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Rompiendo el Paradigma Glucocéntrico en el Tratamiento de la DM2 13 de Agosto, 2010 México DF Dr. Marino Fernández
 
 
Rompiendo el Paradigma Glucocéntrico en el tratamiento de la DM2 <ul><li>La DM2 es causada por múltiples defectos fisiopat...
Historia natural de la DMT2 Disminución del efecto Incretina ´ ´
La adiposidad central se a asociado al desarrollo de resistencia a la insulina Obesidad periférica Ginecoide “ Pera” Obesi...
Islote pancreático en ratones sanos y diabéticos Diabetes 55:1695–1704, 2006
El Efecto Incretina está reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2 Insulina (mU/L) 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) 0 2...
Rompiendo el Paradigma Glucocéntrico en el tratamiento de la DM2 <ul><li>La DM2 es causada por múltiples defectos fisiopat...
El impacto del control glucémico en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares es incierto <ul><li>Evidencia epid...
Estudios de Control Glucémico y Eventos Cardiovasculares <ul><li>UKPDS </li></ul><ul><li>ACCORD </li></ul><ul><li>ADVANCE ...
UKPDS 0 6 7 8 9 0 3 6 9 12 15 HbA 1c (%) Años desde el inicio del estudio Convencional Intensivo Lancet 352: 837–53, 1998 ...
Control glucémico intensivo redujo complicaciones microvasculares Lancet 1998; 572: 837-851 Cualquier complicación de diab...
Estudios de Control Glucémico y Eventos Cardiovasculares <ul><li>UKPDS </li></ul><ul><li>ACCORD </li></ul><ul><li>ADVANCE ...
ACCORD et al <ul><li>Objetivos </li></ul><ul><ul><li>ACCORD  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Efecto de meta de A1c de 6% vs...
Características Basales ACCORD    N Engl J Med 2008;358:2545 ADVANCE    N Engl J Med 2008;358:2560 VADT    N Engl J Med...
Efecto del tratamiento en la A1c a lo largo de los estudios ACCORD ADVANCE VADT
A1c media alcanzada ACCORD    N Engl J Med 2008;358:2545 ADVANCE    N Engl J Med 2008;358:2560 VADT    N Engl J Med 200...
Efecto del control intensivo en la disminución de complicaciones macrovasculares * p=0.04 Diabetologia (2009) 52:1219–1226...
Posibles explicaciones de los resultados de ACCORD y VADT <ul><li>“ Mala” memoria metabólica </li></ul><ul><li>Hipoglucemi...
Estudios de Seguimiento <ul><li>DCCT    EDIC </li></ul><ul><li>UKPDS    10 años después </li></ul>EDIC    N Engl J Med ...
DCCT/EDIC El control glucémico reduce eventos CV en pacientes con DM1 N Engl J Med 2005;353:2643
Seguimiento del UKPDS El control glucémico reduce eventos CV en DM2
Beneficios 10 años después de concluido el estudio (subgrupo de SU – Insulina) Lancet 1998; 572: 837-851 N Engl J Med 2008...
Diferencias entre UKPDS y ACCORD et al Duración de la Diabetes (años ) Proporción de pacientes con  enfermedad CV UKPDS (N...
Mal “legado metabólico” Diabetologia (2009) 52:1219–1226 Antes de entrar al  VADT/ACCORD Despues de entrar al  VADT/ACCORD...
Efecto de la terapia en el objetivo primario en diferentes subgrupos de ACCORD
Posibles explicaciones <ul><li>“ Mala” memoria metabólica </li></ul><ul><li>Hipoglucemia </li></ul>
Eventos adversos - Hipoglucemia 1 p=0.0001, 2 p=0.02, 3 p<0.001 ACCORD    N Engl J Med 2008;358:2545 ADVANCE    N Engl J...
La hipoglucemia severa incrementa el riesgo de muerte BMJ. 2010 Jan 8;340:b4909.
Posibles explicaciones <ul><li>Memoria metabólica </li></ul><ul><li>Hipoglucemia </li></ul><ul><li>Ganancia de peso </li><...
Ganancia de peso en ACCORD, ADVANCE y VADT 1 p=0.01, 2 p<0.0001                 VADT ACCORD ADVANCE   Intens Conv Intens C...
