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Introducción
Los adenocarcinomas ováricos son tumores quimiosensibles.
La quimioterapia ocupa un lugar importante en su tratamien-
to tanto más cuanto que la mayoría de las veces el diagnóstico
se establece en un estadio avanzado de la enfermedad. Apesar
de los progresos realizados, el pronóstico sigue siendo desfa-
vorable, aunque la supervivencia a los 5 años (considerando
todos los estadios) tiene tendencia a aumentar: del 30,9 % en el
período 1979-1981 (8 082 pacientes) pasa al 39 % en el período
1987-1989 (7 509 pacientes) [35]
.
Factores pronósticos [8, 42]
Es importante tenerlos en cuenta en las decisiones terapéuti-
cas, en la lectura crítica de los datos de la literatura, en la
comparación de los resultados publicados por diferentes
equipos y en el diseño de los ensayos aleatorizados.
FACTORES PRONÓSTICOS INDEPENDIENTES
RECONOCIDOS
— Volumen del residuo tumoral después de la primera
intervención quirúrgica: es uno de los factores pronósticos
más importantes en los estadios avanzados. Muchos autores
han diferenciado dos grupos en función del diámetro mayor
del residuo tumoral: superior o inferior a 2 cm. También se
ha utilizado el límite de 1 cm. El volumen del residuo com-
bina las características del tumor y la calidad de la cirugía de
exéresis inicial [24]
. La tendencia actual es diferenciar las ciru-
gías óptimas (residuos nulos o microscópicos) y las cirugías
subóptimas (residuos macroscópicos) [8]
.
— Grado de diferenciación celular (grado histológico) del
tumor: se tiene en cuenta sobre todo en el tratamiento de los
estadios I y II.
— Estadio de extensión tumoral según la clasificación de la
Federación Internacional de Ginecología y Oncología (FIGO)
(la más utilizada). Las tasas de supervivencia a los 5 años son
del 83 % para los estadios IA, del 65 % para los estadios IIA,
del 23 % para los estadios III y del 14 % para los estadios IV [35]
.
La determinación del estadio (sobre todo para los estadios
limitados) requiere una cirugía completa y bien codificada.
OTROS FACTORES
Su valor pronóstico no se ha confirmado en todos los estu-
dios o no es independiente. No obstante, estos factores sue-
len tenerse en cuenta en las decisiones terapéuticas. Se trata
del estado general y de la edad de la paciente, así como del
tipo histológico del tumor (para algunos autores los tumores
de células claras tienen peor pronóstico).
La influencia de estos factores pronósticos en la decisión
terapéutica depende del estadio de extensión de la enferme-
dad (cf Indicaciones de la quimioterapia). Deben tenerse en
cuenta por otra parte en las estratificaciones de los ensayos
clínicos aleatorizados.
E – 630-J-10
EncyclopédieMédico-Chirurgicale–E–630-J-10
Factores pronósticos y quimioterapia
de primera línea de los adenocarcinomas
ováricos
C Lhommé
P Pautier
Resumen. – La quimioterapia ocupa un lugar importante en el tratamiento inicial de los adeno-
carcinomas de ovario, cuyo diagnóstico se establece la mayoría de las veces en un estadio avan-
zado. Se han identificado factores pronósticos clínicos e histológicos independientes que se tie-
nen cuenta en las decisiones terapéuticas, en particular en los estadios menores, y en la elección
de las estratificaciones en los ensayos terapéuticos. Los principales fármacos utilizados en los últi-
mos años son las sales de platino, los taxanos, los alquilantes y/o antraciclinas. Actualmente no
existe un consenso en cuanto al tratamiento estándar de primera línea. Hay el consenso general
en cuanto al uso de una sal de platino en dosis suficiente (> 25 mg/m2
/semana de cisplatino o
equivalente de carboplatino). Por lo general se administran seis ciclos. Para la mayoría de los
equipos, el tratamiento estándar de primera línea es actualmente la asociación sal de platino +
taxanos, el protocolo carboplatino + paclitaxel (3 h) siendo el que tiene aparentemente el mejor
índice terapéutico. El interés de las antraciclinas y de la vía intraperitoneal sigue siendo contro-
vertido. Se han realizado numerosos ensayos con el objetivo de evaluar mejor el interés de los
tratamientos secuenciales, de la intensificación, de los nuevos fármacos (topotecán, oxaliplatino,
gemcitabina, doxil) y de los tiempos respectivos de la cirugía y de la quimioterapia. En los últi-
mos 15 años, las modalidades de la quimioterapia de primera línea de los tumores de ovario
avanzados se han modificado considerablemente y los tratamientos estándares deben discutirse
regularmente en función de los resultados de los nuevos estudios aleatorizados.
Palabras clave: adenocarcinomas ováricos, quimioterapia, tratamiento inicial, factores pronós-
ticos, sales de platino, paclitaxel, antraciclinas, revisión.
© 2001, Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, París. Todos los derechos reservados.
Catherine Lhommé : Chef d’unité.
Patricia Pautier : Assistant des centres anticancéreux.
Consultation de gynécologie médicale, institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins,
94805 Villejuif cedex, France.
FACTORES EN ESTUDIO
La evolución de los niveles séricos de CA 125 durante la qui-
mioterapia inicial tiene un valor pronóstico. No sólo depende
del tumor sino también de la eficacia y de las modalidades del
tratamiento. Inicialmente se consideraba que la ausencia de
normalización del CA 125 después de tres quimioterapias
constituía un pronóstico desfavorable. Desde hace poco se
sabe que el parámetro que tiene valor pronóstico es la semivi-
da de este marcador (inferior o superior a 20 días) [38]
.
El valor pronóstico de los receptores de estrógenos o de pro-
gesterona es muy discutido.
La ploidía de las células tumorales y el porcentaje de células
en fase S no siempre son factores pronósticos independien-
tes en los estadios avanzados.
Actualmente se están estudiando varios marcadores mole-
culares: hiperexpresión o amplificación de oncogenes (her-
2/neu, p21), de antioncogenes (p53, p16, pRB), expresión de
los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF),
sensibilidad a los fármacos (Pgp).
La evaluación del valor pronóstico de estos nuevos factores
requiere extensos estudios prospectivos multivariados que
incluyan también los factores clínicos y anatomopatológicos
descritos anteriormente.
Modalidades de la quimioterapia
PRINCIPALES FÁRMACOS UTILIZADOS
Los fármacos utilizados actualmente en la quimioterapia de
primera línea son los alquilantes, la sales de platino, las
antraciclinas y los taxanos. Los alquilantes forman parte de
los compuestos más activos, pero pueden inducir leucemias
secundarias. Las tasas de respuesta observadas con melfalán
o ciclofosfamida son muy semejantes a las obtenidas con cis-
platino (alrededor del 30 %). No obstante, el cisplatino per-
mite aumentar las medianas de supervivencia.
COMPOSICIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA
I Sales de platino: ¿solas o asociadas
a otros citotóxicos?
Se han estudiado numerosas combinaciones debido a la efica-
cia limitada de las monoquimioterapias, a la ausencia de resis-
tencia cruzada entre las diversas clases de citotóxicos y a la
diversidad de sus mecanismos de acción y de sus toxicidades.
Siete metaanálisis han sido publicados a partir de los datos
de estudios de fase III de quimioterapia de primera línea en
el cáncer de ovario [1, 3, 4, 7, 14, 40, 46, 49]
(actualización a partir de
ensayos que comprendían por lo menos un grupo de trata-
miento con una sal de platino). Los resultados muestran que
no existen diferencias de supervivencia global entre los gru-
pos tratados con un alquilante solo o con una poliquimiote-
rapia sin sal de platino. La asociación de una sal de platino a
una monoterapia sin sal de platino aumenta la tasa de res-
puestas y la supervivencia sin recidivas, pero no la supervi-
vencia global. La asociación de una sal de platino a una poli-
quimioterapia sin sal de platino aumenta la tasa de respues-
tas, la supervivencia sin recidivas y la supervivencia global.
La asociación de un alquilante y/o una antraciclina a una sal
de platino sola aumenta la supervivencia global, aunque sin
significación estadística [1]
. La actualización del metaanálisis
del Advanced Ovarian Cancer Trialists’ Group (AOCTG) [1]
muestra no obstante que existe un incremento de la supervi-
vencia global (del 5 % a los 2 y a los 5 años) si se utiliza una
sal de platino en la quimioterapia de primera intención.
Debe destacarse que estos metaanálisis no tuvieron en cuen-
ta dos grandes estudios recientes. El estudio ICON 2
(International Collaborative Ovarian Neoplasm) no muestra
diferencias de supervivencia global a los 2 años entre los
grupos tratados con carboplatino solo o con CAP (ciclofosfa-
mida [C] + doxorrubicina [A]
+ cisplatino [P]) en un ensayo
aleatorizado que incluyó 1 526 pacientes. Debido a las dife-
rencias de toxicidad de los dos protocolos, el índice terapéu-
tico del carboplatino en monoquimioterapia se estima supe-
rior al del CAP [20]
. El estudio de Bolis et al [9]
compara la
administración de cisplatino semanal (50 mg/m2
, nueve
ciclos) y de la asociación cisplatino + ciclofosfamida (seis
ciclos) a 807 pacientes. Este estudio no muestra diferencias
de supervivencia global a los 5 años entre los dos grupos.
Si en estos metaanálisis se separan los datos correspondien-
tes al cisplatino y al carboplatino, se observa una diferencia
significativa a favor de las poliquimioterapias con cisplatino
mientras que existe una tendencia a favor del carboplatino
en monoquimioterapia.
Por otra parte, ninguno de los estudios incluidos en los
metaanálisis ha evaluado el efecto del paclitaxel.
En resumen: la quimioterapia de primera intención debe
comprender una sal de platino.
I ¿Qué fármacos se deben asociar al platino?
Alquilantes
Hasta hace poco, los protocolos estándares de quimioterapia
de primera intención de cáncer de ovario (mejor índice tera-
péutico: eficacia/toxicidad) asociaban una sal de platino
(cisplatino o carboplatino) y un alquilante (por lo general
ciclofosfamida) con o sin una antraciclina. Estas son las aso-
ciaciones utilizadas como tratamiento de referencia en
muchos estudios de fase III [33]
.
