1.
1 ª Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2009 Nefropatía Diabética Ricardo Correa-Rotter Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, MEXICO

2.
El reto de salud mas grande para el nuevo SIGLO

3.
LA 13.3 33.0 248% Proyección de la evolución de la epidemia de DM: 2000-2030 (millones de afectados) Wild, S et al.: Diabetes Care 2004 NA 19.7 33.9 72% UE 17.8 25.1 41% A+NZ 1.2 2.0 65% Africa 7.1 18.6 261% China 20.8 42.3 204% India 31.7 79.4 251% MO 20.1 52.8 263%

4.
Transición epidemiológica y primeras cinco causas de muerte en México Source :INEGI/DGEI-DG. EPID SSA, 2000. Correa-Rotter ISPD 05 1965 % Muertes Diarrea Neumonía Neonatal Accidentes & Violencia % 0 5 10 20 15 Paludismo % MUERTES 2000 Cancer Diabetes Cardiovas- cular Accidentes Enf hepática 0 5 10 20 15

5.
Demographic Transition in Mexico 1970 2002 2050 Source CONAPO 2002 Women Men % 0 10 20 10 20 5 5 15 15 1970 AGE 30 to 39 40 to 49 50 to 59 60 to 69 70 to 79 > 80 20 to 29 < 10 10 to 19 2050 2002

6.
(%) Adaptado de: Kidney International: 57, 2000. DM como causa de IRCT requiriendo sustitución de la función renal

7.
Prevalencia de Enfermedad Renal Crónica en Población Mexicana Urbana <ul><li>Información recabada: </li></ul><ul><li>edad, género, peso, altura, IMC, Presión arterial (x3) </li></ul><ul><li>Historia familiar: DM e hipertensión </li></ul><ul><li>Diagnóstico previo de hipertensión: DM, proteinuria entre otros </li></ul><ul><li>Análisis de orina: : microalbuminuria y creatinina urinaria </li></ul><ul><li>Muestras séricas: glucosa , BUN, Cr, colesterol, HDL, triglicéridos </li></ul>Diseño: Población mexicana urbana adulta (Cd. Morelia) De una población de alrededor de 40,000, se estudió una muestra de 3560 individuos Amato et al, Kidney Int, 2005

8.
* Pacientes por millón de habitantes * * Porcentaje Prevalencia de enfermedad renal crónica y entidades relacionadas en una población Urbana Mexicana 286 Amato et al. Kidney Int, 2005 19.27 - 21.93 21 % 8.97 11.6 9.89 - 11.94 11 % 5.6 5.3 1,356 - 2,069 1,713 1,427 73,932-92,211 83,072 CI 95% Totales 73,937 Desconocida 9,135 Conocida Hipertensión * * Diabetes Mellitus * * IRCT * CrCl <20 ml/min Falla renal moderada * CrCl <60 ml/min Enfermedad

9.
Pts/millón de habitantes 0 200 400 600 800 1000 1200 EUA Canada Chile Brasil Mex 550 Prevalencia de IRCT NO es igual que prevalencia de Terapia de Reemplazo de a Función Renal ?

10.
Prevalencia porcentual de nefropat ía en 756 pacientes mexicanos con DM2 Cueto-Manzano et al. Am J Kidney Dis 2005; suppl, 68, 40-45. Nefropat ía Temprana Funci ón renal normal Nefropat ía Franca

11.
Nefropat ía temprana Funci ón renal normal Nefropat ía franca + Prevalencia de 10 % de DM 6 millones de diab éticos 1.75 millones con ND franca 2.4 millones con ND temprana 4 millones con DM franca o temprana mas 2 millones en riesgo 600 nefr ólogos ¡¡¡ 7000 pacientes con nefropat ía franca o temprana por nefrólogo !!!