Conclusiones <ul><li>Intervención temprana (UKPDS) parece reducir las complicaciones CV, mientras que la intervención agre...
Rompiendo el Paradigma Glucocéntrico en el tratamiento de la DM2 <ul><li>La DM2 es causada por múltiples defectos fisiopat...
 
Reducción en complicaciones microvasculares del 37% por cada 1 % que disminuye la A1c BMJ 2000;321:405–12 BMJ 2000;321:405...
Metas de Control Glucémico ADA NOM OMS IDF AACE HbA1c <7% <6.5% GPA 70-130 mg/dL <110 mg/dL GPP <180 mg/dL <140 mg/dL
Control metabólico de diabéticos mayores de 20 años  hemoglobina glucosilada
Historia natural de la DMT2 Disminución del efecto Incretina ´ ´ Compl.  microvasculares Compl. macrovasculares
Manejo multifactorial de la DM2 Estudio STENO-2 N Engl J Med 2008;358:580-91.
Manejo multifactorial de la DM2  Estudio STENO-2 N Engl J Med 2008;358:580-91.
Metas de Control Glucémico ADA NOM OMS IDF AACE HbA1c <7% <6.5% GPA 70-130 mg/dL <110 mg/dL GPP <180 mg/dL <140 mg/dL LDL ...
Rompiendo el Paradigma Glucocéntrico en el tratamiento de la DM2 <ul><li>La DM2 es causada por múltiples defectos fisiopat...
HbA1c  6.5 a 7.5% ENDOCRINE PRACTICE 2009 15(6) HbA1c  6.5 a 7.5%
<ul><li>Dado que metformina o una TZD funcionan como  sensibilizadores  a la insulina, el segundo componente de la terapia...
El efecto Incretina se demuestra en la respuesta a la glucosa oral frente a la glucosa IV Glucemia Venosa (mmol/L) Tiempo ...
GLP-1 y GIP Células L (ileum+ colon) Proglucagon  GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH 2 ] Células K (yeyuno) ProGIP GIP [1-42]
Secreción y degradación del GLP-1 DPP4 L L L GLP-1 GLP-1 GLP-1
Efectos del GLP-1 en Humanos Promueve la saciedad y reduce el apetito Células beta: Mejora la secreción de insulina depend...
Agonistas de GLP-1 <ul><li>Péptidos con una secuencia prácticamente idéntica (análogos) o muy similar (miméticos) al GLP-1...
<ul><li>Exendina-4 comparte aproximadamente el 50% de la identidad de los aminoácidos con GLP-1 </li></ul><ul><li>Exendina...
Estudios Clínicos de Fase 3 SFU MET + SFU MET Cambio en la HbA 1c  (%) Placebo 2 x día  Exenatida 5 µg 2 x día  Exenatida ...
Exenatida Reduce la Glucosa Postprandial a lo largo de 30 Semanas Media (EE); N = 138; Cohorte evaluable con tolerancia a ...
Efecto de Exenatida a largo plazo - Control glucémico sostenido N=217; Media; lC = intervalo de confianza Adaptado de  Klo...
Cambios en glucemia y peso en 3 estudios comparativos vs. insulina *Results from first crossover treatment period 1. Heine...
Comparación de Exenatida vs. Insulina Glargina – Estudio HEELA Diabetes, Obesity and Metabolism,  11, 2009, 1153–1162 235 ...
Efecto de Exenatida a largo plazo - Perdida de peso progresiva N=217; Media; lC = intervalo de confianza Adaptado de  Klon...
Mejoría de los Factores de Riesgo Cardiovascular a los 3.5  años de Tratamiento con Exenatida TG = triglicéridos; TAS = TA...
Estudios Clínicos de Fase 3  (Combinados): Eventos  Adversos Comunes 10 µg Exenatida  (N = 483) 5 µg Exenatida  (N = 480) ...
Incidencia de  Hipoglucemia con Exenatida o Insulina Glargina Exenatida (n=136) Insulina Glargina (n=127) Incidencia de Hi...
iDPP-4 vs. Agonistas de GLP-1 Adaptado de: Capitulo 12. Nauck et al. The Incretin Modulators – Incretin Mimetics and Incre...
Agonistas de GLP-1 Conclusiones <ul><li>Los agonistas de GLP-1, en particular exenatida tiene un efecto significativo en g...
