La resistencia a la insulina en el
contexto de la obesidad
Dra Roopa Mehta
Plan
• Acción de insulina y la señalización de insulina
• La resistencia a la insulina y mecanismos para
la RI en obesidad...
Acciones de insulina: Post-prandial
Cell 148, March 2, 2012
Durante post-prandio, la glucosa
aumenta y promueve secreción
...
Acciones de insulina: ayuno
Cell 148, March 2, 2012
Durante ayuno, secreción
de insulina disminuye.
Incrementar
gluconeogé...
Vía de señalización normal de la insulina
• La unión de insulina a su receptor desencadena la
autofosforilación así como l...
Vía de señalización
normal de la insulina• PI3K, cataliza la formación del
segundo mensajero PIP3.
• Después existe activa...
Resistencia a la insulina.
• Se define como respuesta inadecuada por tejidos
sensibles a la insulin (hígado, músculo esque...
Resistencia a la insulina
(IR)
Frontiers in Endocrinology May 2013 | Volume 4 | Article 52,
Los mecanismos involucrados en...
Resistencia a la insulina (IR) y Obesidad
• En obesidad hay elevación de AGL en ayuno y período
postprandial
• La contribu...
Adipocitocinas
Journal of Diabetes Research, Volume 2013
Resistencia a la insulina y obesidad
• La obesidad esta asociado con factores que genera
resistencia a la insulina
1. Infl...
Señalización de
insulina en obesidad.
En obesidad, la señalización
de insulina esta alterada a
nivel de IRS-1, llevando a
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Inflamación metabólica
• La obesidad esta asociado con inflamación de bajo grado
crónica. Esto afecta las vías de señaliza...
IKKβ/NFκB y resistencia a la insulina
• NFκB tiene papel fundamental en regular inflamación.
• Durante inactividad, NFκB s...
JNK (Jun-N terminal Kinase) 1 y resistencia
a la insulina
La cinasa N-terminal Jun está
involucradas en vías de estrés.
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Inflamación y resistencia a la insulina.
Science. 2013 January 11; 339(6116): 172–177
Vias de señalización: Inflamación y RI
International Journal of Endocrinology
Volume 2015,
Lipotoxicidad: musculo
• Durante una infusión de lípidos, se mostraron inhibición de la
fosforilación de tirosina inducido...
Lipotoxicidad: hígado
N Engl J Med 2014;371:1131-41.
Lipotoxicidad
• AGL inducen inflamación después de conversion a DAG o
ceramidas. DAG es activador endógeno de PKC, que act...
Ceramida
• AGL saturados, a través
de TLR4 provoca
biosíntesis de ceramida.
• Ceramida interfiere con
la asociación entre
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Inflamación y la resistencia a la insulina
Science. 2013 January 11; 339(6116): 172–177
Inflamación y la resistencia a la insulina:
tejido adiposo
The stimuli for macrophage recruitment include adipocyte hypert...
Células en el tejido adiposa involucradas
en inflamación: no solo macrófagos
ATM= adipose tissue macrophages
Inflamación
y la
resistencia a
la insulina:
IL-6 y TNFα
Science. 2013
339(6116): 172–177
IL-6: producido por WAT, el higad...
Citocinas inflamatorias
International Journal of Endocrinology
Volume 2015,
Activación mitocondrial y la resistencia
a la insulina
• En la obesidad, los lipidos inducen sobre-
activación de mitocond...
AMPK y adipocitos
Clinical Science (2013) 124, 491–507
El estrés retículo endoplásmico
• El estrés reticulo endoplasmico (RE) puede inducir
inflamación cronica en la obesidad po...
El estrés retículo endoplásmico: tej. adiposo
Trends in Endocrinology and Metabolism, August 2015, Vol. 26, No. 8
Inflammación
metabolica:
Portal Theory
• Tejido graso abdominal aumenta
liberación de AGL al hígado a
través del drenaje p...
Teoría Portal
obesity reviews (2012) 13 (Suppl. 2), 30–39
Produce un aumento en la sintesis
de lipidos, gluconeogenesis y
...
