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“La importancia del inicio temprano en el tratamiento de la diabetes tipo 2”<br />Dr. Rogelio Zacarías Castillo<br />Hospi...
Cómo quisiéramos ver a nuestro paciente con diabetes en 10, 20 ó mas años después de que inició su enfermedad?<br />
Acerca de la predicción….<br />“La predicción es algo muy difícil . . . sobre todo en lo que se refiere al futuro. . .”<br...
ANTES<br />DESPUES<br />E d a d   c r o n o l ó g i c a<br />E d a d   v a s c u l a r ?<br />
Cuál es el tipo de paciente con diabetes tipo 2 que vemos en la vida real?<br />Paciente asintomático con diagnóstico por ...
Tratamiento de la Diabetes: Metas de HbA1c<br />IDF (Western Pacific Region)7HbA1c 6.5%<br />CDA (Canada)4HbA1c 7% <br /...
TODOS LOS EVENTOS CV<br />MORTALIDAD CV<br />25<br />20<br />25<br />Retinopatía<br />Nefropatía<br />15<br />20<br />20<b...
12.4%<br />37.2%<br />>8%<br />7.8%<br />63%<br />7%<br />17.0%<br />25.8%<br />37.0%<br />En los USA 63% de los paciente...
 Blood pressure <130/80 mm Hg
 Total cholesterol <200 mg/dL</li></ul>Saydah SH et al. JAMA. 2004;291:335-342.<br />
Slide no 9<br />ENSANUT 2006: Control metabólico de pacientes con diabetes en México<br />
DIEZ PRINCIPALES CAUSAS DE MORTALIDAD EN HOMBRES<br />POBLACIÓN TOTAL<br />ESTADOS UNIDOS MEXICANOS, 2007<br />http://www....
Enfermedad Cardiovascular en Diabetes Tipo 2<br />
Hipótesis de la “semilla común” para las complicaciones de la diabetes tipo 2<br />
Qué hacemos para tratar al paciente con diabetes tipo 2?<br />
Algoritmo ADA/EASD<br />Nivel 1 Terapias centrales bien validadas<br />Estilo de Vida + Metformin<br />+<br />Insulina Bas...
Con que agentes farmacológicos contamos para el manejo de la hiperglucemia del paciente con diabetes tipo 2?Qué tan efecti...
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA DIABETES TIPO 2<br />Adaptado de Drucker DJ. Incretin based therapies for the treatment of...
Cual es la durabilidad de nuestros tratamientos en los pacientes con diabetes tipo 2?<br />
Tratamiento de DM 2: Con el tiempo el Control Glucémico se deteriora<br />Convencional*<br />Rosiglitazona<br />UKPDS<br /...
Combinación de AgentesOralesAntidiabéticos<br />Principio:  Dos agentes orales con diferentes tipos de acción pueden tener...
Tratamiento de la diabetes tipo 2<br />Hay alguna diferencia entre llevar “un manejo conservador” o un manejo “intensifica...
Desenlaces1997<br />Cualquierrelacionado a diabetesRRR:12%<br />P:0.029<br />EnfmicrovascularRRR:25%<br />P:0.0099<br />In...
Pero… y entonces que es la denominada  “memoria metabólica” ó el “efecto de legado” en el tratamiento de la diabetes en la...
DCCT/EDIC: control glucémico en DM 1 y efectoscardiovascularesposteriores<br />9<br />Tratamientoconvencional<br />HbA1C (...
DCCT/EDIC: Control glucémico reduce lascomplicaciones en DM 1<br />DCCT1 (6.5 años)	DCCT/EDIC2 (17 años)<br />    IAM, EVC...
De acuerdo…la memoria metabólica se observa en pacientes con diabetes tipo 1…pero qué pasa en los pacientes con diabetes t...
UKPDS seguimiento a 8.5 añosposterminación del estudio<br />Desenlaces19972007<br />Cualquierrelacionado a diabetesRRR:12%...
Steno-2: intervenciónmultifactorial, extensión de susbeneficios<br />Fase Activa de<br />tratamientoal<br />Fase de seguim...