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Rompiendo el paradigma glucocéntrico en el tratamiento de la DM2

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Rompiendo el paradigma glucocéntrico en el tratamiento de la DM2

  1. 1. Rompiendo el Paradigma Glucocéntrico en el Tratamiento de la DM2 13 de Agosto, 2010 México DF Dr. Marino Fernández
  2. 4. Rompiendo el Paradigma Glucocéntrico en el tratamiento de la DM2 <ul><li>La DM2 es causada por múltiples defectos fisiopatológicos </li></ul><ul><li>Relación entre control Glucémico y Complicaciones CV </li></ul><ul><li>El fin ultimo del tratamiento de la DM2 es prevenir complicaciones </li></ul><ul><li>El papel de los agonistas de GLP-1 en el manejo de la DM2 </li></ul>
  3. 5. Historia natural de la DMT2 Disminución del efecto Incretina ´ ´
  4. 6. La adiposidad central se a asociado al desarrollo de resistencia a la insulina Obesidad periférica Ginecoide “ Pera” Obesidad central Androide “ Manzana”
  5. 7. Islote pancreático en ratones sanos y diabéticos Diabetes 55:1695–1704, 2006
  6. 8. El Efecto Incretina está reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2 Insulina (mU/L) 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) 0 20 40 60 80 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) Pacientes con Diabetes Tipo 2 Sujetos Control Glucosa Intravenosa Glucosa Oral Diabetologia . 1986;29:46-52. 0 20 40 60 80
  7. 9. Rompiendo el Paradigma Glucocéntrico en el tratamiento de la DM2 <ul><li>La DM2 es causada por múltiples defectos fisiopatológicos </li></ul><ul><li>Relación entre control Glucémico y Complicaciones CV </li></ul><ul><li>El fin ultimo del tratamiento de la DM2 es prevenir complicaciones </li></ul><ul><li>El papel de los agonistas de GLP-1 en el manejo de la DM2 </li></ul>
  8. 10. El impacto del control glucémico en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares es incierto <ul><li>Evidencia epidemiológica </li></ul><ul><ul><li>EPIC-Norfolk y MRFIT. A1c  Mortalidad CV </li></ul></ul><ul><ul><li>DECODE. GPA/GPP  Mortalidad CV </li></ul></ul><ul><li>Estudios controlados </li></ul><ul><ul><li>Disminución A1c ≠ Disminución eventos CV </li></ul></ul>
  9. 11. Estudios de Control Glucémico y Eventos Cardiovasculares <ul><li>UKPDS </li></ul><ul><li>ACCORD </li></ul><ul><li>ADVANCE </li></ul><ul><li>VADT </li></ul>
  10. 12. UKPDS 0 6 7 8 9 0 3 6 9 12 15 HbA 1c (%) Años desde el inicio del estudio Convencional Intensivo Lancet 352: 837–53, 1998 6.2% Limite superior del rango normal
  11. 13. Control glucémico intensivo redujo complicaciones microvasculares Lancet 1998; 572: 837-851 Cualquier complicación de diabetes ↓ 12% p=0.029 Complicaciones microvasculares ↓ 25% p=0.0099 Necesidad de fotocoagulación ↓ 29% p=0.031 Extracción de cataratas ↓ 24% p=0.046 Infarto al Miocardio ↓ 16% p=0.052
  12. 14. Estudios de Control Glucémico y Eventos Cardiovasculares <ul><li>UKPDS </li></ul><ul><li>ACCORD </li></ul><ul><li>ADVANCE </li></ul><ul><li>VADT </li></ul>
  13. 15. ACCORD et al <ul><li>Objetivos </li></ul><ul><ul><li>ACCORD </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Efecto de meta de A1c de 6% vs. meta de 7-7.9% en... </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mortalidad CV, IAM no fatal y EVC </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>ADVANCE </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Efecto de gliclazida y otros agentes para alcanzar una... </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Meta de A1c de 6.5% vs. meta estándar, en... </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Eventos mayores micro y macrovasculares </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>VADT </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Efecto de una reducción de 1.5% en la A1c vs. Un grupo tratado con Rx convencional en... </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Eventos cariovasculares mayores </li></ul></ul></ul>ACCORD  N Engl J Med 2008;358:2545 ADVANCE  N Engl J Med 2008;358:2560 VADT  N Engl J Med 2009;360:129
