Memorias Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2017 - Programa Científico Manejo del paciente con DM2 de difícil control Dr. Rogelio Zacarías Castillo Jefe de la División de Medicina Interna, Hospital Gea González, Ssa

1. Manejo del paciente con
diabetes tipo 2 de difícil control
Dr. Rogelio Zacarías Castillo
Hospital General “Dr. Manuel Gea González” SSA
Ciudad de México
No conflictos de interés que declarar en esta presentación
rzac99@hotmail.com

2. Quién dijo: . . .dadme una palanca y moveré
el mundo?
Arquimedes
Siracusa
287 antes de cristo
Cuál es la palanca para mover (controlar)
a los pacientes con diabetes?

3. Las medidas de tratamiento y control para los pacientes
con diabetes tipo 2
•Plan de alimentación
•Plan de ejercicio
•Tratamiento farmacológico
•Monitoreo, vigilancia, visitas
médicas
E
D
U
C
A
C
I
O
N

4. Modelos de atención de enfermedades
agudas vs crónicas
Modelo de atención de las enfermedades agudas
Amigdalitis
Médico evalúa:
Indica Penicilina IM
Curación
Modelo de atención de las enfermedades crónicas
Diabetes tipo 2
Médico evalúa:
Acciones ???
Buen control
Paciente, familia, médico, nutriólogo,
psicólogo, educador en diabetes, etc

5. Falla de la célula β
[Disminución de la secreción
de insulina]
Disminución del efecto
incretina
Aumento de la secreción
de glucagon
Aumento de la lipólisis
Aumento de la
reabsorción renal de
glucosa
Disminución de la
captación de glucosa
[Resistencia a la
Insulina]
Aumento de la
producción hepática de
glucosa
Disfunción de
neurotransmisores
[SNC]
HIPERGLUCEMIA
Fisiopatología de la diabetes tipo 2: el octeto
ominoso (2009)
Basado en: DeFronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a
new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009;58:773-795

6. El paciente con DM-2 de difícil control.
Qué hay que revisar?
Hace la dieta?
Hace ejercicio?
Toma los medicamentos?
Tiene enfermedades
intercurrentes?
Está bien clasificado?
LADA?
Es la evolución natural de la
enfermedad?
HbA1c: 9.1%

7. Qué tanto DURA el efecto de los agentes orales usados
comúnmente en el tratamiento de la DM-2?

8. HOMA=homeostasis model assessment.
UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249―58.
Adaptado de Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21―5.
DISFUNCION PROGRESIVA DE LA CELULA  en DM tipo 2
Funciómcélula-)
Tiempo (años)
0
20
40
60
80
100
―10 ―8 ―6 ―4 ―2 0 2 4 6
Al Diagnóstico
Función Pancréatica
= 50% de lo normal
Pérdida anual 2 – 3 %

9. Falla de célula 
GenéticaEdad
Glucotoxicidad
Lipotoxi-
cidad
(AGL ↑)
FNT- ↑
Stress oxidativo
Amilina
Sulfonilureas ?
↓ Efecto incretina
Modificado de: De Fronzo RA. Med Clin N Am 2004;88:787-835
Por qué falla la célula beta. . .y deja de producir insulina?

10. Opciones de tratamiento farmacológico en diabetes tipo 2
Metformina
Inhibidores de
DPP4
Sulfonilureas
a r GLP-1
TZDs
Inhibidores de
glucosidasas
INSULINA
?
Inhibidores de
SGLT2