Y qué sucede en los pacientes con diabetes tipo 2 en descontrol crónico  que tienen mayor tiempo/años de evolución y tiene...
Progresión de la enfermedad<br />Intervenciónglucémicatempranavstardía<br />1UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–853. 2ADVANC...
Efectos del control intensivosobrelascomplicacionesmicrovasculares de la DM2<br />Menor proteinuria<br />Menos<br />catara...
Efectos del control intensivosobrelascomplicacionesmacrovasculares<br />†<br />1UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–853.<br /...
Resumen del efecto del control intensivo de la diabetes tipo 2 sobrelascomplicaciones<br />Estudioinicial<br />Seguimiento...
Por qué mayor mortalidad en ACCORD en el brazo intensivo?<br />Por hipoglucemia?<br />Por la rosiglitazona? (véase S. Niss...
VADT / RACED El efecto favorable del tratamiento intensivo depende de la cantidad de calcio coronario<br />Reaven P. Diabe...
El Indice del calcio coronario puede reflejar “la edad vascular” del paciente con diabetes tipo 2<br />
Y qué es el “U”shape del nivel de A1c en pacientes con diabetes tipo 2?<br />Sulfonilurea + Metformina<br />Insulina<br />...
“. . . metas de HbA1c menos estrictas pueden ser apropiadas para adultos con expectativa de vida limitada ó enfermedad vas...
Entonces,  cuál es la meta de A1c en pacientes con DM2?<br />¿Es la misma para todos los pacientes?<br />DIABETES MELLITUS...
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La importancia del inicio temprano en el tratamiento de la DM2

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La importancia del inicio temprano en el tratamiento de la DM2

  1. 1. “La importancia del inicio temprano en el tratamiento de la diabetes tipo 2”<br />Dr. Rogelio Zacarías Castillo<br />Hospital General “Dr. Manuel Gea González” SSA México, DF<br />Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología<br />
  2. 2. Cómo quisiéramos ver a nuestro paciente con diabetes en 10, 20 ó mas años después de que inició su enfermedad?<br />
  3. 3. Acerca de la predicción….<br />“La predicción es algo muy difícil . . . sobre todo en lo que se refiere al futuro. . .”<br />Frase atribuida a:<br />Yogui Berra…..beisbolista<br />NielsBohr…. físico<br />
  4. 4. ANTES<br />DESPUES<br />E d a d c r o n o l ó g i c a<br />E d a d v a s c u l a r ?<br />
  5. 5. Cuál es el tipo de paciente con diabetes tipo 2 que vemos en la vida real?<br />Paciente asintomático con diagnóstico por detección<br />Paciente con hiperglucemia aguda como motivo de diagnóstico<br />Paciente con buena respuesta inicial al manejo<br />Paciente con descontrol crónico pero asintomático<br />Paciente con complicaciones crónicas incluyendo cardiovasculares<br />
  6. 6. Tratamiento de la Diabetes: Metas de HbA1c<br />IDF (Western Pacific Region)7HbA1c 6.5%<br />CDA (Canada)4HbA1c 7% <br />Australia8HbA1c 7%<br />NICE (UK)5HbA1c 6.5–7.5%<br />ADA (US)1HbA1c < 7%<br />Estas metas son para todos los pacientes con diabetes tipo 2?<br />IDF (Global)3HbA1c< 6.5%<br />AACE (US)2HbA1c 6.5%<br />ALAD (Latin America)6HbA1c <6–7%<br />Las Guías recomiendan niveles de HbA1c lo más cercano a lo normal con la mayor seguridad posible<br />1ADA. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl. 1):S4–S41. 2ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force, 2005. Available at: www.aace.com/meetings/consensus/odimplementation/roadmap.pdf 3IDF Clinical Guidelines Taskforce, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf. 4CDA. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152. 5NICE, 2002. Available at: www.nice.org.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; 8 (Suppl. 1):101–167. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/T2D_practical_tt.pdf. 8NSW Health Department, 1996. <br />
