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reduciendo el apetito y elevando el sentido de gratificación ...
Impacto hedónico 
GUSTAR 
QUERER APRENDER 
Motivación Asociaciones, 
predicciones
Visión 
Músculos 
Emoción Volición 
Centros 
de integración 
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Genéticos 
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metabólicas 
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Tres cohortes con dos dosis diarias por 14 días de PSN821: 
a) 250mg como monoterapia [n=7], 
b) 250mg + Metformina [n=6],...
• INHIBIDORES DE LA LIPASA PANCREATICA 
Orlistat, Cetilistat, 
ORLISTAT 
Promedio de 
Pérdida de peso 
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• INHIBIDORES DE LA LIPASA PANCREATICA 
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• INHIBIDORES DE LA INTESTINAL MICROSOMAL TRIGLYCERIDE 
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• INHIBIDORES DE LA LIPASA PANCREATICA 
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COTRANSPORTER (SGLT2) 
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Grasa corporal 
Lipogénesis 
Infiltración de 
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solitario 
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11β-HSD1 11-β Hydroxysteroid Dehydrogenase type 1 
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Estudio Fase III de 1 año de duración (extensión a 2 años) 
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 Alucinaciones 
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 Coma 
 Presión arterial inestable 
 Taquicardia 
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EQUIP: Estudio aleatorizado doble ciego con dieta 
disminuida en 500 Kcal. X 1 año. 
67 % perdió 5 % de peso. 47 % perdió ...
Estudio Fase III / Prospectivo / Controlado con Placebo / ITT - LOCF 
USA / 756 pacientes / IMC > 30 (Promedio 36.3) / 28 ...
 Boca seca 
 Insomnio 
 Hipertensión Pulmonar Primaria 
 Palpitaciones 
 Taquicardia 
 Hipertensión Arterial 
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 (Efectos por inhibición de la Anhidrasa Carbónica) 
 Parestesias distales y periorbitales 
 Acidosis metabólica 
 Aci...
LORCASERIN 
Promedio de Pérdida 
de peso ≥ 5 % 
en 1 año= 43,4 % 
FENTERMINA + TOPIRAMATO 
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Catabólico Anabólico 
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y pérdida energética 
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RETIRADOS 
ESPERANDO DECISION
• El 35 % de los pacientes recibiendo el medicamento deben haber 
perdido un mínimo de 5% del peso corporal, comparado con...
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- Nuevas Terapias para la Obesidad. Como controlar el apetito y la saciedad. La visión de un clínico -
Dr. Q. Raúl Caminos Torres
(Comité Ejecutivo FLASO)

Publicado en: Salud y medicina

Nuevas Terapias para la Obesidad Como controlar el Apetito y la Saciedad La visión de un Clínico

  1. 1. • Disminuir el consumo de comida incrementando la saciedad, reduciendo el apetito y elevando el sentido de gratificación • Disminuir la absorción de energia del área gastrointestinal al resto de los tejidos. • Reducir la grasa corporal estimulando el gasto energético, o inhibiendo el suministro de energía al tejido adiposo • Regular la actividad inflamatoria del tejido adiposo • Modular la distribución de la grasa corporal, el flujo de energía al tejido adiposo, o simulando el gasto energético por ejercicio
  2. 2. Impacto hedónico GUSTAR QUERER APRENDER Motivación Asociaciones, predicciones