11. ADA 2017. Abordaje farmacológico para el tratamiento glucémico
Inicie con Metformina a
menos que
o A1C es mayor que 9%: Considerar terapia dual
o A1C es mayor que 10% Glucosa > 300 mg/dL:
Considerar terapia inyectable combinada
Monoterapia Metformina Manejo de estilo de vida
Si el objetivo de A1C no se consigue a los 3 meses proceda a:
Terapia dual Metformina + Manejo de estilo de vida
Eficacia Alta Alta Intermedia Intermedia Alta La mas alta
Riesgo
hipoglucemia
Moderado Bajo Bajo Bajo Bajo Alto
Peso Aumento Aumento Neutral Reduce Reduce Aumento
Efectos adversos Hipoglucemia Edema, ICCV, Fx Raros Inf. gen, Fxs GIs Hipoglucemia
Costo Bajo Bajo Alto Alto Alto Alto
Sulfonilurea TZDs iDPP-4 iSGLT2 arGLP-1
Insulina
basal
Si el objetivo de A1C no se consigue a los 3 meses proceda a:
American Diabetes Association.
Diabetes Care 2017;40(Suppl. 1):S64-S74 | DOI: 10.2337/dc17-S011

12. Terapia triple Metformina + Manejo de estilo de vida
Sulfonilurea + TZDs + iDPP-4 + iSGLT2 + arGLP-1 +
Insulina
Basal +
SUTZDs
iDPP-4
iSGLT2
arGLP-1
Insulina
basal
ADA 2017. Abordaje farmacológico para el tratamiento glucémico
SU SU SU TZDs
or
or
or
or
iDPP-4
iSGLT2
arGLP-1
Insulina
basal
or
or
or
or
TZDs
iSGLT2or
Insulina
basal
or
or TZDsor
iDPP-4or
arGLP-1or
Insulina
basal
or
TZDsor
iSGLT2or
Insulina
basal
or
iDPP-4
iSGLT2
arGLP-1
or
or
or
Si el objetivo de A1C no se consigue a los 3 meses proceda a:
Terapia inyectable
combinada
American Diabetes Association.
Diabetes Care 2017;40(Suppl. 1):S64-S74 | DOI: 10.2337/dc17-S011

13. Iniciar Insulina Basal
Usualmente con metformina +/- otro agente no insulínico
Iniciar: 10 U/día ó 0.1 – 0.2 U/kg/día
Ajustar: 2 – 4 U 1 ó 2 veces por semana
Agregar insulina rápida antes
de alimento principal
Iniciar: 0.1 U/kg ó 4 U
Ajuste: ↑ 1-2 U 1 ó 2
veces por semana
Agregar arGLP-1
Régimen de 1 ó 2
aplicaciones de insulina
Cambiar a Premezcla
de insulina
Iniciar: Dividir la dosis basal
2/3am y 1/3pm
Ajuste: ↑ 1 ó 2 U una o dos
veces por semana
Basal – bolo
Agregar insulina rápida antes
de cada alimento
Iniciar: 0.1 U/kg ó 4 U
antes de cada alimento
Ajuste: ↑ 1-2 U 1 ó 2
veces por semana
Premezcla 3 veces al
día
Iniciar: Agregar inyección
adicional al medio día
Ajuste: ↑ 1 ó 2 U una o dos
veces por semana
Si meta A1C no se consigue
Si meta A1C no se consigue
American Diabetes Association.
Diabetes Care 2017;40(Suppl. 1):S64-S74 | DOI: 10.2337/dc17-S011
Si meta A1C no se consigue
considerar cambio a régimen
alternativo de tratamiento

14. Resumen: Reducción de HbA1c esperada
Cambio del estilo de vida 1-2%
Metformina 1-2%
Sulfonilureas 1-2%
Glinidas 1-1.5%
TZD 0.5 a 1.4%
Inhibidores de la -glucosidasa 0.5 a 0.8%
Agonista de receptor GLP-1 0.6 a 1.5%
Inhibidores de la DPP-4 0.5 a 0.8%
Inhibidores de SGLT-2 0.5 a 0.8%
I n s u l i n a 1.5 a 3.5%
Adaptado de Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29:1963-1972
Thong K et al. Br J Diabetes Vasc Dis 2014;14:52-59
Neumiller JJ et al. Drugs 2010;70:377-385