  14. 16. Características Basales ACCORD  N Engl J Med 2008;358:2545 ADVANCE  N Engl J Med 2008;358:2560 VADT  N Engl J Med 2009;360:129           VADT ACCORD ADVANCE N 1,791 10,251 11,140 Edad 60 62 66 Sexo Masculino 97% 62% 58% Duración DM 11 10 8 Enf CV previa 40% 35% 32% A1c basal 9.40% 8.30% 7.50% IMC 31 32 28 Tabaquismo activo 17% 14% 14%
  15. 17. Efecto del tratamiento en la A1c a lo largo de los estudios ACCORD ADVANCE VADT
  16. 18. A1c media alcanzada ACCORD  N Engl J Med 2008;358:2545 ADVANCE  N Engl J Med 2008;358:2560 VADT  N Engl J Med 2009;360:129           VADT ACCORD ADVANCE Grupo Convencional 8.4% 7.5% 7.3% Grupo Intensivo 6.9% 6.4% 6.5%         Diferencia -1.5% -1.1% -0.8% Desde basal (gpo intens) -2.5% -1.9% -1.0%        
  17. 19. Efecto del control intensivo en la disminución de complicaciones macrovasculares * p=0.04 Diabetologia (2009) 52:1219–1226 ACCORD ADVANCE VADT Objetivo primario Muerte CV IM No fatal EVC No Fatal Muerte CV IM No fatal EVC No Fatal Muerte CV IM No fatal EVC No Fatal Hosp x ICC Revascularizac Razón de Riesgo Obj primario (IC 95%) 0.9 (0.78-1.04) 0.94 (0.84-1.06) 0.87 (0.73-1.04) Razón de Riesgo Mortalidad (IC 95%) 1.22 * (1.01-1.46) 0.93 (0.83-1.06) 1.07 (0.80-1.42)
  18. 20. Posibles explicaciones de los resultados de ACCORD y VADT <ul><li>“ Mala” memoria metabólica </li></ul><ul><li>Hipoglucemia </li></ul>
  19. 21. Estudios de Seguimiento <ul><li>DCCT  EDIC </li></ul><ul><li>UKPDS  10 años después </li></ul>EDIC  N Engl J Med 2005;353:2643 UKPDS 10yr f/u  N Engl J Med 2008;359:1577-89.
  20. 22. DCCT/EDIC El control glucémico reduce eventos CV en pacientes con DM1 N Engl J Med 2005;353:2643
  21. 23. Seguimiento del UKPDS El control glucémico reduce eventos CV en DM2
  22. 24. Beneficios 10 años después de concluido el estudio (subgrupo de SU – Insulina) Lancet 1998; 572: 837-851 N Engl J Med 2008;359:1577-89 Al termino del estudio Diez años después Cualquier complicación de diabetes ↓ 12% p=0.029 ↓ 9% p=0.04 Complicaciones microvasculares ↓ 25% p=0.001 ↓ 24% p=0.001 Infarto al Miocardio ↓ 16% p=0.052 ↓ 15% p=0.01
  23. 25. Diferencias entre UKPDS y ACCORD et al Duración de la Diabetes (años ) Proporción de pacientes con enfermedad CV UKPDS (N=5,102) ADVANCE (N=11,140) ACCORD (N=10,251) VADT (N=1,791)
  24. 26. Mal “legado metabólico” Diabetologia (2009) 52:1219–1226 Antes de entrar al VADT/ACCORD Despues de entrar al VADT/ACCORD Diabetologia (2009) 52:1219–1226 El mal “legado” metabólico incrementa el riesgo de complicaciones
  25. 27. Efecto de la terapia en el objetivo primario en diferentes subgrupos de ACCORD
  26. 28. Posibles explicaciones <ul><li>“ Mala” memoria metabólica </li></ul><ul><li>Hipoglucemia </li></ul>
  27. 29. Eventos adversos - Hipoglucemia 1 p=0.0001, 2 p=0.02, 3 p<0.001 ACCORD  N Engl J Med 2008;358:2545 ADVANCE  N Engl J Med 2008;358:2560 VADT  N Engl J Med 2009;360:129                 VADT ACCORD ADVANCE   Intens Conv Intens Conv Intens Conv Hipoglucemia SAE (%px) 8.5% 1 3.10%         Hipoglucemia requiriendo asistencia (%px)   16.2% 2 5.10%     Hipoglucemia Severa (%px)       2.7% 3 1.5%        
  28. 30. La hipoglucemia severa incrementa el riesgo de muerte BMJ. 2010 Jan 8;340:b4909.
