteriormente:
• Sibutramina y Rimonabant
 Altamente lipofílico, potente inhibidor de la mayoría de las
lipasas; no influye sobre la actividad de otras enzimas
gastrointestinales.
 30% reducción en la absorción de grasa ingerida.
Padwal R, Cochrane Database Syst Rev 2003
Orlistat (Xenical)
Sjöström L, et al. Lancet 1998, 352; 167-72
Xenical 120 mg (n=343)
p<0.001
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-2
-4
-6
-8
-10
-12
-4 0 10 20 30 40 52
semanas
–6.1 Kg.
–10.2 Kg.
Pérdida de peso promedio
Estudio clínico de Orlistat
Dosis
• Una cápsula de 120 mg tres veces al día
durante o 1 hora después de la comida
Efectos adversos
• Flatulencia
• Esteatorrea
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Orlistat
• Único fármaco autorizado actualmente en EU y Europa para
tratamiento a largo plazo de obesidad.
• Los efectos secundarios ocurren en la primera semana de
tratamiento. Reducen a partir de las 12 semanas y con dieta
baja en grasas
• Síntomas indican inadecuada restricción de grasas.
• Reduce absorción de vitaminas liposolubles por lo que deben
ser suplementadas
Padwal R, Cochrane Database Syst Rev 2003
Consideraciones importantes
Dianas farmacológicas actuales
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¿Es suficiente?
Lorcaserina
Fentermina/Topiramato
Liraglutida
Bupropión/Naltrexona
Orlistat
Smorlesi et al, 2012
Inducción de adipocitos beige: nueva
diana farmacológica?
 Relacionado con la
enfermedad
metabólica en la
obesidad.
 Hipertróficos y
disfuncionales.
 Aumentan la eliminación y utilización de
los nutrientes.
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glucosa.
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obesidad
Bartelt & Heeren, 2014
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Fármacos para el tratamiento de la obesidad ¿Son suficientes?

  • 1. Fármacos para el tratamiento de la obesidad: ¿Son suficientes? 11 de agosto de 2016 Centro Médico Nacional, Siglo XXI, México D.F.
  • 2. Introducción • Como resultado de la evolución, el tejido adiposo: Almacenamiento de energía • Ventaja para antepasados cazadores-recolectores • Estilo de vida sedentario, predisposición genética, alimentos ricos en calorías, influencias culturales: epidemia global de obesidad Rang. Farmacología, 2014
  • 3. Obesidad • En 2014: • >1.9 billones de adultos tenían sobrepeso y de ésos, 600 millones tenían obesidad. • 41 millones de niños menores a 5 años tienen sobrepeso/obesidad. • En México: La prevalencia de obesidad y sobrepeso en mujeres: 73% y en hombres: 69.4%. WHO, 2014 ENSANUT 2012
  • 4. Acumulación anormal o excesiva de grasa que puede alterar la salud. IMC (kg/m2): ≥25 Sobrepeso ≥ 30 Obesidad WHO, 2014 Definición de Obesidad
  • 5. Obesidad se relaciona con: • Mayor riesgo: Guyton. Fisiología Médica Diabetes tipo 2 Hipertensión arterial Hipercoleste rolemia Cardiopatía isquémica Diversos cánceres Litiasis biliar
  • 6. Causas de la obesidad OBESIDAD Factores Ambiental es Hábitos Genes Incremento de la obesidad en 20-30 años
  • 7. Causas de la obesidad Deficiencias de producción o de respuesta a leptina u otras señales de adiposidad Alteraciones de los sistemas neuronales hipotalámicos que responden a leptina u otras señales de adiposidad Alteraciones de los sistemas que controlan el gasto energético (p. ej., disminución de la actividad simpática) Una importante participación genética.