Desde la introducción de los taxanos, los alquilantes han
dejado prácticamente de utilizarse en las asociaciones de pri-
mera intención. En cambio, se prescriben ulteriormente
(melfalán, ciclofosfamida, ifosfamida).
Taxanos
El desarrollo de los taxanos ha modificado la estrategia tera-
péutica. El paclitaxel, extraído de la corteza del tejo (Taxus
brevifolia), actúa por polimerización de la tubulina [39]
. Los
primeros resultados de fase II fueron alentadores, con tasas
de respuestas objetivas del 21 al 77 % [13]
, incluyendo varias
remisiones completas después de un fracaso con platino. Su
toxicidad es principalmente medular (leucopenias, más gra-
ves en caso de perfusión prolongada) y neurológica (neuro-
patías periféricas dependientes de la dosis), con artralgias y
alopecia. Debido a las reacciones de hipersensibilidad, es
necesario administrar una premedicación antes de cada per-
fusión de paclitaxel.
Las tasas de respuesta observadas con paclitaxel y la posibi-
lidad de asociarlo al platino, incitaron rápidamente a explo-
rar el efecto (eficacia y toxicidad) de su asociación en prime-
ra intención en el cáncer de ovario [33]
.
Los primeros grandes estudios aleatorizados al respecto [28, 36, 44]
han comparado la asociación cisplatino + paclitaxel con la
asociación cisplatino + ciclofosfamida (cuadro I). Los autores
llegan a la conclusión de que la asociación cisplatino + pacli-
taxel tiene mayor eficacia (tasa de respuesta clínica comple-
ta, supervivencia libre de progresión y supervivencia glo-
bal), a costa de una toxicidad un poco mayor pero aceptable.
En el grupo de tratamiento que incluye ciclofosfamida, las
neutropenias son poco intensas pero prolongadas, lo que
obliga a espaciar los ciclos. Por lo tanto, la intensidad de la
dosis de sal de platino es inferior en este grupo. El ensayo de
la European Organisation for Research and Treatment of Cancer
(EORTC), confirma el beneficio observado con la asociación
cisplatino + paclitaxel cualquiera que sea el volumen resi-
2
E – 630-J-10 Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … Ginecología
dual inicial (tasa de respuesta clínica, supervivencia libre de
recidivas). El esquema terapéutico utilizado en este estudio
(perfusión de paclitaxel en 3 horas) aumenta la frecuencia de
neurotoxicidad de grado 3-4 (24 %) con respecto al protoco-
lo No 111 del Gynecologic Oncology Group (GOG) (2 %), en el
cual la perfusión se realiza en 24 horas. Por lo tanto, no se
recomienda la perfusión de paclitaxel en 3 horas en asocia-
ción con cisplatino. En Francia, el paclitaxel ha sido autori-
zado como tratamiento de primera intención en el cáncer de
ovario en 1996.
Después de la presentación de estos estudios han surgido
varias críticas. Por ejemplo, en el ensayo del GOG no se indi-
ca cuántos pacientes han recibido paclitaxel en caso de recaí-
da después de un tratamiento con la asociación cisplatino +
ciclofosfamida, lo que puede afectar los resultados.
Otros ensayos han tratado de definir mejor el interés del
paclitaxel de primera intención. El ensayo No. 132 del GOG,
con tres ramas de tratamiento [30]
, compara la administración
de paclitaxel solo (200 mg/m2
en 24 horas), cisplatino solo
(100 mg/m2
) y la asociación paclitaxel (135 mg/m2
en 24
horas) + cisplatino (75 mg/m2
) cada tres semanas. En estas
dosis, el cisplatino y la asociación tienen un eficacia idéntica
en términos de mediana de supervivencia libre de progre-
sión y de supervivencia global, siendo más activos que el
paclitaxel solo. La asociación es menos tóxica y puede admi-
nistrarse seis veces con menos postergaciones de las curas
y/o reducciones de las dosis; por lo tanto, tiene mejor índice
terapéutico. Es posible no obstante que los tratamientos
cross-over puedan conducir a supervivencias globales simila-
res a pesar de las diferencias observadas en la supervivencia
libre de progresión. Por lo tanto, para muchos equipos, la
quimioterapia de referencia asocia una sal de platino y pacli-
taxel (mayor número de segundos looks negativos, supervi-
vencias idénticas, toxicidad menor) [8]
.
No obstante, los resultados preliminares del ensayo ICON 3
presentados recientemente [16]
ponen en tela de juicio la elec-
ción de esta asociación como tratamiento de referencia. Este
ensayo incluyó 2 075 pacientes aleatorizados en dos grupos,
uno de los cuales recibió la asociación carboplatino + paclita-
xel y el otro, considerado como rama de referencia, uno de los
siguientes tratamientos: carboplatino solo o la asociación
CAP. No se observan diferencias significativas en términos
de supervivencia libre de recidivas ni de supervivencia glo-
bal entre ambos grupos aleatorizados (quimioterapia con
paclitaxel frente a quimioterapia sin paclitaxel), entre los gru-
pos tratados con carboplatino + paclitaxel o con carboplatino
solo, ni entre los grupos tratados con carboplatino + paclita-
xel o con la asociación CAP. Se puede destacar que existe una
tendencia (no significativa) en favor del tratamiento con
paclitaxel (supervivencia global) en las pacientes que tenían
inicialmente un residuo tumoral macroscópico. La toxicidad
es menor con carboplatino solo. Por lo tanto, este último tiene
mejor índice terapéutico. Estos resultados ponen en tela de
juicio el impacto positivo, aceptado generalmente, de las
poliquimioterapias, de las antraciclinas y de los taxanos. No
obstante, se trata de resultados preliminares, por lo que es
necesaria una perspectiva mayor para poder sacar conclusio-
nes (el seguimiento es de 18 meses en promedio).
El docetaxel es un análogo semisintético del paclitaxel obte-
nido a partir de las hojas del tejo y por lo tanto de extracción
3
Ginecología Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … E – 630-J-10
Cuadro I. – Ensayos de fase III de quimioterapia con paclitaxel.
Referencias
Protocolos
Pacientes Estadio / residuo SLR (promedio)
Supervivencia
Toxicidades G3/4
Posologías (mg/m2
)* global
McGuire [28]
C 750 + P 75 202 III, RT > 1 cm 13 meses 24 meses Neutropenias:
GOG 111 (1996) frente a IV frente a frente a 42 % frente a 51 %
T 135/24 h + P 75 184 18 meses 38 meses p = 0,05
1/3 semanas, 6 ciclos (p < 0,001) (p = 0,001)
Piccar [36]
(1997) C 750 + P 75 174 IIB-IV 12 meses 25 meses Neutropenias:
Stuart [44]
(1998) frente a frente a todos RT frente a frente a 70 % frente a 56 % (NS)
T 175/3 h + P 75 188 16,6 meses 35 meses Neuropatías:
1/3 semanas, (p = 0,001) (p = 0,001) 1,6 % frente a 24,6 %
6-10 ciclos
Muggia [30]
P 100 200 III, RT > 1 cm 16,4 meses 30,2 meses P solo: renal, neurológica,
GOG 132 (2000) T 200/24 h frente a IV 11,2 meses 26,0 meses digestiva
T 135/24 h + P 75 213 14,0 meses 26,6 meses
1/3 semanas, 6 ciclos frente a NS T y T + P: hematológica
201
Harper [16]
Carbo AUC > 5 Menor para Carbo solo
ICON 3 (1999) T 175/3 h frente a III, IV
Carbo AUC > 5 o NS ?
P 50 + A 50 + C 500 1421
1/3 semanas, 6 ciclos 653 todos RT
Neijt [31]
(1997) T 175/3 h + P 75 190 IIB-IV NS ? Carbo: más neutropenias
y trombocitopenias
frente a RT ? P: neurotoxicidad G2/3 más
frecuente y precoz
T 175/3 h + Carbo AUC 5
1/3 semanas, 6-10 ciclos
Du Bois [12]
T 185/3 h + Carbo AUC 6 392 IIB-IV 72 semanas 74 % Carbo: hematológica
AGO (1999) frente a 384 todos RT 76 semanas 69 % P: neurológica y ototóxica
T 185/3 h + P 75 NS 2 años
1/3 semanas, 6 ciclos NS
Ozols [34]
T 135/24 h + P 75 798 III 21, 7 meses NS P: leucopenias y digestiva
GOG 158 (1999) frente a Carbo: trombocitopenias
T 175/3 h + Carbo AUC 7,5 RT < 1 cm 22 meses
1/3 semanas, 6-10 ciclos NS
A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: cisplatino; T: paclitaxel; Carbo: carboplatino; RT: residuo tumoral; AUC: área bajo la curva; NS: no significativo; SLR: supervivencia libre de recidi-
vas; * salvo para el carboplatino (AUC).
más fácil. Los porcentajes de respuesta observados son apro-
ximadamente del 30 % en tratamiento de segunda intención
después del platino [21]
.
En resumen: la discordancia entre los resultados de los tres
ensayos (bien conducidos y con un número importante de
pacientes) [28, 30, 40]
en favor de la asociación cisplatino + pacli-
taxel por un lado y los resultados del ensayo ICON 3 por el
otro no ha sido explicada. Se han discutido todos los argu-
mentos e hipótesis posibles, pero por el momento no surge
ninguna respuesta satisfactoria.
Si se elige una asociación cisplatino + paclitaxel, debe utili-
zarse el esquema del GOG [8]
que es menos neurotóxico.
Antraciclinas
El interés de las antraciclinas en la quimioterapia de prime-
ra intención del cáncer de ovario sigue siendo discutido.
Cuatro metaanálisis han estudiado este problema [4, 14, 46, 49]
. En
la mayoría de los ensayos de fase III, se compara la asocia-
ción cisplatino + ciclofosfamida + doxorrubicina (CAP) con
la asociación cisplatino + ciclofosfamida (CP). Estos análisis
muestran una ganancia significativa en términos de supervi-
vencia global cuando el tratamiento incluye doxorrubicina
(CAP frente a CP). Se debe destacar que las dosis de cispla-
tino en estos estudios eran inferiores a las dosis recomenda-
das actualmente (50 mg/m2
cada 4 semanas). Por lo tanto, el
beneficio observado puede deberse a un efecto cualitativo
(acción propia de la doxorrubicina) o bien a un efecto cuan-
titativo (dosis global de la quimioterapia administrada). El
estudio de Fanning [14]
sugiere un efecto cualitativo. El agre-
gado de doxorrubicina incrementa la toxicidad de los proto-
colos de quimioterapia, especialmente la toxicidad hemato-
lógica, lo que puede llevar a reducir las posologías de los fár-
macos asociados. Por otra parte, el incremento de supervi-
vencia observado es limitado (incremento del promedio de
supervivencia de 1,9 meses [49]
), lo que plantea dudas sobre el
beneficio real para las pacientes (¿cuál es el mejor índice
terapéutico?).