  29. 31. Posibles explicaciones <ul><li>Memoria metabólica </li></ul><ul><li>Hipoglucemia </li></ul><ul><li>Ganancia de peso </li></ul>
  30. 32. Ganancia de peso en ACCORD, ADVANCE y VADT 1 p=0.01, 2 p<0.0001                 VADT ACCORD ADVANCE   Intens Conv Intens Conv Intens Conv Gananc Peso (Kg) 8.1 1 4.05 3.5 0.4 0.1 2 -1 Diferencia 4.05 3.1 1.1        
  31. 33. Conclusiones <ul><li>Intervención temprana (UKPDS) parece reducir las complicaciones CV, mientras que la intervención agresiva pero tardía (ACCORD) tiene un efecto neutro en el mejor de los casos. </li></ul><ul><li>La hipoglucemia severa se correlaciona con un incremento en la mortalidad CV </li></ul><ul><li>El tratamiento intensivo se acompaña de ganancia de peso significativa </li></ul>
  32. 34. Rompiendo el Paradigma Glucocéntrico en el tratamiento de la DM2 <ul><li>La DM2 es causada por múltiples defectos fisiopatológicos </li></ul><ul><li>Relación entre control Glucémico y Complicaciones CV </li></ul><ul><li>El fin ultimo del tratamiento de la DM2 es prevenir complicaciones </li></ul><ul><li>El papel de los agonistas de GLP-1 en el manejo de la DM2 </li></ul>
  33. 36. Reducción en complicaciones microvasculares del 37% por cada 1 % que disminuye la A1c BMJ 2000;321:405–12 BMJ 2000;321:405–12
  34. 37. Metas de Control Glucémico ADA NOM OMS IDF AACE HbA1c <7% <6.5% GPA 70-130 mg/dL <110 mg/dL GPP <180 mg/dL <140 mg/dL
  35. 38. Control metabólico de diabéticos mayores de 20 años hemoglobina glucosilada
  36. 39. Historia natural de la DMT2 Disminución del efecto Incretina ´ ´ Compl. microvasculares Compl. macrovasculares
  37. 40. Manejo multifactorial de la DM2 Estudio STENO-2 N Engl J Med 2008;358:580-91.
  38. 41. Manejo multifactorial de la DM2 Estudio STENO-2 N Engl J Med 2008;358:580-91.
  39. 42. Metas de Control Glucémico ADA NOM OMS IDF AACE HbA1c <7% <6.5% GPA 70-130 mg/dL <110 mg/dL GPP <180 mg/dL <140 mg/dL LDL <100 mg/dL HDL >40 mg/dL Trigliceridos <150 mg/dL
  40. 43. Rompiendo el Paradigma Glucocéntrico en el tratamiento de la DM2 <ul><li>La DM2 es causada por múltiples defectos fisiopatológicos </li></ul><ul><li>Relación entre control Glucémico y Complicaciones CV </li></ul><ul><li>El fin ultimo del tratamiento de la DM2 es prevenir complicaciones </li></ul><ul><li>El papel de los agonistas de GLP-1en el manejo de la DM2 </li></ul>
  41. 44. HbA1c 6.5 a 7.5% ENDOCRINE PRACTICE 2009 15(6) HbA1c 6.5 a 7.5%
  42. 45. <ul><li>Dado que metformina o una TZD funcionan como sensibilizadores a la insulina, el segundo componente de la terapia dual es usualmente uno de los siguientes medicamentos </li></ul><ul><ul><li>Agonista de GLP-1 </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibidor de la DPP4 </li></ul></ul><ul><ul><li>Secretagogo (SU o una glinida) </li></ul></ul><ul><li>Los agonistas de GLP1 y los Inhibidores de la DPP4 son mas seguros que las Sulfonilureas o las glinidas con respecto al riesgo de hipoglucemia . </li></ul><ul><li>A pesar del riesgo de efectos adversos gastrointestinales (usualmente transitorios) y a la necesidad de una aplicación subcutánea dos veces al día, los agonistas de GLP-1 son en agente preferido dado a su mayor eficacia para reducir las excursiones glucemicas con respecto a los inhibidores de la DPP4, y al hecho de que aproximadamente el 30% de los pacientes experimenta una perdida de peso considerable . </li></ul>ENDOCRINE PRACTICE 2009 15(6)