12.
<ul><li>Engrosamiento de la membrana basal glomerular y tubular </li></ul><ul><ul><li>Albuminuria y fibrosis intersticial </li></ul></ul><ul><li>Expansión mesangial </li></ul><ul><li>Hialinización arteriolar </li></ul><ul><ul><li>Hiperfiltración </li></ul></ul><ul><li>Reducción del calibre de las arteriolas medias </li></ul><ul><ul><li>Hipoperfusión crónica y alteración del flujo renal efectivo </li></ul></ul><ul><li>Fibrosis glomerular e intersticial y atrofia tubular </li></ul><ul><ul><li>Falla Renal </li></ul></ul>Nefropatía Diabética: Anormalidades Histológicas

13.
Nefropatía Diabética: Anormalidades Histológicas Lesiones Nodulares (Kimmelstiel-Wilson) Light Microscopy Bowman;s Capsule Capilaries Tubules Mesangial Cells Tubules Visceral Epithelial Cells Mácula densa Mácula densa Histología Normal

14.
Engrosamiento de la membrana basal glomerular Normal Nefropatía Diabética Microscopía electrónica Nefropatía Diabética: Anormalidades Histológicas

15.
Factores de crecimiento y citocinas Metab ó licas Glucosa Glicaci ón avanzada Estrés oxidativo Hemodin ámicas Flujo/presi ón Sist. Renina-Angiot Mol éculas de señalización intracelular Complicaciones de DM (Nefropat ía diabética )

16.
Hiperglucemia <ul><li>La nefropatía diabética mejora cuando riñones de donadores diabéticos son trasplantados a receptores no diabéticos </li></ul><ul><li>La nefropatía diabética se desarrolla en riñones trasplantados de receptores con diabetes </li></ul><ul><li>El trasplante pancreático revierte las lesiones renales en diabetes </li></ul>

17.
Fisiopatología del daño por hiperglucemia <ul><li>Glucosilación no enzimática </li></ul><ul><ul><li>Depende de la duración y del grado de exposición a concentraciones elevadas de glucosa </li></ul></ul><ul><ul><li>La glucosa se une no enzimáticamente a los grupos amino de cadenas peptídicas formando las bases de Schiff’s </li></ul></ul><ul><ul><li>Estas bases se transforman en productos Amadori (HbA1c) </li></ul></ul><ul><ul><li>En proteinas de larga vida, estos productos Amadori forman los productos finales de glucosilación avanzada o AGEs </li></ul></ul>

18.
Consecuencias de los Productos Finales de Glucosilación Avanzada <ul><li>AGEs aumentan la rigidez de las proteinas </li></ul><ul><li>Estimulan a macrófagos a liberar TNF e IL-1 </li></ul><ul><li>Aumentan la formación de radicales libres </li></ul><ul><li>Disminuyen las cargas negativas de la MBG </li></ul><ul><ul><li>Se unen al heparan sulfato </li></ul></ul>

19.
Dilatacion Arteriolar pre glomerular El resultado de estos cambios hemodinámicos es el incremento de las presiones y de los flujos en el glomérulo o HIPERFILTRACION Pérdida del balance entre vasodilatadores Y vasoconstrictores Alteraciones hemodinámicas en la Nefropatía Diabética Constricción Arteriolar Post Glomerular Pgc

20.
Consecuencias de la Hiperfiltración Glomerular <ul><li>Mecánicas </li></ul><ul><ul><li>Incremento del depósito de proteinas en la membrana basal glomerular y en el mesangio </li></ul></ul><ul><ul><li>Daño endotelial al incremental el estres por rozamiento (shear stress) y la tensión de la pared vascular </li></ul></ul>

21.
Reguladores potenciales de la Hiperfiltración <ul><li>Sistema renina angiotensina aldosterona </li></ul><ul><ul><li>Actividad Local del SRRA </li></ul></ul><ul><ul><li>Causa predominantemente vasoconstriccion arteriolar postglomerular </li></ul></ul><ul><li>Oxido Nítrico </li></ul><ul><ul><li>Causa predominantemente vasodilatación arteriolar postglomerular </li></ul></ul><ul><ul><li>La vasculatura es mas sensible al NO en DM </li></ul></ul><ul><ul><li>La inhibición del NO elimina la hiperfiltración </li></ul></ul><ul><li>Prostaglandinas renales – exceso de vasodilatación preglomerular </li></ul><ul><li>Tromboxano – exceso de vasoconstricción postglomerular </li></ul>

22.
Factores de Crecimiento, AII y Daño Tisular <ul><li>Los factores de crecimiento se asocian a complicaciones en DM </li></ul><ul><li>Factor transformante  (TGF  </li></ul><ul><ul><li>Incrementa la producción de matriz </li></ul></ul><ul><ul><li>Es inducido por A2, inhibido por IECAS y ARA2 </li></ul></ul><ul><li>Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) </li></ul><ul><ul><li>Aumenta la angiogénesis y la neovascularización </li></ul></ul><ul><ul><li>Juega un papel en la retinopatía </li></ul></ul><ul><ul><li>Es inducido por A2, inhibido por IECAS y ARA2 </li></ul></ul>