No es posible actualmente, en vista de los resultados de los
estudios aleatorizados, afirmar la equivalencia o no de las
dosis y/o de la eficacia entre doxorrubicina y epirrubicina.
La tolerancia cardíaca es mejor con la segunda.
En resumen: el interés de las antraciclinas sigue siendo un tema
controvertido a pesar de los resultados positivos de los meta-
análisis (aumento de la supervivencia en las ramas de trata-
miento que incluyen doxorrubicina), dado que la interpreta-
ción de los resultados es muy discutida (efecto de la dosis glo-
bal, toxicidad). Debido al incremento de la toxicidad, otros
equipos proponen suprimir el alquilante en lugar de la doxo-
rrubicina y consideran como tratamiento estándar la asocia-
ción sal de platino + doxorrubicina. Actualmente, la asocia-
ción sal de platino + taxano es el tratamiento de referencia
para la mayoría de los equipos; dos estudios aleatorizados
están en curso para precisar mejor el efecto de las antraciclinas
en los esquemas de asociación actuales (carboplatino + pacli-
taxel frente a carboplatino + paclitaxel + epirrubicina).
I ¿Qué sal de platino?
El cisplatino y el carboplatino asociados a un alquilante (even-
tualmente también a una antraciclina), en dosis equivalentes,
tienen la misma eficacia en los carcinomas de ovario (15 ensa-
yos aleatorizados, 2 metaanálisis) [1, 3, 40]
. Se estima que la efica-
cia de 400 mg/m2
de carboplatino es equivalente a la de 100
mg/m2
de cisplatino. Sus toxicidades son diferentes: digesti-
va, renal y neurológica para el cisplatino, principalmente
hematológica (plaquetas) para el carboplatino, que por otra
parte provoca menos alopecias y menos vómitos que el cis-
platino y puede administrarse en ambulatorio [33]
. Para limitar
la toxicidad hematológica, las dosis de carboplatino se calcu-
lan a menudo teniendo en cuenta la función renal de modo de
obtener un área bajo la curva (AUC) determinada. La elección
entre cisplatino y carboplatino depende de la tolerancia de
cada fármaco y de la toxicidad de los fármacos asociados.
Los estudios más recientes, en particular los que utilizan taxa-
nos, no han sido incluidos en los metaanálisis. Los ensayos de
fase II que asocian carboplatino y paclitaxel muestran que la
toxicidad hematológica de este esquema es moderada y no acu-
mulativa, a condición de perfundir el paclitaxel en 3 horas (las
perfusiones de 24 horas inducen neutropenias mayores). Los
resultados preliminares de los estudios aleatorizados (cuadro I)
[12, 31, 34]
que comparan las asociaciones carboplatino + paclitaxel
y cisplatino + paclitaxel muestran que la tasa de respuestas y la
supervivencia (al menos a corto plazo) son similares, pero con
un beneficio en términos de toxicidad y de calidad de vida a
favor del tratamiento que incluye carboplatino (menos neuro-
patías periféricas, menos trastornos digestivos, posibilidad de
tratamiento ambulatorio, pero un poco más de trombocitope-
nias). Por lo tanto, en primera intención, la asociación carbo-
platino + paclitaxel parece tener mejor índice terapéutico [8]
.
El oxaliplatino tiene una toxicidad principalmente digestiva y
neurológica (diferente de la observada con cisplatino y apa-
rentemente reversible). No tiene toxicidad renal [41]
. Tampoco
existiría resistencia cruzada con el cisplatino. Un único estu-
dio aleatorizado muestra una eficacia equivalente entre cis-
platino y oxaliplatino [29]
asociados a ciclofosfamida como tra-
tamiento de primera intención (182 pacientes). La toxicidad
neurológica es mayor con cisplatino (pero administrado con
una intensidad de dosis relativamente elevada).
I ¿Qué dosis de sal de platino?
Dosis mínimas
La quimioterapia es tanto más eficaz cuanto mayores son las
dosis de cisplatino administradas [23]
(noción de eficacia de la
dosis). Esto sólo es válido si el aumento de las dosis no se
realiza a expensas de un aumento del intervalo entre las qui-
mioterapias, de aquí proviene la noción de intensidad de la
dosis: la dosis administrada se expresa entonces en miligra-
mos por metro cuadrado y por semana. Un análisis retros-
pectivo de 75 ensayos muestra que existe un efecto depen-
diente de la intensidad de la dosis para el cisplatino [25]
. La
dosis mínima recomendada es de 25 a 30 mg/m2
/semana de
cisplatino. En asociación con ciclofosfamida (750 mg/m2
),
una dosis de cisplatino inferior a 75 mg/m2
cada 3 semanas
implica un riesgo mayor de recidiva [7]
. A partir de estas
observaciones, se han hecho intentos de aumentar las dosis
de platino, primero en segunda línea y luego en primera
intención. La interpretación de los ensayos de fase III es a
veces difícil ya que las dos ramas de tratamiento pueden
diferir al mismo tiempo en cuanto a la intensidad de la dosis
y a la dosis total administrada durante todo el tratamiento.
Dosis altas
Se ha evaluado el aumento de la intensidad de la dosis de
platino por encima de los valores estándares en el trata-
miento de primera intención de pacientes con cáncer de
ovario diagnosticado en estadio avanzado (III o IV) y con
un residuo tumoral voluminoso. Existen varias posibilida-
des para aumentar la intensidad de la dosis de platino (o de
equivalente platino) administrada. El aumento de las dosis
de una sal de platino administradas en cada quimioterapia
resulta rápidamente limitado por la toxicidad y no aporta
un beneficio notable en eficacia [18, 50]
. La duplicación de la
intensidad de la dosis de cisplatino mediante su adminis-
tración semanal (50 mg/m2
/semana) no aumenta (a dosis
totales iguales) la tasa de respuesta histológica y el promedio
de supervivencia. Debe destacarse que la toxicidad es acepta-
ble e idéntica en las dos ramas de tratamiento [10]
. La asociación
4
E – 630-J-10 Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … Ginecología
de cisplatino y carboplatino, que tienen la misma eficacia pero
toxicidades diferentes, permite aumentar la dosis de equiva-
lente platino administrada. Esta asociación se probó sola o
combinada con ifosfamida o ciclofosfamida [26]
. La toxicidad
hematológica es elevada pero controlable. Esta modalidad
está limitada por la ototoxidad y la neurotoxicidad que pare-
cen ser acumulativas. Se han realizado dos ensayos aleatori-
zados de primera intención, pero los resultados definitivos no
se han publicados todavía [11, 17]
.
En resumen: se recomienda una dosis mínima de 25 mg/m2
/se-
mana de cisplatino o equivalente de carboplatino (100
mg/m2
/semana o AUC = 5 cada 3 semanas). Los ensayos
aleatorizados de primera intención no muestran, en la gran
mayoría de los casos, ningún beneficio al duplicar la intensi-
dad de la dosis de sal de platino, lo que por otra parte suele
aumentar considerablemente la toxicidad.
DURACIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA
I Número de ciclos
Los resultados de los estudios que han evaluado el efecto de
la duración de la quimioterapia (la mayoría de las veces
duplicando el número de ciclos en una de las ramas de trata-
miento) no concuerdan. Debe destacarse que ninguno de los
protocolos incluía paclitaxel. Por lo general, se recomiendan
seis ciclos [8, 32]
para las pacientes con respuesta clínica, radio-
lógica y biológica completa al término de estos seis ciclos.
I ¿Tratamiento de consolidación?
Se puede enfocar de diferentes maneras. Para las pacientes
en remisión completa después de seis ciclos de quimiotera-
pia, se puede continuar con el mismo protocolo. La dificul-
tad reside entonces en el riesgo de toxicidad acumulativa
(sobre todo neurológica) que obliga a interrumpir el trata-
miento prematuramente. También se puede proponer el uso
de fármacos con mecanismo de acción (quimioterapia
secuencial) y/o toxicidad diferente, así como un protocolo
de dosis altas para terminar el tratamiento (enfermedad qui-
miosensible). Ninguna de estas estrategias ha demostrado
eficacia (o ineficacia). Varios estudios aleatorizados en curso
actualmente investigan el efecto de la quimioterapia secuen-
cial con topotecán, de la intensificación final y de la quimio-
terapia intraperitoneal (IP).
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL
La administración de la quimioterapia por vía intraperito-
neal parece muy interesante (al menos en teoría) para los
tumores del ovario que permanecen durante mucho tiempo
confinados en la cavidad peritoneal, teniendo en cuenta que
sólo es eficaz si el producto se difunde de manera homogé-
nea en toda la cavidad peritoneal y si el volumen tumoral es
reducido (diámetro mayor del tumor < 1 cm) [19]
.
Dos estudios aleatorizados han evaluado su eficacia en prime-
ra intención. El GOG [6]
ha comparado dos vías de administra-
ción (intravenosa e intraperitoneal) de la misma dosis de cis-
platino (100 mg/m2
) asociada a ciclofosfamida intravenosa
(600 mg/m2
), cada tres semanas. Todas las masas de más de
2 cm debían haber sido resecadas previamente. Los resultados
de este estudio muestran que la tasa de respuesta completa
histológica es mayor después de la administración intraperito-
neal (47 % frente a 36 %; p = 0,08), así como el promedio de
supervivencia (49 meses frente a 41 meses; p = 0,02). Los dolo-
res abdominales son más intensos después de la administra-
ción intraperitoneal pero las hipoacusias y las neuropatías son
menos frecuentes. Los autores llegan a la conclusión de la
superioridad de la administración intraperitoneal.