  43. 46. El efecto Incretina se demuestra en la respuesta a la glucosa oral frente a la glucosa IV Glucemia Venosa (mmol/L) Tiempo (min) Péptido C (nmol/L) 11 5.5 0 0 1 60 120 180 0 1 60 120 180 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Tiempo (min) 0 2 0 2 Efecto Incretina Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Glucosa Oral Glucosa IV * * * * * * *
  44. 47. GLP-1 y GIP Células L (ileum+ colon) Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH 2 ] Células K (yeyuno) ProGIP GIP [1-42]
  45. 48. Secreción y degradación del GLP-1 DPP4 L L L GLP-1 GLP-1 GLP-1
  46. 49. Efectos del GLP-1 en Humanos Promueve la saciedad y reduce el apetito Células beta: Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand . 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia . 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. Hígado: ↓ glucagón, reducción de la producción hepática de glucosa Células alfa: ↓ Secreción postprandial de glucagón Estómago: Ayuda a regular el vaciamiento gástrico GLP - 1 secretado ante la ingesta de alimentos Célula beta Célula alfa
  47. 50. Agonistas de GLP-1 <ul><li>Péptidos con una secuencia prácticamente idéntica (análogos) o muy similar (miméticos) al GLP-1 </li></ul>
  48. 51. <ul><li>Exendina-4 comparte aproximadamente el 50% de la identidad de los aminoácidos con GLP-1 </li></ul><ul><li>Exendina-4 y GLP-1 tienen una afinidad de unión similar al receptor de GLP-1 in vitro </li></ul>Exenatida *Adaptado de Fehmann HC, et al. Peptides. 1994;15:453-456.; Chen YE, Drucker DJ. J Biol Chem. 1997;272:4108-4115.; Neilsen LL, et al. Regul Pept. 2004;117:77-88. Reproducido de Regulatory Peptides , 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, con permiso de Elsevier. Sitio de Inactivación de la DPP-IV H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH 2 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH 2 Exenatida GLP-1 Humano -11 -10 -9 -8 -7 -6 Cero 0 20 40 60 80 100 GLP-1 Sintético Exendina-4 Concentración de péptidos (log molar) Porcentaje de unión específica Afinidad por el Receptor de GLP-1 *
  49. 52. Estudios Clínicos de Fase 3 SFU MET + SFU MET Cambio en la HbA 1c (%) Placebo 2 x día Exenatida 5 µg 2 x día Exenatida 10 µg 2 x día * 0,2 - 0,6 * -0,8 Población ITT; Media (EE); DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. * 0,1 -0,5 * -0,9 -0,4 * -0,8 * -1 -0,5 0 0,5 0,1 MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733) A1c basal media 8,2% a 8,7% Duración de la DM 4.9 (MET), 6.6 (SU), 8.7 (MET+SU) años
  50. 53. Exenatida Reduce la Glucosa Postprandial a lo largo de 30 Semanas Media (EE); N = 138; Cohorte evaluable con tolerancia a las comidas. p <,0001 para el cambio en la PPG desde el inicio hasta la semana 30, grupo de exenatida vs placebo. Datos de archivo, Amylin Pharmaceuticals, Inc. Placebo 2 / día Exenatida 5 mcg Exenatida 10 mcg Tiempo (min) Basal Glucosa (mg/dL) Semana 30 Alimento Placebo Tiempo (min) 90 -30 0 30 60 90 120 150 180 288 108 126 144 162 180 198 216 232 252 270 Alimento Exenatida -30 0 30 60 90 120 150 180 90 288 108 126 144 162 180 198 216 232 252 270 MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733) A1c basal media 8,2% a 8,7% Duración de la DM 4.9 (MET), 6.6 (SU), 8.7 (MET+SU) años
  51. 54. Efecto de Exenatida a largo plazo - Control glucémico sostenido N=217; Media; lC = intervalo de confianza Adaptado de Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286. HbA 0 26 52 78 104 130 156 4 5 6 7 8 9 10 Basal 8.2% Semana 156 -1.0% Tratamiento (semanas) (%)