  • 9. Órgano multi-depósito. Cinti et al, 2012; Smorlesi et al, 2012 Tejido adiposojuegaun papelimportanteen las complicacionesde la obesidad
  • 10. Compuesto por:  Adipocitos  Fibroblastos  Fracción estromal vascular:  Pre-adipocitos  Células mesenquimales (stem cells)  Linfocitos  Mastocitos  Macrófagos  Células endoteliales  Vasos sanguíneos  Nervios Composición del tejido adiposo
  • 11. Fisiopatología del tejido adiposo en la obesidad
  • 12. Adipocitos obesos generan inflamación: relación con los macrófagos FFA activa TLRs NF-kB citocinas inflamatorias
  • 13. Adipocitos obesos disminuyen la sensibilidad a la insulina • Fosforilación en serina de IRS bloquea la cascada de señalización del receptor de insulina
  • 14. • El endotelio participa en la regulación del tono vascular Adipocitos obesos dañan el endotelio vascular Disminuye óxido nítrico (vasodilatador) Aumentan agentes vasoconstrictores Aumenta la Presión Arterial
  • 16. Tratamiento de la obesidad Dieta Ejercicio Reducción de la obesidad 1. Intervención quirúrgica 2. Tratamiento farmacológico IMC > 30 kg/m2 ó >27 con complicaciones de obesidad
  • 20. Lorcaserina (Belviq) • Aprobada en 2012 por la FDA • Selectivamente se une y activa 5HT2c que son receptores de serotonina en el nucleo arqueado. • Estimula a las neuronas POMC, lo cual provoca una sensación de saciedad y en consecuencia hay pérdida de peso. • Ratón KO hiperfagia. 5HT2c Lorcaserina
  • 21. Estudio clínico de la locarserina 3-3.7% de pérdida de peso
  • 22. Lorcaserina (Belviq) Dosis • 10 miligramos dos veces al día. Efectos adversos • Fármaco bien tolerado • Dolor de cabeza (más frecuente) • Nasofaringitis, sinusitis y náuseas
  • 23. Fentermina/Topiramato (Qsymia) • Aprobado en 2012 • Fentermina está aprobada para el tratamiento a corto plazo de la obesidad en pacientes que se ejercitan o que tienen una dieta reducida en calorías. • El topiramato está indicado para tratar epilepsia y migraña
  • 24. • Estimula hipotálamo y genera respuesta anorexigénica • Estimula la liberación de Noradrenalina, dopamina y serotonina. • Aumenta tono simpático • Efectos adversos similares a las anfetaminas Endocrine Reviews 20(6): 805–875 Fentermina
  • 25. • Aprobada desde 1959 para tratamiento de obesidad por 3 meses. • Efectos simpaticomiméticos ( elevación de PA y taquicardia) limitaron su uso. • Puede exacerbar taquicardia, hipertensión y aumentar la demanda de oxígeno de músculo cardiaco. • Se retiró del mercado en Europa en 2001 Endocrine Reviews 20(6): 805–875 Fentermina
  • 26. Topiramato • Antiepiléptico: antagoniza los receptores AMPA y NMDA , receptores del glutamato en neuronas post sinápticas y aumenta la actividad del GABA de las neuronas • El mecanismo antiobesidad es desconocido.
  • 27. Fentermina + topiramato Disminución de peso corporal 10%- 13%
  • 28. Fentermina/Topiramato (Qsymia) Dosis • Dosis diaria de 7.5 mg fentermina y 46 mg topiramato. Hay presentaciones de hasta 15 mg de fentermina y 92 mg de topiramato. Efectos adversos • Entumecimiento o una sensación de hormigueo • Mareo • Insomnio, constipación, boca seca
  • 29. Consideraciones importantes • Puede incrementar la frecuencia cardíaca • No recomendado en pacientes con enfermedad cardíaca o accidente cerebrovascular. • No se debe usar en pacientes con glaucoma o hipertiroidismo. • Monitorear la frecuencia cardíaca, especialmente cuando inicia el tratamiento o se incrementa la dosis.
  • 30. • Aprobado para el tratamiento de DM2 • Dosis antidiabético: 1.2-1.8 mg/día vía SC. • Dosis obesidad: 3 mg/día vía SC • Análogo del Glucagon like peptide 1 (GLP-1) • Efecto adverso: náusea, dosis dependiente. Liraglutida (Saxenda)
  • 31. Liraglutida es un agonista del receptorde GLP-1 • Reduce el peso corporal: suprime el apetito y retarda e vaciamiento gástrico
  • 32. Estudio clínico: Liraglutida 4.9-6.1% de desiminución de peso
  • 33. Bupropion+Naltrexona (Contrave) • Aprobada en 2014 • La naltrexona está aprobada para tratar la dependencia al alcohol y a los opiáceos. • El bupropión está indicado para tratar la depresión y el trastorno afectivo estacional o depresión invernal, y como auxiliar en el tratamiento para dejar de fumar.