  7. 7. TODOS LOS EVENTOS CV<br />MORTALIDAD CV<br />25<br />20<br />25<br />Retinopatía<br />Nefropatía<br />15<br />20<br />20<br />Neuropatía<br />13<br />Microalbuminuria<br />15<br />15<br />11<br />Incidencia (%)<br />Incidencia (%)<br />9<br />Riesgo relativo<br />10<br />10<br />7<br />5<br />5<br />5<br />DCCT, Diabetes Control and Complications Trial.<br /> Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254.<br /> DCCT. N Engl J Med. 1993;329:977-986.<br /> DCCT. Diabetes. 1995;44:968-983.<br />3<br />0<br />0<br /><6.0<br />6.1-7.9<br />>8<br />1<br /><6.0<br />6.1-7.9<br />>8<br />6<br />7<br />8<br />9<br />10<br />11<br />12<br />HbA1c<br />HbA1c<br />A1C (%)<br />A1C y riesgo relativo de complicaciones y mortalidad: DCCT, UKPDS, Kumamoto<br />UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study;<br /> IM: infarto de miocardio; <br />EVP, enfermedad vascular periférica. <br />Stratton IM et al. Br Med J. 2000;321:405-412.<br />
  8. 8. 12.4%<br />37.2%<br />>8%<br />7.8%<br />63%<br />7%<br />17.0%<br />25.8%<br />37.0%<br />En los USA 63% de los pacientes con Diabetes no están en lasmetas ADA de HbA1c <7%<br />Adultos de 20 a 74 años de lasencuestas NHANES 1999 -<br />A1C<br />% of Pacientes<br />n = 404<br />Sólo7%de los pacientesteníanlas 3 metas:<br /><ul><li> A1C level <7%
  9. 9. Blood pressure <130/80 mm Hg
  10. 10. Total cholesterol <200 mg/dL</li></ul>Saydah SH et al. JAMA. 2004;291:335-342.<br />
  11. 11. Slide no 9<br />ENSANUT 2006: Control metabólico de pacientes con diabetes en México<br />
  12. 12. DIEZ PRINCIPALES CAUSAS DE MORTALIDAD EN HOMBRES<br />POBLACIÓN TOTAL<br />ESTADOS UNIDOS MEXICANOS, 2007<br />http://www.sinais.salud.gob.mx/mortalidad/index.html<br />
  13. 13. Enfermedad Cardiovascular en Diabetes Tipo 2<br />
  14. 14. Hipótesis de la “semilla común” para las complicaciones de la diabetes tipo 2<br />
  15. 15. Qué hacemos para tratar al paciente con diabetes tipo 2?<br />
  16. 16. Algoritmo ADA/EASD<br />Nivel 1 Terapias centrales bien validadas<br />Estilo de Vida + Metformin<br />+<br />Insulina Basal<br />Estilo de Vida + Metformin<br />+<br />Insulina Intensificada<br />Al Diagnóstico<br />Cambios al<br />Estilo de Vida<br />+<br />Metformin<br />Estilo de Vida + Metformin<br />+<br />Sulfonilurea<br />Paso 1<br />Paso 3<br />Paso 2<br />Nivel 2 Terapias validadas en menor grado<br />Estilo de Vida + Metformin<br />+<br />Pioglitazona<br />No hipoglucemia<br />ICC, Edema, Osteoporosis<br />Estilo de Vida + Metformin<br />+<br />Pioglitazona + Sulfonilurea<br />Estilo de Vida + Metformin<br />+<br />Agonista GLP-1<br />No hipoglucemia<br />Pérdida peso/náusea-vómito<br />Estilo de Vida + Metformin<br />+<br />Insulina Basal<br />Paso 2<br />DIABETES CARE, VOLUME 31, NUMBER 12, DECEMBER 2008<br />
  17. 17. Con que agentes farmacológicos contamos para el manejo de la hiperglucemia del paciente con diabetes tipo 2?Qué tan efectivos son para reducir la HbA1c?<br />
  18. 18. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA DIABETES TIPO 2<br />Adaptado de Drucker DJ. Incretin based therapies for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2010;33:428-433<br />
  19. 19. Cual es la durabilidad de nuestros tratamientos en los pacientes con diabetes tipo 2?<br />