La microbiota intestinal y la inflamación
• La microbiota intestinal puede afectar el metabolismo :
- Metabolismo de los á...
El obeso metabólicamente sano (MHO): Definiciones
Rev Endocr Metab Disord (2013) 14:219–227
MHO- Se define como IMC≥30 kg/...
El obeso metabólicamente sano (MHO)
• No se sabe si los individuos MHO estan geneticamente
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El obeso metabolicamente sano (MHO):
Inflamación
• La inflammación puede determinar si un individuo con
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El obeso metabólicamente sano (MHO)
M E T A B O L I S M C L I N I C A L A N D E X
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MHO y DM2 / enfermedad CV
• En el SAHS, de los sujetos
obesos, 44.4% fueron MHO.
• Algunos estudios reportan
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Pronostico en el MHO
Ann Intern Med. 2013;159:758-769.
Meta-analisis de estudios con 10 años de seguimiento.
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Manejo de MHO
• No existe opciones de tratamiento diferentes para
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• Puede ser que los pacien...
Post- cirugía bariatrico
• Los cambios metabolicos despues de la cirugia
bariatrica, como mejoria en la resistencia ala
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Cambios en la sensibilidad de insulina
después de la derivación bilio-pancreatico
Diabetologia (2006) 49:2136–2143
La sens...
Post- cirugia baratrico: trigliceridos
intramiocelulares
• Hubo una reducción en tinción a los 9 meses
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Post- cirugía bariatrico
• La manga gastrica y el bypass gastrico (Roux-en-Y
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Conclusiones
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Mecanismos de resistencia a la insulina en obesidad

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Memorias Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2015 - Programa Científico - Dra. Roopa Mehta - Investigadora, Servicio de Endocrinología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición «Salvador Zubirán»

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Mecanismos de resistencia a la insulina en obesidad

  1. 1. La resistencia a la insulina en el contexto de la obesidad Dra Roopa Mehta
  2. 2. Plan • Acción de insulina y la señalización de insulina • La resistencia a la insulina y mecanismos para la RI en obesidad • El obeso metabólicamente sano • La resistencia a la insulina post cirugía bariatrica
  3. 3. Acciones de insulina: Post-prandial Cell 148, March 2, 2012 Durante post-prandio, la glucosa aumenta y promueve secreción insulina de las células β. La insulina tiene numerosas acciones para promover almacenamiento de calorías.  En músculo esquelético, insulina incrementa transporte de glucosa, permitiendo entrada de glucosa y síntesis de glucógeno.  En hígado, insulina promueve síntesis de glucógeno y lipogénesis de novo, también inhibe gluconeogénesis.  En tejido adiposo, insulina suprime lipólisis y promueve lipogénesis.
  4. 4. Acciones de insulina: ayuno Cell 148, March 2, 2012 Durante ayuno, secreción de insulina disminuye. Incrementar gluconeogénesis hepática y glucogenólisis. Producción hepática de lípidos disminuye mientras el lipólisis en tejido adiposo aumenta.
  5. 5. Vía de señalización normal de la insulina • La unión de insulina a su receptor desencadena la autofosforilación así como la fosforilación del sustrato del receptor de insulina (IRS). • IRS se una al dominio Src-homology (SH)-2 de la fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K)- asi activando PI3K Diabetologia (2010) 53:1270–1287
  6. 6. Vía de señalización normal de la insulina• PI3K, cataliza la formación del segundo mensajero PIP3. • Después existe activación de proteína cinasa 1 dependiente de fosfo-inositide-3 (PDK) , la cual lleva a la activación de Akt/PKB. • Akt /PKB inactiva AS160. Esto inicia la reorganización del citoesqueleto y lleva a traslocación de GLUT-4 a la membrana celular, facilitando la entrada de glucosa al interior de la célula.
  7. 7. Resistencia a la insulina. • Se define como respuesta inadecuada por tejidos sensibles a la insulin (hígado, músculo esquelético y tejido adipose) a los niveles normales de insulin. • En músculo esquelético, existe una disminución en transporte y síntesis de glucógeno muscular. • En hígado, la supresión mediada por insulina de la producción de glucosa (gluconeogenesis) es alterada, pero la síntesis de ácidos grasos persiste. • En tejido adiposo, hay disminución en transporte de glucosa e inhibición alterada de lipólisis. • Esto lleva a hiperglucemia relativa y elevación de ácidos grasos no esterificados.