  • 34. Bupropión:inhibidorde recapturade DA y NA Naltrexona: antagonistaopioide Aumentan la actividad de las neuronas POMC
  • 36. Dosis • Dos tabletas dos veces al día (8 mg de naltrexona y 90 mg de bupropión) Dosis diaria: 32 mg naltrexona y 360 mg bupropión Efectos adversos • Náuseas, estreñimiento, dolor de cabeza, vómito, mareos, insomnio, boca seca y diarrea Bupropion+Naltrexona (Contrave)
  • 37. Consideraciones importantes • El Contrave puede causar convulsiones y no debe usarse en pacientes que padezcan trastornos convulsivos. • El Contrave también puede elevar la presión arterial y la frecuencia cardíaca, y no debe usarse en pacientes que sufran una hipertensión arterial descontrolada
  • 39. • Tratamiento por tiempo mayor de 1 año. • Actualmente sólo un fármaco autorizado por la FDA para tratamiento a largo plazo de obesidad: • Orlistat • Anteriormente: • Sibutramina y Rimonabant
  • 40.  Altamente lipofílico, potente inhibidor de la mayoría de las lipasas; no influye sobre la actividad de otras enzimas gastrointestinales.  30% reducción en la absorción de grasa ingerida. Padwal R, Cochrane Database Syst Rev 2003 Orlistat (Xenical)
  • 41. Sjöström L, et al. Lancet 1998, 352; 167-72 Xenical 120 mg (n=343) p<0.001 Dieta sola (n=340)0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -4 0 10 20 30 40 52 semanas –6.1 Kg. –10.2 Kg. Pérdida de peso promedio Estudio clínico de Orlistat
  • 42. Dosis • Una cápsula de 120 mg tres veces al día durante o 1 hora después de la comida Efectos adversos • Flatulencia • Esteatorrea • Incontinencia fecal Orlistat
  • 43. • Único fármaco autorizado actualmente en EU y Europa para tratamiento a largo plazo de obesidad. • Los efectos secundarios ocurren en la primera semana de tratamiento. Reducen a partir de las 12 semanas y con dieta baja en grasas • Síntomas indican inadecuada restricción de grasas. • Reduce absorción de vitaminas liposolubles por lo que deben ser suplementadas Padwal R, Cochrane Database Syst Rev 2003 Consideraciones importantes
  • 44. Dianas farmacológicas actuales Disminuir el apetito Inhibir la absorción de grasas ¿Es suficiente? Lorcaserina Fentermina/Topiramato Liraglutida Bupropión/Naltrexona Orlistat
  • 45. Smorlesi et al, 2012 Inducción de adipocitos beige: nueva diana farmacológica?
  • 46.  Relacionado con la enfermedad metabólica en la obesidad.  Hipertróficos y disfuncionales.  Aumentan la eliminación y utilización de los nutrientes.  Reducen el exceso de triglicéridos y glucosa.  Efecto benéfico y protección contra la obesidad Bartelt & Heeren, 2014 Adipocitos en la obesidad
  • 47. Inducción de adipocitos beige: nueva diana farmacológica?
  • 48. Harms & Seale, Nature Reviews 2013 Estímulos que inducen browning

Notas del editor

  1. La evolución ha creado un mecanismo de almacenamiento de energía excedente adquirida al consumir alimentos en forma de triglicéridos cargados de energía en el tejido adiposo. Este mecanismo, controlado por los denominados genes avaros, resultó una clara ventaja para nuestros antepasados cazadores-recolectores. Sin embargo, en muchas sociedades la combinación de un estilo de vida sedentario, la predisposición genética, las influencias culturales y el acceso ilimitado a alimentos ricos en calorías está dando lugar a una epidemia global de obesidad, o «globesidad», como se denomina en muchas ocasiones.
  2. Cambios genéticos no se producen con tanta velocidad Habitos: falta de ejercicio, vida sedentaria Ambiente: situaciones estresantes,
  3. Las dos principales armas de la lucha contra la obesidad son la dieta y el ejercicio físico. Por desgracia, con frecuencia no obtienen los resultados deseados o solamente son eficaces a corto plazo, lo que deja como únicas alternativas a complicadas intervenciones quirúrgicas (como grapado gástrico o derivación gástrica) o tratamiento farmacológico.