  20. 20. Tratamiento de DM 2: Con el tiempo el Control Glucémico se deteriora<br />Convencional*<br />Rosiglitazona<br />UKPDS<br />ADOPT<br />Glibenclamida<br />Metformin<br />Metformin<br />Glibenclamida<br />9<br />Insulina<br />8<br />8.5<br />8<br />7.5<br />7.5<br />MedianaHbA1c (%)<br />7<br />7<br />TratamientoRecomendadoMeta <7.0%†<br />6.5<br />6.5<br />6<br />6.2% – límite superior del rango normal<br />6<br />0<br />2<br />3<br />4<br />5<br />1<br />2<br />4<br />6<br />8<br />10<br />0<br />Tiempo (años)<br />Añosdesde la randomización<br />*Tratamiento convencional (n=411); (dieta inicial si GPA > 280 mg/dl entonces SUs,Insulina y/o metoformin; †ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704<br />UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43<br />
  21. 21. Combinación de AgentesOralesAntidiabéticos<br />Principio: Dos agentes orales con diferentes tipos de acción pueden tener efectos aditivos hipoglucemiantes si queda aún suficiente función de célula beta<br />1ª Línea<br />2ª Línea<br />* TZD si MTF no estolerada. †AgentesAntiobesidad (orlistat, sibutramina, **) no específicamenteindicadoscomoagentesantidiabéticosperoampliamenteusados)<br />
  22. 22. Tratamiento de la diabetes tipo 2<br />Hay alguna diferencia entre llevar “un manejo conservador” o un manejo “intensificado” más agresivo<br />Si es así. . . Cuál es el momento de intensificar nuestro tratamiento?<br />
  23. 23. Desenlaces1997<br />Cualquierrelacionado a diabetesRRR:12%<br />P:0.029<br />EnfmicrovascularRRR:25%<br />P:0.0099<br />Infarto de miocardioRRR: 16% <br />P:0.052<br />Todaslascausas de mortalidadRRR: 6% <br /> P:0.44<br />UKPDS Resultados al final del tratamiento<br />(UKPDS 33). Lancet 352 : 837–853, 1998 <br />(UKPDS 34). Lancet 352 : 854–865, 1998 <br />(UKPDS 38). BMJ 317 : 703–713, 1998 <br />(UKPDS 39). BMJ 317 : 713–720, 1998 <br />
  24. 24. Pero… y entonces que es la denominada “memoria metabólica” ó el “efecto de legado” en el tratamiento de la diabetes en la perspectiva del largo plazo?<br />
  25. 25. DCCT/EDIC: control glucémico en DM 1 y efectoscardiovascularesposteriores<br />9<br />Tratamientoconvencional<br />HbA1C (%)<br />8<br />MEMORIA <br />METABOLICA<br />Tratamientointensificado<br />7<br />0<br />Years<br />1<br />6<br />2<br />3<br />4<br />5<br />7<br />8<br />9<br />11<br />13<br />14<br />15<br />16<br />17<br />10<br />12<br />DCCT (periodo de intervención) EDIC (periodo de observación)<br />0.06<br />0.04<br />0.02<br />0.00<br />57% Reducción de riesgo*(p=0.02; 95% CI, 12 to 79%)<br />Incidenciaacumulada de eventos CV<br />Tratamientoconvencional<br />Tratamientointensificado<br /> 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21<br />Años<br />DCCT (Periodo de intervención) EDIC (periodoobservacional)<br />*<br />Adaptado de DCCT. N Engl J Med 1993;329:977–986.<br />DCCT-EDIC. N Engl J Med 2005;353:2643–2653.<br />
  26. 26. DCCT/EDIC: Control glucémico reduce lascomplicaciones en DM 1<br />DCCT1 (6.5 años) DCCT/EDIC2 (17 años)<br /> IAM, EVC óCualquier<br />RetinopatíaNeuropatíaNefropatíamuerte CVevento CV<br />0<br />–10<br />–20<br />Reducción de riesgorelativo<br />(%)<br />–30<br />42%<br />–40<br />†<br />54%<br />–50<br />57%<br />60%<br />–60<br />†<br />MEMORIA <br />METABOLICA<br />–70<br />76%<br />–80<br />*<br />*p<0.001; †p=0.02 <br />1The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). N Engl J Med 1993;329:977–986. <br />2DCCT/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. N Engl J Med 2005;353:2643–2653.<br />MI: myocardial infarction<br />CVD: cardiovascular disease<br />
  27. 27. De acuerdo…la memoria metabólica se observa en pacientes con diabetes tipo 1…pero qué pasa en los pacientes con diabetes tipo 2?<br />
  28. 28. UKPDS seguimiento a 8.5 añosposterminación del estudio<br />Desenlaces19972007<br />Cualquierrelacionado a diabetesRRR:12%9%<br />P:0.0290.040<br />EnfmicrovascularRRR:25%24%<br />P:0.00990.001<br />Infarto de miocardioRRR: 16% 15%<br />P:0.0520.014<br />Todaslascausas de mortalidadRRR: 6% 13%<br /> P:0.440.007<br />Efecto “de legado“con la terapiatemprana en DM 2<br />Legado favorable<br />UKPDS 80 N Eng J Med 2008; 359<br />