  8. 8. Resistencia a la insulina (IR) Frontiers in Endocrinology May 2013 | Volume 4 | Article 52, Los mecanismos involucrados en IR relacionados a obesidad comprende defectos pre-receptor, receptor y post-receptor:  Pre-receptor: disminución del acceso de insulina a músculo, secundario a exceso de FFA.  Receptor: regulación a la baja de receptor de insulina secundario a hiperinsulinemia.  Post-receptor: inhibición vías intracelulares.
  9. 9. Resistencia a la insulina (IR) y Obesidad • En obesidad hay elevación de AGL en ayuno y período postprandial • La contribución de las diferentes regiones del cuerpo a los AGL circulantes varía: – Tejido adiposo visceral: 20-50% – Tejido adiposo de la parte inferior del cuerpo sólo contribuye con una pequeña cantidad • Tejido adiposa: Síntesis de TNF-α, Leptina y más de 50 adipocitocinas.
  10. 10. Adipocitocinas Journal of Diabetes Research, Volume 2013
  11. 11. Resistencia a la insulina y obesidad • La obesidad esta asociado con factores que genera resistencia a la insulina 1. Inflamación metabolica y lipotoxicidad 2. Disfunción Mitocondrial 3. Estrés reticulo endotelial 4. Estrés Oxidativa (ROS) 5. Hiperinsulinemia 6. Envejecimiento 7. Genetica (altos niveles de ATP en asiaticos)
  12. 12. Señalización de insulina en obesidad. En obesidad, la señalización de insulina esta alterada a nivel de IRS-1, llevando a disminución de transporte de glucosa, alteración de activación de sintasa óxido nítrico/ función endotelial. La vía MAP cinasa permanece sensible a insulina- hay estimulación excesiva de ésta vía. Causa inflamación, proliferación celular y aterogénesis- activación de vías inflamatorias SHC, Src homology collagen Diabetologia (2010) 53:1270–1287
  13. 13. Inflamación metabólica • La obesidad esta asociado con inflamación de bajo grado crónica. Esto afecta las vías de señalización y provoca resistencia a la insulina • Estudios en 1990 mostraron que cuando se expone adipocitos a TNF alfa, se alteró la señalización de insulina produciendo RI • Unos años después, se confirmo que la presencia de obesidad puede activar la vía de inflamación IKKb/NFkB. Biochimica et Biophysica Acta 1842 (2014) 446–462 Molecular Aspects of Medicine 33 (2012) 26–34
  14. 14. IKKβ/NFκB y resistencia a la insulina • NFκB tiene papel fundamental en regular inflamación. • Durante inactividad, NFκB se encuentra en citoplasma por su union a IκBα; esta union enmascara su secuencia de localización nuclear (NLS). • Cuando las células son estimuladas con citocinas, el complejo enzimático IKK se activa, IKKβ fosforila a IκBα. Esta fosforilación induce la degradación de IκBα, que expone el NLS de NFκB y causa que NFκB se trasloque al interior del núcleo, donde inicia la expression de genes de mediadores inflamatorioas. TNFα, IL-6 Y MCP-1, están implicados en el desarrollo de resistencia a la insulina inducida por obesidad. • Esta vía se activa por muchos factores asociados a la obesidad como inflamación, hipoxia, estrés del RE, diacilglicerol y ceramida. Biochimica et Biophysica Acta 1842 (2014) 446–462
  15. 15. JNK (Jun-N terminal Kinase) 1 y resistencia a la insulina La cinasa N-terminal Jun está involucradas en vías de estrés. JNK fosforila a IRS-1- que inhibe esta molécula. Su activación permite la respuesta de proteinas desacopladoras (UPR) causando RI. La deleción de JNKs (musculo y tejido adiposa) mejora la RI mediada por obesidad. Tejido adiposa: reduce IL-6 Musculo: captacion de glucosa y senalización de la insulina Higado: aumenta esteatosis
  16. 16. Inflamación y resistencia a la insulina. Science. 2013 January 11; 339(6116): 172–177
  17. 17. Vias de señalización: Inflamación y RI International Journal of Endocrinology Volume 2015,
  18. 18. Lipotoxicidad: musculo • Durante una infusión de lípidos, se mostraron inhibición de la fosforilación de tirosina inducido por insulina en IRS-1 y la activación subsecuente de PI3K- así se produce una reducción en el transporte de glucosa estimulado por insulina • La señal para este proceso es un aumento en el contenido de DAG, inducido por los ácidos grasos libres • Un proceso similar en el hígado- DAG–PKCε Musculo N Engl J Med 2014;371:1131-41.