  52. 55. Cambios en glucemia y peso en 3 estudios comparativos vs. insulina *Results from first crossover treatment period 1. Heine RJ, et al. Ann Int Med. 2005;143:559-569. 2. Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348. 3. Nauck M, et al. Diabetologia . 2007;50(2):259-267. 6 7 8 9 10  HbA 1C (%)  Peso (kg) Heine et al 1 Glargina, una vez al dia -1.1% +1.8 kg Insulina Aspart, 70/30 -0.9% Nauck et al 3 +2.9 kg -1.4% Barnett et al 2 -2.0 kg -1.0% Nauck et al 3 -2.5 kg Exenatida -1.1% Heine et al 1 -2.3 kg ADA GOAL -3 -2 -1 0 1 2 3 4 -1.4% Barnett et al 2 +1.0 kg
  53. 56. Comparación de Exenatida vs. Insulina Glargina – Estudio HEELA Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 1153–1162 235 pacientes con DM2 en 2 ADO’s a quienes se les agrego Exenatida o Insulina glargina A1c Basal 8.5% Duración de la DM2 9 años Duración 26 semanas Reduccion A1c 1.25 en ambos grupos Reduccion de peso 2.73 Kg con exenatida. Ganancia de peso de 3 Kg con glargina
  54. 57. Efecto de Exenatida a largo plazo - Perdida de peso progresiva N=217; Media; lC = intervalo de confianza Adaptado de Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286. Basal 99.3  1.2 kg 0 26 52 78 104 130 156 -6 -4 -2 0 Semana 156 -5.3 kg Tratamiento (semanas) Weight Change from Baseline (kg)
  55. 58. Mejoría de los Factores de Riesgo Cardiovascular a los 3.5 años de Tratamiento con Exenatida TG = triglicéridos; TAS = TA S sistólica; TAD = TA diastólica Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286. Controlado con Placebo/Extensión Fase-Abierta (Combinada) Media de Cambio (%) N=151; *p<.001 **p<.05 TG LDL TC * * * +24% -5% -6% -12% -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 TAS TAD - 4% * -2% HDL * **
  56. 59. Estudios Clínicos de Fase 3 (Combinados): Eventos Adversos Comunes 10 µg Exenatida (N = 483) 5 µg Exenatida (N = 480) Placebo (N = 483) Resultados Combinados de los Estudios de Fase 3 de Exenatida de 30 Semanas 25% 15% 8% Hipoglucemia 48% 39% 18% Náusea 7% 10% 6% Cefalea 10% 9% 4% Sensación de nerviosismo 13% 13% 4% Vómito 15% 11% 6% Diarrea
  57. 60. Incidencia de Hipoglucemia con Exenatida o Insulina Glargina Exenatida (n=136) Insulina Glargina (n=127) Incidencia de Hipoglucemia(%) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Total Total MET Total SFU * ITT muestra, N=138; LS media (SEM); *p=0.010 Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348. 25.2 14.7 2.6 17.4 34.5 30.0
  58. 61. iDPP-4 vs. Agonistas de GLP-1 Adaptado de: Capitulo 12. Nauck et al. The Incretin Modulators – Incretin Mimetics and Incretin Enhancers. En: Pharmacotherapy of Diabetes: New Developments. Springer, 2007 Parametro Agonistas de GLP-1 Inhibidores de DPP-4 Administración Inyección subcutánea Tableta oral Efecto a través de Directamente estimulando el receptor de GLP-1 Inhibiendo DPP-4 e incrementando los niveles de GLP-1 endógeno Reducción de A1c 0.8 a 1.8% 0.5 a 1.1% Efecto en peso ↓ 3 a 5 Kg Nulo
  59. 62. Agonistas de GLP-1 Conclusiones <ul><li>Los agonistas de GLP-1, en particular exenatida tiene un efecto significativo en glucosa postprandial y A1c </li></ul><ul><li>Los agonistas de GLP-1 no incrementa el riesgo de hipoglucemia </li></ul><ul><li>Los agonistas de GLP-1 produce perdida de peso y mejoría en diferentes factores de riesgo CV (lípidos, TA) </li></ul>
  60. 63. Muchas Gracias!

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