  29. 29. Steno-2: intervenciónmultifactorial, extensión de susbeneficios<br />Fase Activa de<br />tratamientoal<br />Fase de seguimiento<br />80<br />70<br />60<br />HR 0.41 (p<0.001, 95% CI, 0.25 to 0.67) at 13.3 years <br />Terapiaconvencional<br />Incidenciaacumulada de eventos CV<br />%<br />LEGADO FAVORABLE<br />50<br />40<br />30<br />Terapiaintensificada<br />20<br />10<br />0<br />0<br />4<br />5<br />6<br />7<br />8<br />9<br />10<br />12<br />13<br />11<br />1<br />2<br /> 3<br />AÑOS<br />CV: cardiovascular<br />HR: hazard ratio<br />Adapted from Gæde P, et al. N Engl J Med 2008;358:580–591.<br />
  30. 30. Y qué sucede en los pacientes con diabetes tipo 2 en descontrol crónico que tienen mayor tiempo/años de evolución y tienen alto riesgo cardiovascular?Aún aplica en A1c, mientras mas bajo mejor??<br />
  31. 31. Progresión de la enfermedad<br />Intervenciónglucémicatempranavstardía<br />1UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–853. 2ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572. 3ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–2559. 4Meyers C, et al.Am J Cardiol2006;98:63–65.<br />*Newly diagnosed patients<br />FPG: fasting plasma glucose<br />
  32. 32. Efectos del control intensivosobrelascomplicacionesmicrovasculares de la DM2<br />Menor proteinuria<br />Menos<br />cataratas<br />www.thelancet.com Published online June 29, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)60576-4<br />
  33. 33. Efectos del control intensivosobrelascomplicacionesmacrovasculares<br />†<br />1UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–853.<br />2ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572.<br />3ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–2559.<br />4Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129–139.<br />† Brazointensivo con mayor mortalidad<br />
  34. 34. Resumen del efecto del control intensivo de la diabetes tipo 2 sobrelascomplicaciones<br />Estudioinicial<br />Seguimientoextendido<br />1DCCT. N Engl J Med 1993;329:977–986. 2DCCT/EDIC study. N Engl J Med 2005;353:2643–2653. 3UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–853. 4Holman R, et al. N Engl J Med 2008;359:1577–1589. 5ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–2559. 6ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–2572. 7Duckworth W, et al. N <br />www.thelancet.com Published online June 29, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)60576-4<br />Engl J Med 2009;360:129–139.<br />T1DM: type 1 diabetes mellitus<br />T2DM: type 2 diabetes mellitus<br />
  35. 35. Por qué mayor mortalidad en ACCORD en el brazo intensivo?<br />Por hipoglucemia?<br />Por la rosiglitazona? (véase S. Nissen)<br />Por neuropatía autonómica?<br />Por brusca reducción de la glucosa  variabilidad glucémica y stress oxidativo?<br />
  36. 36. VADT / RACED El efecto favorable del tratamiento intensivo depende de la cantidad de calcio coronario<br />Reaven P. Diabetes 2009;58:2642-2648<br />
  37. 37. El Indice del calcio coronario puede reflejar “la edad vascular” del paciente con diabetes tipo 2<br />
  38. 38. Y qué es el “U”shape del nivel de A1c en pacientes con diabetes tipo 2?<br />Sulfonilurea + Metformina<br />Insulina<br />OR de mortalidad<br />27,965 pacientes de 50 ó mas años con diabetes tipo 2<br />
  39. 39. “. . . metas de HbA1c menos estrictas pueden ser apropiadas para adultos con expectativa de vida limitada ó enfermedad vascular avanzada…”<br />
  40. 40.