  19. 19. Lipotoxicidad: hígado N Engl J Med 2014;371:1131-41.
  20. 20. Lipotoxicidad • AGL inducen inflamación después de conversion a DAG o ceramidas. DAG es activador endógeno de PKC, que activa IKKs y JNKs. Diabetologia (2010) 53:1270–1287
  21. 21. Ceramida • AGL saturados, a través de TLR4 provoca biosíntesis de ceramida. • Ceramida interfiere con la asociación entre I2PP2A and PP2A (proteina fosfatasa 2A.) • PP2A se asocia con NO sintetasa (eNOS) en la membrana celular, preveniendo la asociación entre Akt y eNOS/hsp90– altera disponibilidad de NO y disfunción vascular. Rev Endocr Metab Disord. 2013 March ; 14(1): 59–68
  22. 22. Inflamación y la resistencia a la insulina Science. 2013 January 11; 339(6116): 172–177
  23. 23. Inflamación y la resistencia a la insulina: tejido adiposo The stimuli for macrophage recruitment include adipocyte hypertrophy and necrosis, tissue hypoxia, lipid spillover, metabolic endotoxemia, and ER stress
  24. 24. Células en el tejido adiposa involucradas en inflamación: no solo macrófagos ATM= adipose tissue macrophages
  25. 25. Inflamación y la resistencia a la insulina: IL-6 y TNFα Science. 2013 339(6116): 172–177 IL-6: producido por WAT, el higado y musculo (MO e adipocitos) Estimula lipolisis y acidos grasos libres Reduce adiponectina Reduce differenciación de adipocitos Aumenta RI- fosforilación de IRS1 TNF-a: Activacion de MAPK y NF-kB. Fosforilacion de IRS-1, activa JNK1 Aumenta IL-1B, IL-6, y reduce mRNA de adiponectina
  26. 26. Citocinas inflamatorias International Journal of Endocrinology Volume 2015,
  27. 27. Activación mitocondrial y la resistencia a la insulina • En la obesidad, los lipidos inducen sobre- activación de mitocondria por un aumento en la oxidación beta de los acidos grasos- permitiendo la depuración de energia por el musculo, higado y grasa parda (brown fat). • El proceso genera ATP (catabolismo de acidos grasos). • El exceso de ATP, inactiva AMPK, reduciendo la captación de glucosa insulino-dependiente. • En este modelo, la resistencia a la insulina es un mecanismo celular protectivo- para controlar la respuesta de ATP a estrés en el higado y musculo. Front. Med. 2013, 7(1): 14–24 Lipotoxicity Mitochondrial overactivation ATP increases AMPK decreases Glucose uptake and oxidation decrease Insulin sensitivity decrease
  28. 28. AMPK y adipocitos Clinical Science (2013) 124, 491–507
  29. 29. El estrés retículo endoplásmico • El estrés reticulo endoplasmico (RE) puede inducir inflamación cronica en la obesidad por activación de JNK • El RE es un red membranosa que funciona en la síntesis y procesamiento de proteínas. • La acumulación de proteinas no doblados (UPR- unfolded protein respose) es asociado con estrés RE • El estrés RE es inducido por factores que inhiben el doblado de proteinas- hipoxia, infección viral, hiperlipidemia y malnutrición.