El segundo estudio aleatorizado [27]
ha comparado la asocia-
ción cisplatino (25 mg/m2
por vía intravenosa) + paclitaxel
(135 mg/m2
en 24 horas por vía intravenosa) (tratamiento de
referencia) con dos ciclos de carboplatino (AUC = 9) segui-
dos de la asociación cisplatino (100 mg/m2
por vía intraperi-
toneal) + paclitaxel (135 mg/m2
en 24 horas por vía intrave-
nosa). Se observa una diferencia en el límite de la significa-
ción estadística a favor del tratamiento experimental: super-
vivencia media de 52,9 meses frente a 47,6 meses con el tra-
tamiento de referencia (p = 0,056).
A pesar de estos resultados, la quimioterapia intraperitoneal
no se considera como tratamiento estándar de primera inten-
ción [8, 42]
.
PROTOCOLOS ESTÁNDARES ACTUALES
En la reunión de consenso de septiembre de 1998 [8]
, la aso-
ciación sal de platino + paclitaxel fue recomendada como
tratamiento estándar de primera intención para los tumores
de ovario avanzados. Los resultados preliminares de los
estudios aleatorizados que comparan cisplatino y carbopla-
tino muestran un mejor índice terapéutico a favor del carbo-
platino. Por esta razón, la mayoría de los equipos prefieren
esta sal de platino en asociación con paclitaxel. No obstante,
en espera de resultados a largo plazo, otros autores reco-
miendan continuar con la asociación cisplatino (75 mg/m2
) +
paclitaxel (135 mg/m2
en 24 horas) por vía intravenosa cada
tres semanas (GOG 111) en caso de enfermedad avanzada
con factores pronósticos favorables. Es preferible comenzar
las curas de quimioterapia con paclitaxel.
Por el momento no es posible recomendar posologías de car-
boplatino o de paclitaxel en esta asociación, dado que los
esquemas utilizados en los estudios de fase III son muy varia-
dos (cuadro I). Tampoco se ha demostrado que un AUC supe-
rior a 5 sea más eficaz que un AUC igual a 5 [8]
, aunque los pro-
tocolos en Estados Unidos se realizan con un AUC de 7,5. En
esta asociación, el paclitaxel debe administrarse en 3 horas.
En Francia, las Standards Options Recommendations (SOR) sobre
cáncer de ovario, redactadas recientemente (1997) con el aus-
picio de la Federation national des centres de lutte contre le cancer
(FNCLCC) y de la Société française d’oncologie gynécologique
(SFOG), recomiendan como estándar una poliquimioterapia
con una sal de platino (cisplatino 25 mg/m2
/semana o dosis
equivalente de carboplatino). Se han propuesto diferentes
opciones: sal de platino intravenosa + paclitaxel intravenoso,
sal de platino intravenosa + ciclofosfamida intravenosa y/o
doxorrubicina intravenosa, sal de platino intraperitoneal +
ciclofosfamida intravenosa. Se ha previsto una actualización
anual, lo que parece indispensable dado el gran número de
estudios que se llevan a cabo en todo el mundo.
Observación: será interesante ver si los tratamientos estánda-
res se modificarán o no con los resultados a más largo plazo
de los estudios de fase III y/o los del estudio ICON 3.
Por último, para las pacientes de edad avanzada o en condi-
ciones fisiológicas precarias, puede proponerse una mono-
quimioterapia con carboplatino solo [2]
.
Indicaciones de la quimioterapia
Sólo puede esperarse una curación o una remisión prolon-
gada en caso de remisión completa al final del tratamiento
inicial. Las dificultades en cuanto a la indicación de una qui-
mioterapia existen esencialmente para los estadios menores.
FORMAS LOCALIZADAS (ESTADIOS I A IIA)
Los ensayos realizados suelen incluir pocas pacientes y son
heterogéneos en cuanto a modalidades terapéuticas, proto-
colos de quimioterapia y estadios, por lo que su interpreta-
ción es difícil. Para hablar de estadios limitados es necesario
5
Ginecología Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … E – 630-J-10
que la cirugía inicial sea programada, aunque haya que rein-
tervenir más tarde. Young et al [51]
han vuelto a evaluar (even-
tualmente por segunda laparotomía) el estadio en 100 pa-
cientes con diagnóstico de estadio I o II y han encontrado
que la enfermedad estaba más avanzada en el 31 % de los
casos, de los cuales el 77 % correspondía a un estadio III.
No existe un consenso sobre este tema; a continuación se
presentan las recomendaciones estadounidenses y francesas.
I Indicaciones de tratamiento adyuvante según
el National Institut of Health (NIH) [32]
Para los tumores de estadio IA y grado 1 y para la mayoría
de los tumores de estadio IB y grado 1, el tratamiento adyu-
vante no es necesario. Para los tumores descubiertos en esta-
dio IA o IB pero de grado 2, no se ha obtenido un consenso
en cuanto a la necesidad de un tratamiento adyuvante. En
cambio, el tratamiento adyuvante está indicado en los tumo-
res de grado 3 o de células claras o de estadio IC o IIA. Según
los casos y los equipos, el tratamiento adyuvante puede ser
una quimioterapia o una radioterapia abdominopélvica.
Los mismos expertos, en una reunión más reciente (no publi-
cada), resumen las indicaciones de la manera siguiente:
— tumores de estadio IA o IB, grado 1: sin tratamiento ad-
yuvante;
— tumores de estadio IA o IB, de grado > 1, IC o IIA: trata-
miento adyuvante;
— tumores de estadio IIB, IIC, III o IV: quimioterapia.
I Indicaciones del tratamiento adyuvante
según las SOR [42]
Para los tumores de estadio IA y grado 1, el tratamiento
adyuvante no es necesario. En cambio, no existe consenso
para los tumores de estadio IA y grado 2 o 3 o de células cla-
ras, IB, IC o IIA (vigilancia sola, radioterapia externa abdo-
minopélvica o quimioterapia), pero se recomienda un trata-
miento para los estadios IC y IIA.
FORMAS EXTENSAS (ESTADIOS IIB A IV)
— En todos estos casos está indicado un tratamiento com-
plementario.
— Para los tumores de estadio IIB a III sin residuo tumoral
después de la cirugía inicial, el tratamiento adyuvante puede
ser una poliquimioterapia con una sal de platino o una radio-
terapia abdominopélvica (mucho menos frecuente). En las
formas de volumen tumoral residual reducido, algunos
equipos utilizan una quimioterapia intraperitoneal asociada
eventualmente a una quimioterapia intravenosa.
— Para los tumores de estadio IIB a III con residuo tumoral
o de estadio IV, debe realizarse una poliquimioterapia con
una sal de platino.
Tiempos respectivos
de la quimioterapia
y de la cirugía en las formas
avanzadas
Actualmente, el primer tiempo terapéutico consiste en
una cirugía de reducción tumoral que trata de dejar un
residuo inferior a 2 cm y que incluye por lo menos una
histerectomía total con anexectomía bilateral, omentecto-
mía y resecciones ganglionares. La importancia y el
momento (antes de la quimioterapia, después de tres o de
seis ciclos) de la cirugía de citorreducción vuelven a dis-
cutirse actualmente.
El estudio realizado por el grupo de ginecología de la EORTC [47]
compara la supervivencia de pacientes con un residuo ini-
6
E – 630-J-10 Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … Ginecología
Indicaciones de la quimioterapia según el estadio
de extensión, el grado de diferenciación y el tipo histológico
del tumor.
Estadios limitados (I a II A):
— importancia de la cirugía inicial: debe ser programada +++,
con estadificación completa;
— no se recomienda un tratamiento adyuvante:
para los estadios IA grado 1: consenso; para los estadios IB
grado 1: no hay consenso, pero es la actitud a menudo
recomendada;
— se recomienda un tratamiento adyuvante (quimioterapia
o radioterapia según los equipos): para los estadios IC o IIA:
consenso; para los estadios IA o IB grado 3: no hay consenso,
pero es la actitud a menudo recomendada; para los tumores
de células claras cualquiera que sea el estadio: no hay
consenso, pero es la actitud a menudo recomendada;
para los estadios IA o IB grado 2: no hay consenso.
Estadios IIB, IIC, III o IV: indicación de quimioterapia:
consenso.
cial inferior a 1 cm y que habían recibido tres curas de la
asociación cisplatino + ciclofosfamida. En ausencia de pro-
gresión tumoral, las pacientes fueron aleatorizadas en dos
grupos: un grupo fue sometido a una reintervención para
reducción tumoral secundaria seguida de la misma qui-
mioterapia y el otro grupo continuó la quimioterapia sin
reintervención. La morbilidad fue evidentemente mayor en
caso de reintervención. La reducción tumoral secundaria es
factible en el 63 % de los casos. No obstante, las tasas de
supervivencia libre de recidivas y de supervivencia global
fueron superiores en este grupo (reducción de la mortali-
dad del 33 %). Por lo tanto, es necesario proponer precoz-
mente una segunda intervención quirúrgica de reducción
tumoral cuando ésta no ha sido factible inicialmente.
En la conferencia de consenso del NIH [32]
, esta estrategia no fue
aceptada por los especialistas estadounidenses. Un estudio
realizado por el GOG [47]
, en el cual la quimioterapia asocia-
ba cisplatino y paclitaxel, no confirma estos resultados. Sin
embargo, dicho estudio no está exento de críticas metodoló-
gicas, lo que dificulta su interpretación.
En resumen: la quimioterapia debe realizarse después de una
cirugía inicial. Cuando el residuo tumoral es voluminoso y si
la evaluación después de tres ciclos de quimioterapia mues-
tra que el tumor es quimiosensible, debe proponerse una
cirugía de reducción tumoral intermedia. El objetivo es con-
tinuar ulteriormente la quimioterapia sobre el volumen
tumoral más pequeño posible.
Algunos ejes de investigación
actuales
Numerosos ensayos están en curso actualmente con el objeti-
vo de definir mejor la dosis y el esquema de administración
de cada compuesto, el interés de los agentes alquilantes, el
interés de los tratamientos secuenciales, el interés de los trata-
mientos de consolidación, el interés de la intensificación tera-
péutica con autotrasplante de células progenitoras hematopo-
yéticas periféricas, el interés de los nuevos fármacos (topote-
cán, gemcitabina), las indicaciones de los tratamientos adyu-
vantes en la formas localizadas, los tiempos respectivos de la
cirugía y de la quimioterapia (¿posibilidad en algunas indica-
ciones de quimioterapia neoadyuvante?), el interés de la vía
intraperitoneal, el impacto de los diferentes tratamientos en la
calidad de vida de las pacientes y los costos financieros.