15. Falla de la célula β
[Disminución de la secreción
de insulina]
Disminución del efecto
incretina
Aumento de la secreción
de glucagon
Aumento de la lipólisis
Aumento de la
reabsorción renal de
glucosa
Disminución de la
captación de glucosa
[Resistencia a la
Insulina]
Aumento de la
producción hepática de
glucosa
Disfunción de
neurotransmisores
[SNC]
HIPERGLUCEMIA
Manejo del paciente con DM-2 de difícil control.
Se puede realizar cobertura total del octeto?
Basado en: DeFronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new
paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009;58:773-795
ar-GLP-1
iDPP4
ar-GLP-1
ar-GLP-1
iDPP4
ar-GLP-1
iDPP4
ar-GLP-1
iDPP4
ar-GLP-1
iDPP4
iSGLT2
SU
SU
SU
METF
METF
METF
TZDs
TZDs
TZDs

16. Cómo identificar a un paciente que está
en falla secundaria a hipoglucemiantes?
DATOS  Glucosa de ayunas > 140 mg/dL
 HbA1c > 8 %
CAUSAS  Sedentarismo
 Obesidad
 No adherencia al tratamiento
 Infecciones intercurrentes
 Falla de función de cels. 
TASA  Predecible
Es muy importante corregir el
descontrol metabólico!
• Tipo de paciente
• Etapa y meta de control
• Complicaciones
• Riesgo de hipoglucemia
• $ $ Costos $ $
• Individualizar tratamiento!
Elección del
tratamiento:
Terapia doble,
triple oral,
combinación con
insulina,
Insulina, GLP-1
?

17. La adherencia al tratamiento farmacológico de la diabetes tipo
2 mejora desenlaces cardiovasculares y reduce
hospitalizaciones?
Un metanálisis 8 estudios, 318,125 pacientes
Mortalidad Hospitalización
Favorece buena
adherencia
Favorece mala
adherencia
Favorece buena
adherencia
Favorece mala
adherencia
Khunti K et al. Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online August 11, 2017
Conclusión:
La buena adherencia al tratamiento
farmacológico reduce mortalidad y
hospitalizaciones en pacientes con
diabetes tipo 2

18. Pacientes con DM-2 en descontrol metabólico:
comparación de diferentes estrategias de control
• Revisión sistemática de 6 estudios, 1699 pacientes con
DM-2 con HOs
• Edad: ~ 59 años, tiempo de evolución ~ 9 años
• HbA1c inicial: ~ 8.7%
• Manejo con diferentes esquemas:
i. intensificación con HOs,
ii. insulina basal,
iii. Insulina premezcla,
iv. Insulina rápida preprandial
• Perfiles de glucosa de 7 puntos seriados
• Evaluación de la contribución de la glucosa basal y
posprandial a las 24 a 28 semanas
Riddle M et al. Diabetes Care 2011;34:2508-2514

19. Resultados HbA1c por tipo de tratamiento
Glargina NPH
Otros
tratamientos
• Triple oral
• Premezcla
• bolos
No. Casos 224 235 438
HbA1c
Basal
8.66 8.62 8.62
HbA1c
24-28 sem.
7.0 6.90 7.09
Riddle M et al. Diabetes Care 2011;34:2508-2514

20. Usando terapia combinadas en pacientes con
Diabetes tipo 2 en pacientes con difícil control
Metformina + Sulfonilurea
Gran experiencia en México
NO se sostiene el control
Metformina + iDPP4
Parece lograr alargar
periodo de mejor control
Metformina + iSGLT-2
Buenos resultados
Poco tiempo de uso
Triple terapia oral
Mas tiempo de evolución,
mas necesario su uso
Triple terapia oral + Insulina y/o arGLP-1 Si hay acceso . . .usarla!