23.
Hiperlipidemia <ul><li>Posible contribuyente a la progresión del daño renal </li></ul><ul><li>Sin duda contribuye al daño cardiovascular </li></ul><ul><li>Algunos datos sugieren un papel primario </li></ul>

24.
<ul><li>Mogensen en 1983 propuso 5 etapas de la ND </li></ul>H i s t o r i a N a t u r a l <ul><ul><li>1 </li></ul></ul>Hiperfiltración Glomerular nefromegalia Lesión glomerular temprana Nefropatía incipiente IRCT Nefropatía establecida Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby 2 3 4 5

25.
H i s t o r i a N a t u r a l <ul><ul><li>1 </li></ul></ul>Hiperfiltración Glomerular nefromegalia Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby <ul><ul><ul><li>El tamaño renal puede ser 140% mayor al de los controles </li></ul></ul></ul>Reversible con la normoglucemia

26.
<ul><li>Engrosamiento leve y progresivo de la MBG </li></ul><ul><ul><ul><li>Glucosilación de sus componentes </li></ul></ul></ul>H i s t o r i a N a t u r a l <ul><ul><li>1 </li></ul></ul>Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby Lesión glomerular temprana <ul><li>Microalbuminuria durante el ejercicio </li></ul><ul><ul><li>Única evidencia clínica de involucro renal </li></ul></ul>2

27.
<ul><li>Fase microalbuminuria </li></ul><ul><li>DM 10 – 15 años de evolución </li></ul><ul><ul><li>Elevación incipiente de T/A </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ausencia de caída nocturna de T/A </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> TFG 1.1 ml/min/año (0.8 ml/min/año sin albuminuria) </li></ul></ul></ul>H i s t o r i a N a t u r a l <ul><ul><li>1 </li></ul></ul>Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby Nefropatía incipiente 2 3

28.
<ul><li>Fase de macroalbuminuria </li></ul><ul><li>DM 15 – 20 años de evolución </li></ul><ul><ul><ul><li>Incremento progresivo  Sx. nefrótico </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>HTA manifiesta </li></ul></ul><ul><ul><li>TFG en descenso (hasta 1/mL/min/mes ó 10 mL/min/año) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Correlación con control T/A </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Microhematuria no dismórfica (66%) </li></ul></ul>H i s t o r i a N a t u r a l <ul><ul><li>1 </li></ul></ul>Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby Nefropatía establecida 2 3 4

29.
<ul><li>Fase IRCT </li></ul><ul><li>DM1 20 – 30 años de evolución </li></ul><ul><ul><li>Microalbuminuria de 7 años de evolución </li></ul></ul><ul><ul><li>Sx. Nefrótico de 2 – 3 años de evolución </li></ul></ul>H i s t o r i a N a t u r a l <ul><ul><li>1 </li></ul></ul>Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby IRCT 2 3 4 5

30.
Nefropatía Diabética Incipiente Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 “ F u e r t e p r e d i c t o r d e d e s a r r o l l o d e N D a v a n z a d a ” Mucho más que un predictor “ Marcador de disfunción endotelial”

31.
Nefropatía Diabética Franca Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 <ul><ul><ul><li>Albuminuria persistente </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>> 300 mg/24h ó > 200 µ g/min </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Corroborada en dos ocasiones (intervalo 3 – 6m) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Curso lento pero progresivo </li></ul></ul><ul><ul><li>Modificable en etapas tempranas </li></ul></ul>

32.
Microalbuminuria Detección Temprana

33.
Charles T. Valmadrid, et. al Arch Intern Med. 2000;160:1093-1100 Riesgo de Mortalidad Cardiovascular y su Asociación con Albuminuria en Diabéticos Tipo 2

34.
La MICROALBUMINURIA es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de EVENTOS CARDIOVASCULARES El valor predictivo de la insuficiencia renal y de la microalbumiuria es comparable al de enfermedad coronaria pre-existente y es superior cuando se presentan en forma combinada Insuficiencia renal Microalbuminuria Insuficiencia renal y microalbuminuria Enfermedad Coronaria R.R. (95 % C.I.) 1 1.25 1.5 2.0 2.5 0.5 Riesgo incrementado Jusuf et al., Am Int Med, 2001 Población: Estudio HOPE 9297 ptes con enfermedad vascular y DM + otros factores de riesgo Seguimiento: 4.5 años