  4. Lorcaserin is a specific 5-hydroxytriptophan (5-HT) 2C agonist. 5-HT2C receptors are distributed in the nucleus of the solitary tract, dorsomeidal hypothalamus, paraventricular hypothalamic nucleus, and the amygdala [Berthoud, 2002]. These areas are associated with the regulation of food intake. 5-HT2C receptor knockout mice are hyperphagic, leading to obesity, partial leptin resistance, increased adipose deposition, insulin resistance, and impaired glucose tolerance La lorcaserina tiene una acción agonista selectiva sobre los receptores de la serotonina tipo 2C, los cuales están localizados casi exclusivamente en el cerebro, sobre todo en el plexo coroideo, corteza cerebral, hipocampo, cerebelo, amígdala cerebelosa, tálamo e hipotálamo. Se cree que la activación de los receptores 5HT2C situados en el hipotálamo estimula la producción de proopiomelanocortina (POMC), lo cual facilita la pérdida de peso al provocar sensación de saciedad. Este mecanismo de acción selectivo sobre los receptores 5HT2C ofrece más seguridad que el de otros agentes serotoninérgicos que se emplearon en la década de los noventa del siglo XX para el tratamiento de la obesidad, como la fenfluramina y dexfenfluramina, que producían también activación de los receptores de tipo 5HT2B y fueron retirados del mercado en Estados Unidos y Europa en 1997 por provocar, debido a esta acción, enfermedad del corazón por alteración de las válvulas cardiacas.5
  5. Phentermine (a) increases the levels of serotonin (5-HT), noradrenaline (NE) and dopamine (DA) in the brain, although its anti-obesity activity is thought to occur mainly by increasing NE levels in the hypothalamus, thereby leading to an increased sympathetic tone. The effects of phentermine are not specific to the hypothalamus and most of its adverse side effects are similar to those of other drugs from the same pharmacological family (for example, amphetamine). Phentermine is a noradrenergic drug that stimulates noradrenaline release and reduces food intake by acting on β-adrenergic receptors in the perifornical hypothalamus
  6. Liraglutide, like exenatide, is a glucagon-like peptide 1 analogue that can be used in the treatment of type 2 diabetes. It reduces body weight by suppressing appetite and delaying gastric emptying, and is therefore also effective in people without diabetes
  7. Individually, bupropion and naltrexone each target pathways in the central nervous system that influence food intake. Bupropion is a reuptake inhibitor and releasing agent of norepinephrine and a nicotinic acetylcholine receptor antagonist, and it activates proopiomelanocortin (POMC) neurons in the hypothalamus which give an effect downstream, resulting in loss of appetite and increased energy output. The POMC is regulated by endogenous opioids via opioid-mediated negative feedback. Naltrexone by contrast is a pure opioid antagonist, therefore further augmenting bupropion's activation of the POMC.[6] Bupropion/naltrexone has an effect on the reward pathway that results in reduced food craving Pro-opiomelanocortin (POMC) cells found in the arcuate nucleus of the hypothalamus produce melanocyte-stimulating hormone (alpha-MSH) and beta-endorphin, an endogenous opioid.11,12 The alpha-MSH activates the melanocortin-4 receptor (MC4R), leading to decreased food intake, increased energy expenditure, and weight loss.13,14 Beta-endorphin reduces activity of POMC cells by binding to the inhibitory mu-opioid receptor (MOP-R).15 Bupropion, a weak dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor, enhances POMC cell production and release of alpha-MSH and beta-endorphin in vitro.10 Naltrexone, an opioid antagonist, blocks the MOP-R, therefore disrupting beta-endorphin inhibitory feedback on POMC cells.10 The naltrexone/bupropion combination enhances the effect of POMC signaling more than either drug alone.16
  8. In the intestinal mucosa, orlistat binds to and blocks the activity of endogenous lipases that are released by the pancreas in response to fat intake, thereby inhibiting the breakdown of fat molecules and their absorption and leading to decreased calorie intake. The main adverse side effects related to orlistat are gastrointestinal, and are closely related to the amount of fat in the diet.
  9. Cited1: CREB-binding protein/p300-interacting transactivator with Asp/Glu-rich C-terminal domain 1: The encoded protein, also known as melanocyte-specific gene 1, may function as a transcriptional coactivator and may play a role in pigmentation of melanocytes. Tmem26: Transmembrane protein 26. Tbx1: T-box 1. T-box genes encode transcription factors involved in the regulation of developmental processes. CD137: TNFRSF9 or 4-1BB, is a member of a family of receptors found on the surfaces of cells of the immune system. Pgc1a: peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator 1 alpha Prdm16: PR domain containing 16. Brown: epithelial V-like antigen 1 (Eva1)
  10. uncoupling protein 1 (UCP1), the core protein of the ‘thermogenic engine’ [27, 28], which is only found in the inner mitochondrial membrane of brown adipocytes. Activated UCP1 uncouples oxidative phosphorylation from ATP regeneration by facilitating the reflux of protons across the inner mitochondrial membrane down the proton gradient, thus bypassing ATP synthase [29]. It is this ‘short circuit’ of the proton gradient that generates heat. BAT can therefore be seen as capable of transforming energy stored as triglyce- rides into heat. T One of the most promising areas in the therapeutics for metabolic diseases centers around activation of the pathways of energy expenditure. Brown adipose tissue is a particularly appealing target for increasing energy expenditure, given its amazing capacity to transform chemical energy into heat. In addition to classical brown adipose tissue, the last few years have seen great advances in our understanding of inducible thermogenic adipose tissue, also referred to as beige fat. An Uncoupling protein is a mitochondrial inner membrane protein that can dissipate the proton gradient between the inner and che outer mithocondrial membrane: -In a coupled state H+ re-enters the mithocondrial matrix trough ATP-sintase to generate ATP from ADP ( oxidative phosphorilation ); -In a Uncoupled state H+ can transit the membrane via UCPs, thereby resulting in oxidation of glucose without concomitant production of ATP. The energy that is not used for the production of ATP is dissipated as heat .