21. Estudio del tratamiento inicial combinado con
sitagliptina más metformina: Cambio en HbA1c a las 24 semanas
respecto al inicio
aCambio promedio en mínimos cuadrados respecto al inicio con ajuste para placebo.
bCambio promedio dentro del grupo respecto al inicio.
2/d=dos veces al día; 1/d=1 vez al día.
Goldstein B y cols. Diabetes Care. 2007;30:1979–1987
117
-2.9b
Metformina 1000 mg 2/d
Sitagliptina 100 mg 1/d
Sitagliptina 50 mg +
metformina 500 mg 2/d
Metformina 500 mg 2/d
Sitagliptina 50 mg +
metformina 1000 mg 2/d
CambioenHbA1crespectoalinicio,%
–3.5
–3.0
–2.5
–2.0
–1.5
–1.0
–0.5
0.0
0.5
178 177 183 178175n =
-0.8a
-1.0a
-1.3a
-1.6a
–2.1a
Resultados de 24 semanas ajustados para placebo
HbA1c promedio = 8.8% Abierto
Cambio promedio respecto al inicio en
HbA1c promedio = 11.2%
Población de todos los pacientes tratados
Cambio en HbA1c a la semana 24 respecto
al inicio en el grupo de placebo (n=165) =
0.17%

22. -1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
0.2
CambioenlaHbA1cbasal(%)
Semanas de estudio
+0.02%
IC 95%
(–0.20% to –0.23%);
(n=28)
–0.78%
IC 95%
(–0.97% to –0.60%)
(n=57)
Dapagliflozina 10 mg + metformina
Media de la HbA1c basal (7.95%)
Placebo + metformina
Media de la HbA1c basal (8.13%)
0 102
–0.80%
diferencia
8 16 24 37 6350 76 89
Objetivo primario
24 semanas
(p<0.0001)
Terapia combinada: metformina + dapagliflozina
Bailey CJ, BMC Med. 2013 Feb 20;11:43.
15.4% logró
HbA1c <7%
31.5% logró
HbA1c <7%

23. Adición de Dapagliflozina a pacientes tratados con
Sitagliptina sin buen control
Jabbour S et al. Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online October 21, 2013
Semanas
CambiosenHbA1c
432 pacientes con DM2
HbA1c 8.0%
Metformina ≥ 1500 mg/dia + Sitagliptina 100 mg día
Aleatorizados doble ciego: Placebo ó DAPA 10 mg día
Seguimiento 48 semanas

24. 7
6
9
8
10
Promedio HbA1c
de pacientes
Adaptado Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59:1345–1355.
HbA1c,
%
Duración de Diabetes
ADO
monoterapia
Dieta y
ejercicio
ADO
Combinación
ADO
titulación
ADO +
Inyecciones
múltiples
diarias
ADO + insulina
basal
Intervención Temprana y Agresiva
Abordaje conceptual publicado

25. Insulina con un agonista de receptor
GLP-1 en el mismo dispositivo ?
Insulina ar-GLP-1
+

26. arGLP-1 + Insulina en premezcla mismo
dispositivo Sanofi

27. arGLP-1 + Insulina en premezcla mismo
dispositivo NovoNordisk

28. arGLP-1 + Insulina en premezcla
mismo dispositivo NovoNordisk

29. Tratamientos para 2018
(Análogo de insulina + arGLP-1)

30. Caso clínico Dr. José B.
• Visita inicial Febrero 1999
• Masculino de 51 años
• Diagnóstico de diabetes 2 años antes, tratado con Euglucón 1 x 2
• Peso: 118.0 Estatura 1.70 IMC 40.0
• Glucosa 337 HbA1c: 10.2 %
• Manejo: Dieta! Ejercicio! Euglucón 1 – 0 – 1 + Metformina 850 1 x 3

31. Evolución Caso Dr. José B.
Fecha Tratamiento Peso HbA1c %
Mar 1999 Euglucón 1 – 0 – 1
Metformina 850 1-1-1
112.0 6.8
Jun 2001 Euglucón 1 – 0 – 1
Metformina 850 1-1-1
110.0 7.3
Nov 2003 Glimetal 4/1000 1-0-1 99.0 10.6
Ene 2005 Lantus 0-0-25
Glimetal 4/1000 1-0-1
105.0 9.2
Ene 2007 Glimetal 4/1000 1-0-1
Lantus 0-0-40
Péptido C: 4.3 (Nl 0.9-4.0)
102.5 8.7
2011 Desarrolla un cuadro de hipoglucemia
que no requirió de asistencia por
terceros
2013 Lantus 30u
Metformina 850 1-1-1
93 6.9
2016 Lantus 30u
Metformina 850 1-1-1
94 6.9
Conclusión:
Dieta y ejercicio EFECTIVOS
fueron los determinantes para
mejorar el control de este
paciente