35.
10 15 20 Mortalidad 15 20 25 IAM, AVC, muete CV Microalbuminuria basal y riesgo de Infarto al Miocardio (IAM), Accidente vascular cerebral (AVC) o muerte cardiovascular Estudio HOPE Normoalbuminuria 9.3% 13.9% Microalbuminuria 18.6% p <.001 25% p <.001

36.
Valor pronóstico relativo de Microalbuminuria en DM 2 Eastman RC, Keen H. Lancet 1997;350(Suppl 1):29–32. M. Alb Tabaq. TA diast Mortalidad CV (RM) Colesterol 10.02 6.52 2.32 3.20 10 8 6 4 2 0

37.
Obesidad Estilo de Vida Sedentarismo

38.
Riesgo de diabetes según IMC Encuesta nacional de enfermedades crónicas (ENEC), 2002

39.
Prevención de diabetes y modificación del estilo de vida Años Pacientes con intolerancia a la glucosa que evolucionaron a diabetes Grupo con modificación en el estilo de vida Grupo control n =265 n =257 Tuomilehto, et al, N Eng J Med 2001; 344: 1343 RR intervención vs control 0.4 (p =0.001) 0 1 2 3 4 5 6 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Probabilidad acumulada de Permanecer libre de diabetes

40.
Tabaquismo

41.
Tabaquismo y progresión de nefropatía diabética Chuahirum, et al, Am J Kidney Dis 2002; 344: 1343 No fumadores Fumadores * p=0.0001 fumadores vs no fumadores Ca ida de la TFG calculada mL/min/mes -0.0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 * Incremento en Prot U/CrU 0 1 2 3 4 5 *

42.
Control Glucémico

43.
Hemoglobina glucosilada y disminución de la TFG en DM 1 Adaptado de: Hovind et al. Kidney Int 59:702;2001 Gráfica que muestra la pérdida de la función renal y su relación con el control glucémico

44.
Control Glucémico y Prevención de Nefropatía Diabética DCCT-Research Group. N Engl J Med 329: 977, 1993.

45.
Las estrategias prevalentes para reestablecer euglucemia tanto en DM 1 como en DM 2 no son suficientemente poderosas como para prevenir las complicaciones crónicas, en particular la nefropatía <ul><li>En condiciones clínicas habituales, la obtención de EXCELENTE CONTROL glucémico puede ser MUY dificil de lograr. </li></ul><ul><li>Es por esto que otras variables modificables deben ser tratadas para tratar de prevenir o retrasar el desarrollo de nefropatía diabética. </li></ul>

46.
Restricción Protéica de la Dieta

47.
Restricción de Ingesta de Proteínas en Nefropatía Diabética <ul><li>En la mayoría de los modelos experimentales de enfermedad renal, incluyendo de ND, se puede prevenir la progresión del daño renal mediante restricción de proteínas de la dieta. La dieta hiperprotéica induce una carga hemodinámica asociada a hiperfiltración e hipertrofia glomerulares </li></ul><ul><li>En dos pequeños estudios clínicos, se observó un retraso en la progresión de la ND con dietas muy bajas en proteínas. </li></ul>

48.
Restricción de Ingesta de Proteínas en Nefropatía Diabética <ul><li>El punto continua siendo controversial ya que los efectos de la restricción no son espectaculares o sustanciales y existe un muy importante riesgo de desnutrición, particularmente con las dietas muy bajas en proteínas. </li></ul><ul><li>La situación en México difiere radicalmente de lo que acontece en Europa, Estados Unidos de América, en donde habitualmente existen dietas con ingestas protéicas muy elevadas. </li></ul><ul><li>Las evidencias actuales no apoyan un restricción muy intensa de las proteínas de la dieta. Sin embargo, si parece razonable limitar la ingesta a un nivel de 0.8 a 1 g/ kg/ día </li></ul>

49.
Hipertensión Arterial

50.
Menor Deterioro de la Función Renal con Presión Arterial Media mas Baja Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42. Presión arterial media (mm Hg) Caida en la TFG (ml/min/año) -10 -8 -6 -4 -2 0 98 100 102 104 106 108 110 r = 0.66; p < 0.05