ESTADIOS MENORES
Dos grandes estudios aleatorizados en curso evalúan la uti-
lidad de una quimioterapia adyuvante en las formas locali-
zadas. El estudio ACTION (EORTC) compara, después de
una cirugía programada de staging, una simple vigilancia y
una quimioterapia que comprenda por lo menos cuatro
ciclos con cisplatino (75 mg/m2
) o carboplatino (350 mg/m2
).
Este estudio incluye tumores de estadio IA o IB de grado 2 o
3 y tumores de estadio IC o IIA independientemente de su
grado histológico. El estudio ICON 1 compara, en la formas
localizadas, una simple vigilancia y una quimioterapia con
carboplatino solo (AUC = 5) o con CAP. Este ensayo prevé la
inclusión de 2 000 pacientes.
NUEVOS CITOTÓXICOS
Existen otros fármacos, además de los citados, con una cier-
ta actividad en el cáncer de ovario: ifosfamida, etopósido,
5-fluorouracilo, vinorrelbina y, de desarrollo más reciente,
topotecán, gemcitabina y doxil. Algunos han sido objeto de
numerosos ensayos en los últimos años con el objetivo de
determinar su eficacia, las posibilidades de asociación a
otros citotóxicos y su eventual interés en primera intención
(en lo posible asociados a una sal de platino o al paclitaxel,
de manera simultánea o secuencial).
— El topotecán es un derivado semisintético de la camptoteci-
na. Se trata pues de un inhibidor específico de la topoisomera-
sa I. En segunda intención, su actividad es por lo menos igual
a la del paclitaxel [45]
, pero con una toxicidad hematológica
mayor. En Francia, está autorizado en el cáncer de ovario como
tratamiento de segunda intención después del platino. Los
estudios en curso evalúan su actividad en primera intención.
— La gemcitabina da tasas de respuesta del orden del 20 %
en segunda intención [48]
, incluso en los tumores resistentes al
platino. La toxicidad, sobre todo hematológica, es aceptable.
En ASCO 1999 se han presentado (en un número reducido
de pacientes) tasas de respuesta interesantes para la gemci-
tabina combinada con la asociación carboplatino + paclitaxel
como tratamiento de primera intención [15]
.
— El doxil (doxorrubicina liposómica) parece menos cardio-
tóxico que la doxorrubicina. Sus características farmacociné-
ticas son interesantes [5]
. Actualmente está en investigación
en varios ensayos.
Numerosos protocolos de evaluación de estrategias terapéu-
ticas o de modalidades de administración del paclitaxel
están también en curso. Se está investigando el interés de la
vía intraperitoneal, la existencia de un efecto dependiente de
la dosis para el paclitaxel de primera intención, la eficacia y
la toxicidad de la asociación al esquema sal de platino +
paclitaxel de otros compuestos, como las antraciclinas, la
ciclofosfamida, la ifosfamida, el etopósido, la gemcitabina, el
oxaliplatino o el topotecán, la asociación del paclitaxel a
otras sales de platino, en particular al oxaliplatino, la asocia-
ción al paclitaxel de compuestos que pueden modular la
multirresistencia a fármacos (por inhibición de la función P-
gp), el interés del paclitaxel en los estadios poco avanzados
pero con factores de pronóstico desfavorable, la confirma-
ción de estudios llevados a cabo anteriormente sin taxanos
(por ejemplo cirugía de citorreducción intermedia y quimio-
terapia intraperitoneal), los aspectos farmacoeconómicos.
QUIMIOTERAPIA INTENSIVA
Existen pocos estudios publicados sobre la eficacia en pri-
mera intención de la quimioterapia intensiva seguida de
trasplante de médula ósea o de autotrasplante de células
progenitoras hematopoyéticas periféricas. Dos grandes estu-
dios retrospectivos [22, 43]
han permitido seleccionar mejor a las
pacientes que pueden beneficiarse con este enfoque terapéu-
tico: residuo tumoral pequeño antes de la intensificación y
sensibilidad del tumor al platino. Un ensayo aleatorizado
compara actualmente tres curas de carboplatino + ciclofosfa-
mida y una cura de quimioterapia intensiva seguida de
autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas
periféricas como tratamiento de consolidación.
En resumen: la quimioterapia en dosis altas seguida de auto-
trasplante de células hematopoyéticas sigue siendo una tera-
péutica de excepción en el cáncer de ovario y debe realizar-
se en el marco de ensayos terapéuticos. Podría desempeñar
un papel interesante como tratamiento de consolidación en
la formas inicialmente avanzadas y quimiosensibles.
QUIMIOTERAPIA SECUENCIAL
Actualmente se dispone de un número mayor de fármacos
activos que pueden proponerse en el tratamiento de prime-
ra intención. Muchos de estos compuestos no tienen resis-
tencia cruzada entre sí y presentan toxicidades diferentes.
Algunos compuestos tienen una toxicidad principalmente
hematológica, lo cual permite una administración en dosis
altas con apoyo de autotrasplante de células progenitoras
hematopoyéticas. Varios ensayos de quimioterapia secuen-
cial de primera intención se están llevando a cabo actual-
mente. Se puede mencionar por ejemplo el ensayo francés
ITOV 02 de la FNCLCC dirigido en primera intención a
pacientes con un tumor de estadio IIIC-IV, cualquiera que
sea el volumen tumoral residual. El tratamiento comprende
ocho ciclos de quimioterapia intensiva. Después de dos
ciclos de ciclofosfamida + epirrubicina se extraen células
progenitoras hematopoyéticas y a continuación se repite dos
veces la secuencia siguiente: un ciclo de carboplatino en
dosis alta con inyección de células progenitoras seguido de
dos ciclos de paclitaxel en dosis altas. El objetivo principal es
aumentar de manera considerable la tasa de respuesta histo-
lógica completa. La quimioterapia en dosis altas seguida de
autotrasplante de células hematopoyéticas podría entrar en
el marco de los protocolos de quimioterapias secuenciales.
QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
La reducción tumoral en la primera laparotomía es a veces
imposible a pesar de los esfuerzos de un equipo quirúrgico
especializado. Esto ha conducido a un enfoque diferente en
el cual la quimioterapia pasa a ser el primer tiempo terapéu-
tico. El objetivo es disminuir el volumen tumoral para per-
mitir la cirugía en un segundo tiempo y aumentar la eficacia
de una quimioterapia complementaria. Se trata de una estra-
tegia que todavía no ha sido validada, por lo que debe entrar
en el marco de los protocolos de investigación. Un estudio
aleatorizado está en curso actualmente en la EORTC para
evaluar el efecto de la quimioterapia neoadyuvante en los
tumores avanzados.
Conclusión
En los últimos años, la introducción de nuevas moléculas y los
numerosos ensayos clínicos llevados a cabo han tenido como
consecuencia una evolución rápida de los conceptos con respec-
to a la quimioterapia del cáncer de ovario. Es interesante cono-
cer las recomendaciones publicadas durante estos últimos años,
teniendo en cuenta no obstante que deben ser revisadas regu-
larmente.
Así, en vista de los resultados del estudio No 111 del GOG, los
equipos estadounidenses cambiaron inmediatamente de estándar,
mientras que otros equipos prefirieron esperar los resultados de
otros ensayos similares antes de modificar su estándar de qui-
mioterapia de primera intención. La presentación de los resulta-
dos del estudio de la EORTC (que confirman los del GOG a favor
de la asociación paclitaxel + cisplatino) ha conducido a muchos
7
Ginecología Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … E – 630-J-10
especialistas a elegir también, en un segundo tiempo, la asocia-
ción sal de platino + paclitaxel, mientras que otros esperan los
resultados a más largo plazo del estudio ICON 3.
Con respecto a la elección de la sal de platino, el mejor índice
terapéutico (eficacia/toxicidad) correspondería al carboplatino
asociado al paclitaxel administrado en 3 horas. Para muchos
equipos, se trata del protocolo de quimioterapia de referencia
actual. Las dosis óptimas de carboplatino quedan por definir.
También queda por determinar el papel de la intensificación de
la quimioterapia de primera intención, de la quimioterapia
secuencial, de la reducción tumoral intermedia, así como el
interés de la vía intraperitoneal.
8
E – 630-J-10 Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … Ginecología
Bibliografía
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Lhommé C et Pautier P. Facteurs pronostiques et chimiothérapie de première ligne des adénocarcinomes ovariens.
Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Gynécologie, 630-J-10, 2000, 8 p.