  41. 41. Entonces, cuál es la meta de A1c en pacientes con DM2?<br />¿Es la misma para todos los pacientes?<br />DIABETES MELLITUS TIPO 2:<br /><ul><li> Reciente inicio
  42. 42. Larga expectativa de vida
  43. 43. Prevención microvascular
  44. 44. No complicación macrovascular
  45. 45. Calcio coronario bajo ?</li></ul>DIABETES MELLITUS TIPO 2:<br /><ul><li> Larga evolución
  46. 46. Edad avanzada
  47. 47. Vulnerabilidad a hipoglucemia
  48. 48. Complicaciones macrovasculares
  49. 49. Calcio coronario alto ?</li></li></ul><li>Mal “legado” glucémico<br />Beneficios de intervencióntempranavstardía<br />Glycaemic legacy<br />10<br />Pacientesqueentran al brazointensivo en VADT<br />HbA1c en UKPDS<br />9<br />8<br />HbA1c (%)<br />HbA1cen VADT<br />7<br />Tiempo ideal para el control glucémico<br />6<br />0<br />16<br />14<br />12<br />10<br />8<br />6<br />4<br />2<br />0<br />Tiempodesde el diagnóstico (años)<br />AdaptadodeDel Prato S. Diabetologia 2009;52:1219–26.<br />
  50. 50. Algunas reflexiones de esta charla<br />Identificar siempre el perfil de paciente que tenemos ante nosotros<br />Mientras mas pronto mejor. . . Si tenemos un paciente de diagnóstico temprano buscar la mejor meta<br />En pacientes de larga evolución, en descontrol pero vulnerables a hipoglucemia, tener cuidado,. . .meta A1c 7.5% ??<br />Las metas de control siguen vigentes…lo que cambian son los pacientes<br />El tratamiento intensivo temprano previene los eventos cardiovasculares en DM-2. El tratamiento tardío NO<br />
  51. 51. Gracias por su atención !<br />Dr. Rogelio Zacarías C. rogezac@avantel.net<br />
  52. 52. Prevalencia de Diabetes en MéxicoENSANUT 2006<br />Prevalencia en %<br />Datos mostrados por el Dr. Salvador Villapando Diabetes SUMMIT 2009<br />
  53. 53. ¿Qué tipo de control debemos buscar?. Individualización del tratamiento<br />A1c <7.0 %<br />A1c > 7.0%<br />Corta evolución de la diabetes<br />Expectativa de una vida larga<br />Sin enfermedad cardiovascular significativa<br />Historia de hipoglucemia severa<br />Expectativa de vida limitada<br />Diabetes de larga evolución<br />Complicaciones micro y macro vasculares avanzadas<br />PUEDE GANAR UN BENEFICIO<br />MICROVASCULAR ADICIONAL<br />ASÍ COMO PROTECCIÓN<br />MACROVASCULAR <br />Skyler J. Diabetes Care 2009, 32, 187<br />

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