51.
Prevalencia de Hipertensión en Diabetes Tipo 2 Prevalencia de Hipertensión (%) 0 50 100 Macroalbuminuria (  300 mg/día) Todos los pacientes Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251. Hipertensión definida como  140/90 mm Hg. 71 90 93 80 n=323 n=151 n=75 n=549 Normoalbuminuria (UAE  30 mg/día) Microalbuminuria (UAE 30-300 mg/día)

52.
angiotensina II progresión a IRCT daño histológico proteinuria

53.
Efecto de los IECA´s sobre la ND en DM 1 Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329:1456-1462. Progresión a muerte diálisis o trasplante renal (%) Captopril Placebo Seguimiento (años) 0 10 20 30 40 * Collaborative Study Group * p = 0.006 vs placebo. 0 1 2 3 4

54.
IRMA 2: Punto Final Primario Desarrollo de Proteinuria Franca Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878. 14 18 16 12 10 8 6 4 2 0 Sujetos (%) Control (n=201) 150 mg (n=195) 300 mg (n=194) Irbesartan 9.7 5.2 14.9 RR=39% P =0.08 RR=70% P<0.001

55.
IDNT Tiempo para Duplicación de Creatinina Sérica Lewis, et al. N Engl J Med 2001 Sujetos (%) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Seguimiento (meses) 60 0 10 20 30 40 50 60 70 Irbesartan Amlodipina Control RRR 33% P =0.003 P =NS RRR 37% P <0.001

56.
Brenner BM y col, N Engl J M ed 2001; 345: 861-869. RENAAL: Insuficiencia Renal Crónica Terminal (nefropat ía diabética avanzada) Meses % of Events 0 12 24 36 48 0 10 20 30 p=0.002 Risk Reduction: 28% Pbo Losartan

57.
Prevención de la Nefropatía Diabética Cuando empezar y como determinar que pacientes están en riesgo <ul><li>La prevención es MAS EFICIENTE si se inicia en fases tempranas (aun antes del establecimiento de microalbuminuria) </li></ul><ul><li>SIN EMBARGO : Existe clara oportunidad para intervención prácticamente en cualquier etapa de la enfermedad. </li></ul>

58.
<ul><li>Duración de la enfermedad </li></ul><ul><li>Factores familiares y genéticos </li></ul><ul><li>Control Glucémico </li></ul><ul><li>Presencia de hipertensión no controlada </li></ul><ul><li>Dislipidemia y sobrepeso </li></ul><ul><li>Proteinuria </li></ul><ul><li>Tabaquismo </li></ul>Factores de Riesgo para el desarrollo de Nefropatía Diabética

59.
<ul><li>Modificación del estilo de vida </li></ul><ul><ul><li>Dieta </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Reducción de peso </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Reducir la ingesta de alcohol </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Reducción moderada de proteínas en la dieta </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Suspensión del tabaquismo </li></ul></ul><ul><ul><li>Ejercicio </li></ul></ul><ul><li>Control glucémico </li></ul><ul><li>Control de la presión arterial (uso de IECAs y ARAII) </li></ul><ul><li>Control de la dislipidemia </li></ul>Prevención y tratamiento de la nefropatía diabética

60.
D i a g n ó s t i c o <ul><li>Escrutinio y detección (anual) </li></ul><ul><ul><li>DM1 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mayores de 12 años de edad </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tiempo de evolución mayor a 5 años </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>DM2  TODOS hasta los 70 años </li></ul></ul>AJKD 49 (2) Supp 2: 1-183. 2007 <ul><li>Escrutinio: M/A, CrS y TFG e </li></ul><ul><li>Muestra de orina aislada (I A/Cr)  </li></ul><ul><ul><li>Variación de excreción urinaria de Alb durante el día </li></ul></ul><ul><li>Confirmación (2 – 3 pruebas confirmatorias) en un período de 3-6 meses </li></ul>

61.
Prevención y regtraso de la progresión en Nefropatía Diabética METAS DE TRATAMIENTO Variable Meta Glucosa En ayuno de 90 a130 mg/dL Postprandial (2 h) < 180 mg/dL HbA1c <7% Presión Arterial < 125/75 mm/hg (Usar IECAs y/o ARA II) Colesterol Total < 200 mg/dL LDL Colesterol < 100 mg/dL Proteina de la dieta 0.8 gr por kg de peso por día Susp. Tabaquismo, ingesta alcoholica moderada, reducción de peso e ingesta de sal. Otros

62.
La vida es lo que tenemos en nuestra mente

63.
Departamento de Nefrolog ía y Metabolismo Mineral