32. Caso clínico Ciro M.
• Visita inicial Diciembre de 2007
• Masculino de 41 años
• Diagnóstico de diabetes 3 años antes
• Peso: 103.6 Estatura 1.75 IMC 33.8
• Glucosa 213 HbA1c: 8.1%
• Manejo: Bieuglucón M 1 – 0 - 1

33. Evolución Caso Ciro M.
Fecha Tratamiento Peso HbA1c %
Ene 2008 Bieuglucón M5 1 – 0 – 2
Acomplia 20 1 – 0 - 0
103.6 9.9
Mar 2009 Bieuglucón M5 1 – 0 – 2
Lantus 38u
102.5 7.3
Abr 2010 Bieuglucón M5 1 – 0 – 2
Lantus 50u
104 8.0
Dic 2012 Bieuglucón M5 1 – 0 – 1
Lantus 54u
Victoza 1.8 mg
103.2 7.7
Ago 2015 Bieuglucón M5 1 – 0 – 1
Lantus 58u pm
Victoza 1.8 mg
103.0 8.9
May 2016 Inicia
Xigduo XR 5/850 1 – 0 – 1
Trulicity 1.5 Semanal
Lantus 58u pm
102.5 9.2
Abr 2017 Xigduo XR 5/850 1 – 0 – 1
Trulicity 1.5 Semanal
Lantus 58u pm
97.0 6.5
Conclusión:
La adición de un fármaco (en este
caso iSGLT-2) parece ser la
respuesta en la mejoría del
control de este paciente

34. Evidencias de combinación de arGLP-
1 + iSGLT-2?
Lancet Diabetes Endocrinol 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)30267-4

35. Caso clínico Marisol C.
• Visita inicial Diciembre de 2013
• Femenino de 49 años
• Acude a control de hipotiroidismo. Manejo
levotiroxina 150 x 1 TSH: 3.55
• Peso: 87.0 Estatura 1.60 IMC 33.0
• Glucosa 89

36. Evolución Caso Marisol C.
Fecha Tratamiento Peso HbA1c %
Julio 2015 Glucosa 344
Inicia Glimetal 4/1000 1-0-1
79.6 12.6
Oct 2015 Inicia
Bydureon semanal
80 9.0
Sep 2016 Lantus 30u pm
Bydureon semanal
Dabex 850 1-0-1
72.3 11.2
Ene 2017 Anti GAD 65 >250u (Normal 0.0 – 5.0)
Anti TPO 144 (nl menos de 9)
Anti TG 14.8 (Nl Menos de 4.0)
72.3 12.1
Se cambia tratamiento a
Ryzodeg 16u – 0 – 16u
Novorapid 0 – 5 u – 0
Feb 2017 Ryzodeg 30u – 0 – 30u
Novorapid 0 – 8u – 0
76.0 7.3
Conclusión:
La paciente tiene un tipo de
diabetes denominado LADA con
autoinmunidad y su manejo deber
son con insulina con esquema de
diabetes tipo 1

37. Factores asociados con diferentes formas de diabetes
Leslie DR, et. Diabetologia 2016;59(1):13-20.
No
obesos
Tx.
Insulina
Auto
anticuerpos Células T
HLA
DQB1
Edad Péptido CTCF7L2
FTO
Inflamación
sistémica
Síndrome
metabólico
DT1
LADA
DT2

38. El paciente con DM-2 de difícil control.
Qué hay que revisar?
Hace la dieta?
Hace ejercicio?
Toma los medicamentos?
Tiene enfermedades
intercurrentes?
Está bien clasificado?
LADA?
Es la evolución natural de la
enfermedad?
HbA1c: 9.1%
rzac99@hotmail.com