  3. 3. Visión Músculos Emoción Volición Centros de integración Cerebrales Factores Genéticos Señales metabólicas Tracto Gastrointestinal Páncreas Audición Tejido adiposo Brain integratory centres
  4. 4. Tres cohortes con dos dosis diarias por 14 días de PSN821: a) 250mg como monoterapia [n=7], b) 250mg + Metformina [n=6], c) 500mg + Met [n=7]) y placebo [n=5]. Se observaron cambios en la Glucosa en ayunas que fueron aparentes En todos los grupos ↑Secreción de tratamiento de Insulina ↓ activo: Vaciamiento -2.0, gástrico -2.3, -2.1 ↓ mmol/Ingesta L de respectivamente. Estimulada El grupo por placebo glucosa ↓ -0.7 Glucagon mmol/L. alimentos Después de las comidas se apreciaron reducciones en la exposición a la glucosa PROTECCIÓN (E, AUC, reactive METABOLISMO AUCDE ), que fueron mayores en max0-5hr0-5hrPÉRDIDA DE las cohortes DE de PSN821 que con placebo. GLUCOSA PESO CÉLULAS β MEJORADO PSN821 500 mg produjo reducciones de -40 % en ingesta energética a los 14 dias, con pérdidas de peso de -2.4, -1.8, -2.1 kg, (placebo -1.1 kg). PROGRESIÓN A LA DM MÁS LENTA Goodman, M. et al: ADA 2011. “The Novel GPR119-Receptor Agonist PSN821 Shows Glucose Lowering and Decreased Energy Intake in Patients with T2DM after 14 Days Treatment” En el Simposio “Pharmacologic Treatment of Diabetes—Novel Therapies”
  5. 5. • INHIBIDORES DE LA LIPASA PANCREATICA Orlistat, Cetilistat, ORLISTAT Promedio de Pérdida de peso ≥ 5 % en 1 año= 54,3 % Promedio de Pérdida de peso ≥ 10 % en 1 año= 24,7 %
  6. 6. • INHIBIDORES DE LA LIPASA PANCREATICA Orlistat, Cetilistat, • INHIBIDORES DE LA INTESTINAL MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN ( MTP, Forma enterocítica) Necesaria para el ensamblaje de Apoliproteina B Lomitapide, SLx-4090, JNJ-16269110, JT-130 Efectos de JTT-130 sobre el Vaciamiento gástrico en ratas Sprague-Dawley. Takahiro H. et al: J Pharmacology Experimental Therapeutics. 2011;336(3): 850-856
  7. 7. • INHIBIDORES DE LA LIPASA PANCREATICA Orlistat, Cetilistat, • INHIBIDORES DE LA INTESTINAL MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN ( MTP, Forma enterocítica) Necesaria para el ensamblaje de Apoliproteina B Lomitapide, SLx-4090, JNJ-16269110 • INHIBIDORES DE LA DIACIL GLICEROL O-ACILTRANSFERASA (DGAT) Cataliza el paso final de la síntesis de Triglicéridos PF-04620110 • INHIBIDORES DE LA 2-ACIL GLICEROL O-ACILTRANSFERASA 2 (MOGT) Cataliza la formación de Diacilglicerol desde 2-Monoacilglicerol/ AcilCoA. PF-04620110 • MODULADORES DE LA FLORA INTESTINAL
  8. 8. INHIBIDORES DE LA LOW AFFINITY SODIUM-DEPENDENT GLUCOSE COTRANSPORTER (SGLT2) Canaglifoxin, Empaglifoxin, Remoglifoxin, SGLT-2 Segmentos 1 y 2 (>90 % de Glucosa reabsorbida) SGLT-1 Segmento 3 (10 % de Glucosa restante)
  9. 9. Ayuno NAD+/NADH Calorías Resveratrol?
  10. 10. Tejido Adiposo β-Oxidación Grasa corporal Lipogénesis Infiltración de macrófagos
  11. 11. AREAS DEL HIPOTALAMO NTS:= Nucleo del tracto solitario ARC= Nucleo Arcuato LHA = Area Lateral hipotalámica VMN = N.Ventromedial PVN = N.Paraventricular DMN= N.Dorsomedial
  12. 12. En el hipotálamo existen Neuronas que expresan actividad orexigénica y anorexigénica Anorexigénicos CCK = Colecistoquinina GLP = Glucagon-like Peptide PYY = Péptido YY Leptin= Leptina Glucagon POMC= Pro Opio Melanocortin α-MSH= α-Melanocite Diencefalo, hipófisis, adrenales Respuestas vagales a la ingesta Stimulating Hormone CRF= Corticotrophin Releasing Factor Neurotensin Orexigénicos OXM= Oxintomodulina Ghrelin= Grelina AgRP= Agouti Related Prot. Orexin NPY= Neuropéptido Y MCH= Melanin Concentrating Hormone
  13. 13. Apetito Saciedad