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  • 1. Introducción Los adenocarcinomas ováricos son tumores quimiosensibles. La quimioterapia ocupa un lugar importante en su tratamien- to tanto más cuanto que la mayoría de las veces el diagnóstico se establece en un estadio avanzado de la enfermedad. Apesar de los progresos realizados, el pronóstico sigue siendo desfa- vorable, aunque la supervivencia a los 5 años (considerando todos los estadios) tiene tendencia a aumentar: del 30,9 % en el período 1979-1981 (8 082 pacientes) pasa al 39 % en el período 1987-1989 (7 509 pacientes) [35] . Factores pronósticos [8, 42] Es importante tenerlos en cuenta en las decisiones terapéuti- cas, en la lectura crítica de los datos de la literatura, en la comparación de los resultados publicados por diferentes equipos y en el diseño de los ensayos aleatorizados. FACTORES PRONÓSTICOS INDEPENDIENTES RECONOCIDOS — Volumen del residuo tumoral después de la primera intervención quirúrgica: es uno de los factores pronósticos más importantes en los estadios avanzados. Muchos autores han diferenciado dos grupos en función del diámetro mayor del residuo tumoral: superior o inferior a 2 cm. También se ha utilizado el límite de 1 cm. El volumen del residuo com- bina las características del tumor y la calidad de la cirugía de exéresis inicial [24] . La tendencia actual es diferenciar las ciru- gías óptimas (residuos nulos o microscópicos) y las cirugías subóptimas (residuos macroscópicos) [8] . — Grado de diferenciación celular (grado histológico) del tumor: se tiene en cuenta sobre todo en el tratamiento de los estadios I y II. — Estadio de extensión tumoral según la clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Oncología (FIGO) (la más utilizada). Las tasas de supervivencia a los 5 años son del 83 % para los estadios IA, del 65 % para los estadios IIA, del 23 % para los estadios III y del 14 % para los estadios IV [35] . La determinación del estadio (sobre todo para los estadios limitados) requiere una cirugía completa y bien codificada. OTROS FACTORES Su valor pronóstico no se ha confirmado en todos los estu- dios o no es independiente. No obstante, estos factores sue- len tenerse en cuenta en las decisiones terapéuticas. Se trata del estado general y de la edad de la paciente, así como del tipo histológico del tumor (para algunos autores los tumores de células claras tienen peor pronóstico). La influencia de estos factores pronósticos en la decisión terapéutica depende del estadio de extensión de la enferme- dad (cf Indicaciones de la quimioterapia). Deben tenerse en cuenta por otra parte en las estratificaciones de los ensayos clínicos aleatorizados. E – 630-J-10 EncyclopédieMédico-Chirurgicale–E–630-J-10 Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea de los adenocarcinomas ováricos C Lhommé P Pautier Resumen. – La quimioterapia ocupa un lugar importante en el tratamiento inicial de los adeno- carcinomas de ovario, cuyo diagnóstico se establece la mayoría de las veces en un estadio avan- zado. Se han identificado factores pronósticos clínicos e histológicos independientes que se tie- nen cuenta en las decisiones terapéuticas, en particular en los estadios menores, y en la elección de las estratificaciones en los ensayos terapéuticos. Los principales fármacos utilizados en los últi- mos años son las sales de platino, los taxanos, los alquilantes y/o antraciclinas. Actualmente no existe un consenso en cuanto al tratamiento estándar de primera línea. Hay el consenso general en cuanto al uso de una sal de platino en dosis suficiente (> 25 mg/m2 /semana de cisplatino o equivalente de carboplatino). Por lo general se administran seis ciclos. Para la mayoría de los equipos, el tratamiento estándar de primera línea es actualmente la asociación sal de platino + taxanos, el protocolo carboplatino + paclitaxel (3 h) siendo el que tiene aparentemente el mejor índice terapéutico. El interés de las antraciclinas y de la vía intraperitoneal sigue siendo contro- vertido. Se han realizado numerosos ensayos con el objetivo de evaluar mejor el interés de los tratamientos secuenciales, de la intensificación, de los nuevos fármacos (topotecán, oxaliplatino, gemcitabina, doxil) y de los tiempos respectivos de la cirugía y de la quimioterapia. En los últi- mos 15 años, las modalidades de la quimioterapia de primera línea de los tumores de ovario avanzados se han modificado considerablemente y los tratamientos estándares deben discutirse regularmente en función de los resultados de los nuevos estudios aleatorizados. Palabras clave: adenocarcinomas ováricos, quimioterapia, tratamiento inicial, factores pronós- ticos, sales de platino, paclitaxel, antraciclinas, revisión. © 2001, Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, París. Todos los derechos reservados. Catherine Lhommé : Chef d’unité. Patricia Pautier : Assistant des centres anticancéreux. Consultation de gynécologie médicale, institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif cedex, France.
  • 2. FACTORES EN ESTUDIO La evolución de los niveles séricos de CA 125 durante la qui- mioterapia inicial tiene un valor pronóstico. No sólo depende del tumor sino también de la eficacia y de las modalidades del tratamiento. Inicialmente se consideraba que la ausencia de normalización del CA 125 después de tres quimioterapias constituía un pronóstico desfavorable. Desde hace poco se sabe que el parámetro que tiene valor pronóstico es la semivi- da de este marcador (inferior o superior a 20 días) [38] . El valor pronóstico de los receptores de estrógenos o de pro- gesterona es muy discutido. La ploidía de las células tumorales y el porcentaje de células en fase S no siempre son factores pronósticos independien- tes en los estadios avanzados. Actualmente se están estudiando varios marcadores mole- culares: hiperexpresión o amplificación de oncogenes (her- 2/neu, p21), de antioncogenes (p53, p16, pRB), expresión de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF), sensibilidad a los fármacos (Pgp). La evaluación del valor pronóstico de estos nuevos factores requiere extensos estudios prospectivos multivariados que incluyan también los factores clínicos y anatomopatológicos descritos anteriormente. Modalidades de la quimioterapia PRINCIPALES FÁRMACOS UTILIZADOS Los fármacos utilizados actualmente en la quimioterapia de primera línea son los alquilantes, la sales de platino, las antraciclinas y los taxanos. Los alquilantes forman parte de los compuestos más activos, pero pueden inducir leucemias secundarias. Las tasas de respuesta observadas con melfalán o ciclofosfamida son muy semejantes a las obtenidas con cis- platino (alrededor del 30 %). No obstante, el cisplatino per- mite aumentar las medianas de supervivencia. COMPOSICIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA I Sales de platino: ¿solas o asociadas a otros citotóxicos? Se han estudiado numerosas combinaciones debido a la efica- cia limitada de las monoquimioterapias, a la ausencia de resis- tencia cruzada entre las diversas clases de citotóxicos y a la diversidad de sus mecanismos de acción y de sus toxicidades. Siete metaanálisis han sido publicados a partir de los datos de estudios de fase III de quimioterapia de primera línea en el cáncer de ovario [1, 3, 4, 7, 14, 40, 46, 49] (actualización a partir de ensayos que comprendían por lo menos un grupo de trata- miento con una sal de platino). Los resultados muestran que no existen diferencias de supervivencia global entre los gru- pos tratados con un alquilante solo o con una poliquimiote- rapia sin sal de platino. La asociación de una sal de platino a una monoterapia sin sal de platino aumenta la tasa de res- puestas y la supervivencia sin recidivas, pero no la supervi- vencia global. La asociación de una sal de platino a una poli- quimioterapia sin sal de platino aumenta la tasa de respues- tas, la supervivencia sin recidivas y la supervivencia global. La asociación de un alquilante y/o una antraciclina a una sal de platino sola aumenta la supervivencia global, aunque sin significación estadística [1] . La actualización del metaanálisis del Advanced Ovarian Cancer Trialists’ Group (AOCTG) [1] muestra no obstante que existe un incremento de la supervi- vencia global (del 5 % a los 2 y a los 5 años) si se utiliza una sal de platino en la quimioterapia de primera intención. Debe destacarse que estos metaanálisis no tuvieron en cuen- ta dos grandes estudios recientes. El estudio ICON 2 (International Collaborative Ovarian Neoplasm) no muestra diferencias de supervivencia global a los 2 años entre los grupos tratados con carboplatino solo o con CAP (ciclofosfa- mida [C] + doxorrubicina [A] + cisplatino [P]) en un ensayo aleatorizado que incluyó 1 526 pacientes. Debido a las dife- rencias de toxicidad de los dos protocolos, el índice terapéu- tico del carboplatino en monoquimioterapia se estima supe- rior al del CAP [20] . El estudio de Bolis et al [9] compara la administración de cisplatino semanal (50 mg/m2 , nueve ciclos) y de la asociación cisplatino + ciclofosfamida (seis ciclos) a 807 pacientes. Este estudio no muestra diferencias de supervivencia global a los 5 años entre los dos grupos. Si en estos metaanálisis se separan los datos correspondien- tes al cisplatino y al carboplatino, se observa una diferencia significativa a favor de las poliquimioterapias con cisplatino mientras que existe una tendencia a favor del carboplatino en monoquimioterapia. Por otra parte, ninguno de los estudios incluidos en los metaanálisis ha evaluado el efecto del paclitaxel. En resumen: la quimioterapia de primera intención debe comprender una sal de platino. I ¿Qué fármacos se deben asociar al platino? Alquilantes Hasta hace poco, los protocolos estándares de quimioterapia de primera intención de cáncer de ovario (mejor índice tera- péutico: eficacia/toxicidad) asociaban una sal de platino (cisplatino o carboplatino) y un alquilante (por lo general ciclofosfamida) con o sin una antraciclina. Estas son las aso- ciaciones utilizadas como tratamiento de referencia en muchos estudios de fase III [33] . Desde la introducción de los taxanos, los alquilantes han dejado prácticamente de utilizarse en las asociaciones de pri- mera intención. En cambio, se prescriben ulteriormente (melfalán, ciclofosfamida, ifosfamida). Taxanos El desarrollo de los taxanos ha modificado la estrategia tera- péutica. El paclitaxel, extraído de la corteza del tejo (Taxus brevifolia), actúa por polimerización de la tubulina [39] . Los primeros resultados de fase II fueron alentadores, con tasas de respuestas objetivas del 21 al 77 % [13] , incluyendo varias remisiones completas después de un fracaso con platino. Su toxicidad es principalmente medular (leucopenias, más gra- ves en caso de perfusión prolongada) y neurológica (neuro- patías periféricas dependientes de la dosis), con artralgias y alopecia. Debido a las reacciones de hipersensibilidad, es necesario administrar una premedicación antes de cada per- fusión de paclitaxel. Las tasas de respuesta observadas con paclitaxel y la posibi- lidad de asociarlo al platino, incitaron rápidamente a explo- rar el efecto (eficacia y toxicidad) de su asociación en prime- ra intención en el cáncer de ovario [33] . Los primeros grandes estudios aleatorizados al respecto [28, 36, 44] han comparado la asociación cisplatino + paclitaxel con la asociación cisplatino + ciclofosfamida (cuadro I). Los autores llegan a la conclusión de que la asociación cisplatino + pacli- taxel tiene mayor eficacia (tasa de respuesta clínica comple- ta, supervivencia libre de progresión y supervivencia glo- bal), a costa de una toxicidad un poco mayor pero aceptable. En el grupo de tratamiento que incluye ciclofosfamida, las neutropenias son poco intensas pero prolongadas, lo que obliga a espaciar los ciclos. Por lo tanto, la intensidad de la dosis de sal de platino es inferior en este grupo. El ensayo de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), confirma el beneficio observado con la asociación cisplatino + paclitaxel cualquiera que sea el volumen resi- 2 E – 630-J-10 Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … Ginecología