  30. 30. El estrés retículo endoplásmico: tej. adiposo Trends in Endocrinology and Metabolism, August 2015, Vol. 26, No. 8
  31. 31. Inflammación metabolica: Portal Theory • Tejido graso abdominal aumenta liberación de AGL al hígado a través del drenaje portal- Resistencia a la insulin hepatica/esteatosis. • Citocinas inflamatorias, liberadas por tejido visceral dentro de porta también causa Resistencia a la insulin hepatica/sistémica. • Cambios asociados a obesidad en la composición de la microbiota intestinal-liberación de factores proinflamatorias derivados del intestino y factores bacterianos como endotoxinas, contribuyen a “teoría portal”, ya que partes importantes del intestine delgado drenan a la vena porta. obesity reviews (2012) 13 (Suppl. 2), 30–39
  32. 32. Teoría Portal obesity reviews (2012) 13 (Suppl. 2), 30–39 Produce un aumento en la sintesis de lipidos, gluconeogenesis y resistencia a la insulina .
  33. 33. La microbiota intestinal y la inflamación • La microbiota intestinal puede afectar el metabolismo : - Metabolismo de los ácidos grasos de cadena corta (SCFA- short chain fatty acid) - Composición de la microbiota intestinal – Los sujetos con resistencia a la insulina (RI) recibieron soluciones de heces fecales de donadores delgados- hubo una mejoría significativo de la resistencia a la insulina periférica y una alteración pequeña en la composición de la microbiota intestinal: Un aumento en las bacterias intestinales que producen SCFA –butirato. – En ratones – Menor cantidad de bacterias anaeróbicas que producen SCFA butirato. Aumentan endotoxinas y como consecuencia inflamación cronica y resistencia a la insulina Clinical and Experimental Immunology, 2014, 177: 24–29
  34. 34. El obeso metabólicamente sano (MHO): Definiciones Rev Endocr Metab Disord (2013) 14:219–227 MHO- Se define como IMC≥30 kg/m2 sin sindrome metabolico – sin un aumento en el riesgo para aterosclerosis, HTA o DM2 - 25-30% de la población obeso La concordancia entre las clasificaciónes es pobre. - 6.8 % por Aguilar-Salinas, 14.2 % por Karelis, 23.7 % por Wildman, 30.2 % por Meigs J Clin Endocrinol Metab 98: E1610–E1619, 2013
  35. 35. El obeso metabólicamente sano (MHO) • No se sabe si los individuos MHO estan geneticamente predispuesta a mantener la sensibilidad a la insulina con la edad o si es un fenotipo inestable que puede convertir en el estado de RI • Los luchadores Sumo convierten de MHO a un estado no saludable de RI cuando de jubilan • Todavia, la biologia de MHO esta asociado a piedras en la vesicula, osteoartritis y otros co-morbilidades incluyendo cardiomiopatia
  36. 36. El obeso metabolicamente sano (MHO): Inflamación • La inflammación puede determinar si un individuo con obesidad es metabolicamente saludable o no. • Un estudio reciente examinó los niveles de citocinas pro- inflamatorias, adipocitocinas, proteinas de respuesta aguda, factores de coagulación y cuenta de leucocitos por un rango de perfiles de la salud metabolica. Querian ver si las diferencias entre el MHO, el obeso no sano y el no-obeso puede ser explicado por el estatus inflamatoria • Los sujetos MHO y no-obesos tuvieron bajos niveles de complemento C3, PCR, TNF alfa, IL-6, PAI-1 y leucocitos y concentraciones altos de adiponectina que el obeso no sano. J Clin Endocrinol Metab 98: E1610–E1619, 2013
  37. 37. El obeso metabólicamente sano (MHO) M E T A B O L I S M C L I N I C A L A N D E X P E R I M E N T A L 6 3 ( 2 0 1 4 ) 1 0 8 4 – 1 0 9 2 En algunos sujetos MHO tienen niveles de adiponectina mayores que sujetos con IMC normal
  38. 38. MHO y DM2 / enfermedad CV • En el SAHS, de los sujetos obesos, 44.4% fueron MHO. • Algunos estudios reportan que en los sujetos MHO, no existe un riesgo CV aumentado • Los sujetos MHO mostraron un riesgo aumentado de DM2 y enfermedad CV Enfermedad CV MHO (solid curve) Metabolically unhealthy obese (dotted curve) MHO fue definido como IMC 30 con no mas de un anormalidad metabolica J Clin Endocrinol Metab 98: 0000–0000, 2013