  14. 14. AYUNO INGESTA EN EXCESO —Liberación estomacal de Ghrelina y Secreción de Leptina Liberación estomacal de Ghrelina y Secreción de Leptina Activación hipotalámica de NPY / AgRP y Producción de α-MSH Activación hipotalámica de NPY / AgRP y Producción de α-MSH Gasto Energético y Tendencia a Ia ingesta de alimentos Gasto Energético y Tendencia a Ia ingesta de alimentos
  15. 15. 5-HT Serotonin (5-hydroxytryptamine) 11β-HSD1 11-β Hydroxysteroid Dehydrogenase type 1 AgRP Agouti-Related Protein β3AR β3-Adrenoceptors BAT Brown adipose tissue CART Cocaine-Amphetamine-Regulated Transcript CB1 Cannabinoid receptor type 1 CCK Cholecystokinin DGAT Diacylglycerol O-acyltransferase DPP-IV Dipeptidyl Peptidase IV EEC Entero-endocrine cell GABA Gamma-Amino Butyrate GH Growth Hormone
  16. 16. GIP Glucose-Induced Polipeptide GLP-1 Glucagon-like peptide 1 HPA(-axis) Hypothalamic Pituitary Adrenal (-axis) MCH Melanine-concentrating hormone MSH Melanocyte-stimulating hormone MTP Microsomal Triglyceride transfer protein NPY Neuropeptide Y OXM Oxyntomodulin POMC Pro-Opiomelanocortin PP Pancreatic Polypeptide PPAR γ Peroxisome Proliferator-activated receptor- g PYY Peptide YY TRPV Type 1 transient receptor potential cation channel V type 1
  17. 17. Nombre del medicamento Desarrollador Mecanismo de acción Otras Indicaciones Exenatide; Byetta Amylin Agonista del Glucagon-like peptide 1; secretagogo de insulina Diabetes tipo 1; Diabetes tipo 2 ZYO1 Zydus Cadila Antagonista Cannabinoid CB1 Diabetes TTP-435; TTP-2435 TransTech Inhibidor de la Agouti related Protein TM30339 7TM Pharma Agonista del Neuropeptide Y4 Velneperit; S-2367 Shionogi Antagonista Neuropéptido Y5 Obinepitide; TM-30338 7TM Pharma Agonista Neuropéptido Y2 / Y4 AC-162352; PYY3-36 Amylin Agonista del Neuropeptide Y4 Tesofensine NeuroSearch Inhibidor de la captación/ recaptación de Serotonina, norepinefrina y dopamina Disquinesias; diabetes, tipo 2 Pramlintide; Normylin; Symlin; tripro-amylin Amylin Agonista de Amilina; secretagogo de insulina Diabetes tipo 1; Diabetes tipo 2 Metreleptin + Pramlintide Amylin Agonista de Amilina; agonista del receptor de Leptina Davalintide; AC-2307; Amylin Agonista de Amilina; secretagogo de insulina Diabetes
  18. 18. Nombre del medicamento Desarrollador Mecanismo de acción Otras Indicaciones LY-377604; LY-362884 Eli Lilly Agonista del β-Adrenoreceptor DM-2; Vejiga hiperactiva N-5984; KRP-204 Kyorin Agonista del β-Adrenoreceptor DM-2; Vejiga hiperactiva Eprotirome; KB-141; KB- Hiperlipidemia; Sindr. Karo Bio Agonista de T-4 2115; STRMs Metabólico Bupropion SR plus zonisamide IR; Empatic; Excalia Orexigen Inhibidor de la recaptación de Dopamine; Agonista del receptor del GABA Zonisamide; Excegran; Tremode; Trerief; Zonegran Dainippon Sumitomo Pharma Agonista del receptor del GABA Epilepsia; Enfermedad de Parkinson; migraña; psicosis; depresion BMS-830216; BMS 819881 prodrug; Bristol-Myers Squibb Antagonista de MCH-1 Histalean; OBE-101 OBEcure Agonista del Histamine H1 R; Antagonista del R de Histamina H3 ALS-L1023 AngioLab Inhibidor de la Angiogenesis Inhibidor de la MMP
  19. 19. Blanco predominante Mecanismo de Acción Compuestos Dopamina/Noerepinefrina/ Serotonina Inhición de la captación Bupropion, Tesofensine, Sibutramina Activación de la liberación Fentermina GABA Estimulación de la actividad de GABA Topiramato (Con Fentermina), Zonisamida (Con Bupropion) Receptor de Serotonina (5-HT2c) Agonista Lorcaserin Receptor de Serotonina (5-HT6) Agonista Varios Receptor de MC-4 Agonista En Fase Preclínica Receptor de MCH-1 Antagonista NGD-47125 Receptor de Histamina (H3) Antagonista En Fase Preclínica Receptor de NPY (Y5) Antagonista Velneperit AgRP Inhibición TTP-435 TTPIB Inhibición Trodusquemina