  • 3. dual inicial (tasa de respuesta clínica, supervivencia libre de recidivas). El esquema terapéutico utilizado en este estudio (perfusión de paclitaxel en 3 horas) aumenta la frecuencia de neurotoxicidad de grado 3-4 (24 %) con respecto al protoco- lo No 111 del Gynecologic Oncology Group (GOG) (2 %), en el cual la perfusión se realiza en 24 horas. Por lo tanto, no se recomienda la perfusión de paclitaxel en 3 horas en asocia- ción con cisplatino. En Francia, el paclitaxel ha sido autori- zado como tratamiento de primera intención en el cáncer de ovario en 1996. Después de la presentación de estos estudios han surgido varias críticas. Por ejemplo, en el ensayo del GOG no se indi- ca cuántos pacientes han recibido paclitaxel en caso de recaí- da después de un tratamiento con la asociación cisplatino + ciclofosfamida, lo que puede afectar los resultados. Otros ensayos han tratado de definir mejor el interés del paclitaxel de primera intención. El ensayo No. 132 del GOG, con tres ramas de tratamiento [30] , compara la administración de paclitaxel solo (200 mg/m2 en 24 horas), cisplatino solo (100 mg/m2 ) y la asociación paclitaxel (135 mg/m2 en 24 horas) + cisplatino (75 mg/m2 ) cada tres semanas. En estas dosis, el cisplatino y la asociación tienen un eficacia idéntica en términos de mediana de supervivencia libre de progre- sión y de supervivencia global, siendo más activos que el paclitaxel solo. La asociación es menos tóxica y puede admi- nistrarse seis veces con menos postergaciones de las curas y/o reducciones de las dosis; por lo tanto, tiene mejor índice terapéutico. Es posible no obstante que los tratamientos cross-over puedan conducir a supervivencias globales simila- res a pesar de las diferencias observadas en la supervivencia libre de progresión. Por lo tanto, para muchos equipos, la quimioterapia de referencia asocia una sal de platino y pacli- taxel (mayor número de segundos looks negativos, supervi- vencias idénticas, toxicidad menor) [8] . No obstante, los resultados preliminares del ensayo ICON 3 presentados recientemente [16] ponen en tela de juicio la elec- ción de esta asociación como tratamiento de referencia. Este ensayo incluyó 2 075 pacientes aleatorizados en dos grupos, uno de los cuales recibió la asociación carboplatino + paclita- xel y el otro, considerado como rama de referencia, uno de los siguientes tratamientos: carboplatino solo o la asociación CAP. No se observan diferencias significativas en términos de supervivencia libre de recidivas ni de supervivencia glo- bal entre ambos grupos aleatorizados (quimioterapia con paclitaxel frente a quimioterapia sin paclitaxel), entre los gru- pos tratados con carboplatino + paclitaxel o con carboplatino solo, ni entre los grupos tratados con carboplatino + paclita- xel o con la asociación CAP. Se puede destacar que existe una tendencia (no significativa) en favor del tratamiento con paclitaxel (supervivencia global) en las pacientes que tenían inicialmente un residuo tumoral macroscópico. La toxicidad es menor con carboplatino solo. Por lo tanto, este último tiene mejor índice terapéutico. Estos resultados ponen en tela de juicio el impacto positivo, aceptado generalmente, de las poliquimioterapias, de las antraciclinas y de los taxanos. No obstante, se trata de resultados preliminares, por lo que es necesaria una perspectiva mayor para poder sacar conclusio- nes (el seguimiento es de 18 meses en promedio). El docetaxel es un análogo semisintético del paclitaxel obte- nido a partir de las hojas del tejo y por lo tanto de extracción 3 Ginecología Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … E – 630-J-10 Cuadro I. – Ensayos de fase III de quimioterapia con paclitaxel. Referencias Protocolos Pacientes Estadio / residuo SLR (promedio) Supervivencia Toxicidades G3/4 Posologías (mg/m2 )* global McGuire [28] C 750 + P 75 202 III, RT > 1 cm 13 meses 24 meses Neutropenias: GOG 111 (1996) frente a IV frente a frente a 42 % frente a 51 % T 135/24 h + P 75 184 18 meses 38 meses p = 0,05 1/3 semanas, 6 ciclos (p < 0,001) (p = 0,001) Piccar [36] (1997) C 750 + P 75 174 IIB-IV 12 meses 25 meses Neutropenias: Stuart [44] (1998) frente a frente a todos RT frente a frente a 70 % frente a 56 % (NS) T 175/3 h + P 75 188 16,6 meses 35 meses Neuropatías: 1/3 semanas, (p = 0,001) (p = 0,001) 1,6 % frente a 24,6 % 6-10 ciclos Muggia [30] P 100 200 III, RT > 1 cm 16,4 meses 30,2 meses P solo: renal, neurológica, GOG 132 (2000) T 200/24 h frente a IV 11,2 meses 26,0 meses digestiva T 135/24 h + P 75 213 14,0 meses 26,6 meses 1/3 semanas, 6 ciclos frente a NS T y T + P: hematológica 201 Harper [16] Carbo AUC > 5 Menor para Carbo solo ICON 3 (1999) T 175/3 h frente a III, IV Carbo AUC > 5 o NS ? P 50 + A 50 + C 500 1421 1/3 semanas, 6 ciclos 653 todos RT Neijt [31] (1997) T 175/3 h + P 75 190 IIB-IV NS ? Carbo: más neutropenias y trombocitopenias frente a RT ? P: neurotoxicidad G2/3 más frecuente y precoz T 175/3 h + Carbo AUC 5 1/3 semanas, 6-10 ciclos Du Bois [12] T 185/3 h + Carbo AUC 6 392 IIB-IV 72 semanas 74 % Carbo: hematológica AGO (1999) frente a 384 todos RT 76 semanas 69 % P: neurológica y ototóxica T 185/3 h + P 75 NS 2 años 1/3 semanas, 6 ciclos NS Ozols [34] T 135/24 h + P 75 798 III 21, 7 meses NS P: leucopenias y digestiva GOG 158 (1999) frente a Carbo: trombocitopenias T 175/3 h + Carbo AUC 7,5 RT < 1 cm 22 meses 1/3 semanas, 6-10 ciclos NS A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: cisplatino; T: paclitaxel; Carbo: carboplatino; RT: residuo tumoral; AUC: área bajo la curva; NS: no significativo; SLR: supervivencia libre de recidi- vas; * salvo para el carboplatino (AUC).
  • 4. más fácil. Los porcentajes de respuesta observados son apro- ximadamente del 30 % en tratamiento de segunda intención después del platino [21] . En resumen: la discordancia entre los resultados de los tres ensayos (bien conducidos y con un número importante de pacientes) [28, 30, 40] en favor de la asociación cisplatino + pacli- taxel por un lado y los resultados del ensayo ICON 3 por el otro no ha sido explicada. Se han discutido todos los argu- mentos e hipótesis posibles, pero por el momento no surge ninguna respuesta satisfactoria. Si se elige una asociación cisplatino + paclitaxel, debe utili- zarse el esquema del GOG [8] que es menos neurotóxico. Antraciclinas El interés de las antraciclinas en la quimioterapia de prime- ra intención del cáncer de ovario sigue siendo discutido. Cuatro metaanálisis han estudiado este problema [4, 14, 46, 49] . En la mayoría de los ensayos de fase III, se compara la asocia- ción cisplatino + ciclofosfamida + doxorrubicina (CAP) con la asociación cisplatino + ciclofosfamida (CP). Estos análisis muestran una ganancia significativa en términos de supervi- vencia global cuando el tratamiento incluye doxorrubicina (CAP frente a CP). Se debe destacar que las dosis de cispla- tino en estos estudios eran inferiores a las dosis recomenda- das actualmente (50 mg/m2 cada 4 semanas). Por lo tanto, el beneficio observado puede deberse a un efecto cualitativo (acción propia de la doxorrubicina) o bien a un efecto cuan- titativo (dosis global de la quimioterapia administrada). El estudio de Fanning [14] sugiere un efecto cualitativo. El agre- gado de doxorrubicina incrementa la toxicidad de los proto- colos de quimioterapia, especialmente la toxicidad hemato- lógica, lo que puede llevar a reducir las posologías de los fár- macos asociados. Por otra parte, el incremento de supervi- vencia observado es limitado (incremento del promedio de supervivencia de 1,9 meses [49] ), lo que plantea dudas sobre el beneficio real para las pacientes (¿cuál es el mejor índice terapéutico?). No es posible actualmente, en vista de los resultados de los estudios aleatorizados, afirmar la equivalencia o no de las dosis y/o de la eficacia entre doxorrubicina y epirrubicina. La tolerancia cardíaca es mejor con la segunda. En resumen: el interés de las antraciclinas sigue siendo un tema controvertido a pesar de los resultados positivos de los meta- análisis (aumento de la supervivencia en las ramas de trata- miento que incluyen doxorrubicina), dado que la interpreta- ción de los resultados es muy discutida (efecto de la dosis glo- bal, toxicidad). Debido al incremento de la toxicidad, otros equipos proponen suprimir el alquilante en lugar de la doxo- rrubicina y consideran como tratamiento estándar la asocia- ción sal de platino + doxorrubicina. Actualmente, la asocia- ción sal de platino + taxano es el tratamiento de referencia para la mayoría de los equipos; dos estudios aleatorizados están en curso para precisar mejor el efecto de las antraciclinas en los esquemas de asociación actuales (carboplatino + pacli- taxel frente a carboplatino + paclitaxel + epirrubicina). I ¿Qué sal de platino? El cisplatino y el carboplatino asociados a un alquilante (even- tualmente también a una antraciclina), en dosis equivalentes, tienen la misma eficacia en los carcinomas de ovario (15 ensa- yos aleatorizados, 2 metaanálisis) [1, 3, 40] . Se estima que la efica- cia de 400 mg/m2 de carboplatino es equivalente a la de 100 mg/m2 de cisplatino. Sus toxicidades son diferentes: digesti- va, renal y neurológica para el cisplatino, principalmente hematológica (plaquetas) para el carboplatino, que por otra parte provoca menos alopecias y menos vómitos que el cis- platino y puede administrarse en ambulatorio [33] . Para limitar la toxicidad hematológica, las dosis de