  39. 39. Pronostico en el MHO Ann Intern Med. 2013;159:758-769. Meta-analisis de estudios con 10 años de seguimiento. • Comparado con personas saludables de peso normal, MHO tuvieron un riesgo aumentado de mortalidad de todas las causas y eventos CV durante un seguimiento largo (10 años) • Todos los fenotipos de estatus metabolica no saludable mostraron un riesgo aumentado- no importaba si fueron de peso normal, sobrepeso o obesidad • No existe un patron “saludable” de obesidad
  40. 40. Manejo de MHO • No existe opciones de tratamiento diferentes para obesidad de grados distintos. • Puede ser que los pacientes con MHO no beneficiarian de cambios en el estilo de vida- como los pacientes con obesidad con cambios metabolicos. Puede ser que el manejo tiene que ser diferente • Sesti et al., examinaron si la perdida de peso inducida por cirugia bariatrica fue asociado con mejoria en el perfil cardiometabolico de pacientes MHO y pacientes obesos con RI (ORI) • Ambos, MHO y ORI mostraron mejoria significativo en el perfil metabolico: sensibilidad a la insulina, reducciones en la glucosa y insulina en ayuno y un perfil de lipidos y hepatico mas favorable. PLoS ONE. 2011;6:e17
  41. 41. Post- cirugía bariatrico • Los cambios metabolicos despues de la cirugia bariatrica, como mejoria en la resistencia ala insulina ocurren antes de perdida de peso significativa • El tipo de intervención quirurgica determina la mejoria en las caracteristicas metabolicas– (bypass gastico y derivación biliopancreatico) • Los niveles de adiponectina aumentan con perdida de peso- este cambio predice mejoria en la resistencia a la insulina
  42. 42. Cambios en la sensibilidad de insulina después de la derivación bilio-pancreatico Diabetologia (2006) 49:2136–2143 La sensibilidad a la insulina fue normal imediatamente post- quirurgico, cuando el cambio en peso fue pequeña. Cambios en conjunto en la sensibilidad de insulina y la producción de insulina. La producción de insulina reduce como la sensibilidad reduce (NGT, IGT and DM2)
  43. 43. Post- cirugia baratrico: trigliceridos intramiocelulares • Hubo una reducción en tinción a los 9 meses (trigliceridos intramiocelular): se correlaciono la reducción en tinción entre mes 3 y 9 con una reducción en peso, grasa y niveles de acidos grasos libres • The decrease in intramyocellular triglycerides is likely a result of decreased FFA supply, increased rates of triglyceride hydrolysis, and increased rates of FFA oxidation. Oil-red-O stain of muscle biopsies Curr Diab Rep. 2013 April ; 13(2): 245–251
  44. 44. Post- cirugía bariatrico • La manga gastrica y el bypass gastrico (Roux-en-Y gastric bypass (RYGB)) se asocia con un aumento en la sensibilidad de insulina en el higado y tejido periferica, independiente de la perdida de peso. • Hay cambios en el patron de secreción de GLP-1 que tal vez explica una mejoria en la función de la celula beta- pero este cambio no contribuye a la mejoria en la acción de insulina • Investigación reciente sugiere que cambios en la concentración de los acidos biliares y alteraciones en la microbiota intestinal puede contribuir a los cambios metabolicos post- quirurgicos- no se conoce los mecanismos
  45. 45. Conclusiones • La resistencia a la insulina en el contexto de la obesidad es complejo • Varios vías de señalización endocrinas, inflamatorias y celulares están disfuncionales. Un exceso de los ácidos grasos libres y la inflamación son los mecanismos mas importantes- pero no hay un factor que predomina. • Opciones de tratamiento que corrige estas anormalidades son faltantes. • Se necesita estudios en los diferentes fenotipos de obesidad y estudios para investigar los cambios metabólicos post cirugía bariatrico

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