  20. 20. 0 1 2 3 4 5 6 Estudio Fase III de 1 año de duración (extensión a 2 años) - 2.1 - 5.8 p < 0.001 Placebo Lorcaserin Variación de Peso (Kgs) J. Pharmacol. Exp. Ther 2008; 325 (2): 577 Bryson A, et al Br. J. Clin. Pharmacol 2009; 67(3), 309 Expert Rev Clin Pharmacol 2010; 3(1): 73 ≥5% ≥10% 50 40 30 20 10 0 20.3 47.5 7.7 22.6 % de pacientes con Pérdida de peso
  21. 21.  Alucinaciones  Agitación  Coma  Presión arterial inestable  Taquicardia  Hipertermia  Contracturas musculares  Incoordinación de movimientos  Manifestaciones gastrointestinales
  22. 22. EQUIP: Estudio aleatorizado doble ciego con dieta disminuida en 500 Kcal. X 1 año. 67 % perdió 5 % de peso. 47 % perdió 10 % CONQUER :Estudio aleatorizado doble ciego con dieta disminuida en 500 Kcal. X 56 semanas. Obesos con comorbilidades 62 % perdió 5 % de peso. 37 % perdió 10 % SEQUEL: Estudio aleatorizado doble ciego con dieta disminuida en 500 Kcal. En completadores de CONQUER 79 % perdió 5 % de peso. 52 % perdió 10 % FORTRES: Evaluar Teratogenésis. El doble de casos con paladar hendido vs placebo
  23. 23. Estudio Fase III / Prospectivo / Controlado con Placebo / ITT - LOCF USA / 756 pacientes / IMC > 30 (Promedio 36.3) / 28 semanas 0 2 4 6 8 10 Placebo Qsymia (7.5 + 46 mgs) Qsymia (15 + 92 mgs) - 1.7 - 8.5 p≤ 0.01 Variación de Peso (%) ≥5% ≥10% 70 60 50 40 30 20 10 0 15 62 7 39 Pérdida percentual de peso - 9.2 p≤ 0.01 66 41 Expert Rev Clin Pharmacol. 2010; 3(1): 73
  24. 24.  Boca seca  Insomnio  Hipertensión Pulmonar Primaria  Palpitaciones  Taquicardia  Hipertensión Arterial  Eventos Isquémicos CONTRAINDICACIONES:  Enf. Cardiovascular, Inhibidores de MAO, Hipertiroidismo, Glaucoma, Estados de Agitación, Embarazo
  25. 25.  (Efectos por inhibición de la Anhidrasa Carbónica)  Parestesias distales y periorbitales  Acidosis metabólica  Acidosis Tubular Renal  Nefrolitiasis  Declinación cognitiva  Pérdida de memoria  Mareos  Hipohidrosis
  26. 26. LORCASERIN Promedio de Pérdida de peso ≥ 5 % en 1 año= 43,4 % FENTERMINA + TOPIRAMATO Promedio de Pérdida de peso ≥ 10 % en 1 año= 18,4 % Promedio de Pérdida de peso ≥ 5 % en 1 año: (3,7+15 mg)= 44,9 % (7,5+46 mg)= 62,0 % (15+92 mg)= 68,3 % Promedio de Pérdida de peso ≥ 10 % en 1 año: (3,7+15 mg)= 18,8 % (7,5+46 mg)= 37,0 % (15+92 mg)= 47,6 %
  27. 27. Datos de Orexigen®
  28. 28. GLP-1 es secretado por las células L del íleon al ingerir alimento Hipotálamo: Promueve saciedad y reduce apetito Hígado: Glucagón y reduce producción de glucosa Estómago: vaciamiento gástrico Celulas Beta: secreción de Insulina (dependiente de glicemia) Células Alfa: Secreción posprandial de Glucagón Flint A, et al: J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Larsson H, et al: Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Nauck MA, et al: Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Drucker DJ: Diabetes. 1998;47:159-169.
  29. 29. SEÑALES OREXIGENICAS SEÑALES ANOREXIGENICAS SEÑALES ANOREXIGENICAS
  30. 30. Anabólico/ orexigénico Catabólico/ Anorexigénico Catabólico Anabólico Cambios en el ingreso y pérdida energética Leptina
  31. 31. RETIRADOS ESPERANDO DECISION
  32. 32. • El 35 % de los pacientes recibiendo el medicamento deben haber perdido un mínimo de 5% del peso corporal, comparado con el peso al inicio del ensayo • Ese grupo debe incluir al menos el doble de individuos que el número de pacientes que lograron una pérdida de peso similar en el grupo placebo • Alternativamente, el tratamiento debe resultar en una pérdida de un 5% del peso corregido vs placebo

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