carboplatino se calcu- lan a menudo teniendo en cuenta la función renal de modo de obtener un área bajo la curva (AUC) determinada. La elección entre cisplatino y carboplatino depende de la tolerancia de cada fármaco y de la toxicidad de los fármacos asociados. Los estudios más recientes, en particular los que utilizan taxa- nos, no han sido incluidos en los metaanálisis. Los ensayos de fase II que asocian carboplatino y paclitaxel muestran que la toxicidad hematológica de este esquema es moderada y no acu- mulativa, a condición de perfundir el paclitaxel en 3 horas (las perfusiones de 24 horas inducen neutropenias mayores). Los resultados preliminares de los estudios aleatorizados (cuadro I) [12, 31, 34] que comparan las asociaciones carboplatino + paclitaxel y cisplatino + paclitaxel muestran que la tasa de respuestas y la supervivencia (al menos a corto plazo) son similares, pero con un beneficio en términos de toxicidad y de calidad de vida a favor del tratamiento que incluye carboplatino (menos neuro- patías periféricas, menos trastornos digestivos, posibilidad de tratamiento ambulatorio, pero un poco más de trombocitope- nias). Por lo tanto, en primera intención, la asociación carbo- platino + paclitaxel parece tener mejor índice terapéutico [8] . El oxaliplatino tiene una toxicidad principalmente digestiva y neurológica (diferente de la observada con cisplatino y apa- rentemente reversible). No tiene toxicidad renal [41] . Tampoco existiría resistencia cruzada con el cisplatino. Un único estu- dio aleatorizado muestra una eficacia equivalente entre cis- platino y oxaliplatino [29] asociados a ciclofosfamida como tra- tamiento de primera intención (182 pacientes). La toxicidad neurológica es mayor con cisplatino (pero administrado con una intensidad de dosis relativamente elevada). I ¿Qué dosis de sal de platino? Dosis mínimas La quimioterapia es tanto más eficaz cuanto mayores son las dosis de cisplatino administradas [23] (noción de eficacia de la dosis). Esto sólo es válido si el aumento de las dosis no se realiza a expensas de un aumento del intervalo entre las qui- mioterapias, de aquí proviene la noción de intensidad de la dosis: la dosis administrada se expresa entonces en miligra- mos por metro cuadrado y por semana. Un análisis retros- pectivo de 75 ensayos muestra que existe un efecto depen- diente de la intensidad de la dosis para el cisplatino [25] . La dosis mínima recomendada es de 25 a 30 mg/m2 /semana de cisplatino. En asociación con ciclofosfamida (750 mg/m2 ), una dosis de cisplatino inferior a 75 mg/m2 cada 3 semanas implica un riesgo mayor de recidiva [7] . A partir de estas observaciones, se han hecho intentos de aumentar las dosis de platino, primero en segunda línea y luego en primera intención. La interpretación de los ensayos de fase III es a veces difícil ya que las dos ramas de tratamiento pueden diferir al mismo tiempo en cuanto a la intensidad de la dosis y a la dosis total administrada durante todo el tratamiento. Dosis altas Se ha evaluado el aumento de la intensidad de la dosis de platino por encima de los valores estándares en el trata- miento de primera intención de pacientes con cáncer de ovario diagnosticado en estadio avanzado (III o IV) y con un residuo tumoral voluminoso. Existen varias posibilida- des para aumentar la intensidad de la dosis de platino (o de equivalente platino) administrada. El aumento de las dosis de una sal de platino administradas en cada quimioterapia resulta rápidamente limitado por la toxicidad y no aporta un beneficio notable en eficacia [18, 50] . La duplicación de la intensidad de la dosis de cisplatino mediante su adminis- tración semanal (50 mg/m2 /semana) no aumenta (a dosis totales iguales) la tasa de respuesta histológica y el promedio de supervivencia. Debe destacarse que la toxicidad es acepta- ble e idéntica en las dos ramas de tratamiento [10] . La asociación 4 E – 630-J-10 Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … Ginecología
  • 5. de cisplatino y carboplatino, que tienen la misma eficacia pero toxicidades diferentes, permite aumentar la dosis de equiva- lente platino administrada. Esta asociación se probó sola o combinada con ifosfamida o ciclofosfamida [26] . La toxicidad hematológica es elevada pero controlable. Esta modalidad está limitada por la ototoxidad y la neurotoxicidad que pare- cen ser acumulativas. Se han realizado dos ensayos aleatori- zados de primera intención, pero los resultados definitivos no se han publicados todavía [11, 17] . En resumen: se recomienda una dosis mínima de 25 mg/m2 /se- mana de cisplatino o equivalente de carboplatino (100 mg/m2 /semana o AUC = 5 cada 3 semanas). Los ensayos aleatorizados de primera intención no muestran, en la gran mayoría de los casos, ningún beneficio al duplicar la intensi- dad de la dosis de sal de platino, lo que por otra parte suele aumentar considerablemente la toxicidad. DURACIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA I Número de ciclos Los resultados de los estudios que han evaluado el efecto de la duración de la quimioterapia (la mayoría de las veces duplicando el número de ciclos en una de las ramas de trata- miento) no concuerdan. Debe destacarse que ninguno de los protocolos incluía paclitaxel. Por lo general, se recomiendan seis ciclos [8, 32] para las pacientes con respuesta clínica, radio- lógica y biológica completa al término de estos seis ciclos. I ¿Tratamiento de consolidación? Se puede enfocar de diferentes maneras. Para las pacientes en remisión completa después de seis ciclos de quimiotera- pia, se puede continuar con el mismo protocolo. La dificul- tad reside entonces en el riesgo de toxicidad acumulativa (sobre todo neurológica) que obliga a interrumpir el trata- miento prematuramente. También se puede proponer el uso de fármacos con mecanismo de acción (quimioterapia secuencial) y/o toxicidad diferente, así como un protocolo de dosis altas para terminar el tratamiento (enfermedad qui- miosensible). Ninguna de estas estrategias ha demostrado eficacia (o ineficacia). Varios estudios aleatorizados en curso actualmente investigan el efecto de la quimioterapia secuen- cial con topotecán, de la intensificación final y de la quimio- terapia intraperitoneal (IP). QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL La administración de la quimioterapia por vía intraperito- neal parece muy interesante (al menos en teoría) para los tumores del ovario que permanecen durante mucho tiempo confinados en la cavidad peritoneal, teniendo en cuenta que sólo es eficaz si el producto se difunde de manera homogé- nea en toda la cavidad peritoneal y si el volumen tumoral es reducido (diámetro mayor del tumor < 1 cm) [19] . Dos estudios aleatorizados han evaluado su eficacia en prime- ra intención. El GOG [6] ha comparado dos vías de administra- ción (intravenosa e intraperitoneal) de la misma dosis de cis- platino (100 mg/m2 ) asociada a ciclofosfamida intravenosa (600 mg/m2 ), cada tres semanas. Todas las masas de más de 2 cm debían haber sido resecadas previamente. Los resultados de este estudio muestran que la tasa de respuesta completa histológica es mayor después de la administración intraperito- neal (47 % frente a 36 %; p = 0,08), así como el promedio de supervivencia (49 meses frente a 41 meses; p = 0,02). Los dolo- res abdominales son más intensos después de la administra- ción intraperitoneal pero las hipoacusias y las neuropatías son menos frecuentes. Los autores llegan a la conclusión de la superioridad de la administración intraperitoneal. El segundo estudio aleatorizado [27] ha comparado la asocia- ción cisplatino (25 mg/m2 por vía intravenosa) + paclitaxel (135 mg/m2 en 24 horas por vía intravenosa) (tratamiento de referencia) con dos ciclos de carboplatino (AUC = 9) segui- dos de la asociación cisplatino (100 mg/m2 por vía intraperi- toneal) + paclitaxel (135 mg/m2 en 24 horas por vía intrave- nosa). Se observa una diferencia en el límite de la significa- ción estadística a favor del tratamiento experimental: super- vivencia media de 52,9 meses frente a 47,6 meses con el tra- tamiento de referencia (p = 0,056). A pesar de estos resultados, la quimioterapia intraperitoneal no se considera como tratamiento estándar de primera inten- ción [8, 42] . PROTOCOLOS ESTÁNDARES ACTUALES En la reunión de consenso de septiembre de 1998 [8] , la aso- ciación sal de platino + paclitaxel fue recomendada como tratamiento estándar de primera intención para los tumores de ovario avanzados. Los resultados preliminares de los estudios aleatorizados que comparan cisplatino y carbopla- tino muestran un mejor índice terapéutico a favor del carbo- platino. Por esta razón, la mayoría de los equipos prefieren esta sal de platino en asociación con paclitaxel. No obstante, en espera de resultados a largo plazo, otros autores reco- miendan continuar con la asociación cisplatino (75 mg/m2 ) + paclitaxel (135 mg/m2 en 24 horas) por vía intravenosa cada tres semanas (GOG 111) en caso de enfermedad avanzada con factores pronósticos favorables. Es preferible comenzar las curas de quimioterapia con paclitaxel. Por el momento no es posible recomendar posologías de car- boplatino o de paclitaxel en esta asociación, dado que los esquemas utilizados en los estudios de fase III son muy varia- dos (cuadro I). Tampoco se ha demostrado que un AUC supe- rior a 5 sea más eficaz que un AUC igual a 5 [8] , aunque los pro- tocolos en Estados Unidos se realizan con un AUC de 7,5. En esta asociación, el paclitaxel debe administrarse en 3 horas. En Francia, las Standards Options Recommendations (SOR) sobre cáncer de ovario, redactadas recientemente (1997) con el aus- picio de la Federation national des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) y de la Société française d’oncologie gynécologique (SFOG), recomiendan como estándar una poliquimioterapia con una sal de platino (cisplatino 25 mg/m2 /semana o dosis equivalente de carboplatino). Se han propuesto diferentes opciones: sal de platino intravenosa + paclitaxel intravenoso, sal de platino intravenosa + ciclofosfamida intravenosa y/o doxorrubicina intravenosa, sal de platino intraperitoneal + ciclofosfamida intravenosa. Se ha previsto una actualización anual, lo que parece indispensable dado el gran número de estudios que se llevan a cabo en todo el mundo. Observación: será interesante ver si los tratamientos estánda- res se modificarán o no con los resultados a más largo plazo de los estudios de fase III y/o los del estudio ICON 3. Por último, para las pacientes de edad avanzada o en condi- ciones fisiológicas precarias, puede proponerse una mono- quimioterapia con carboplatino solo [2] . Indicaciones de la quimioterapia Sólo puede esperarse una curación o una remisión prolon- gada en caso de remisión completa al final del tratamiento inicial. Las dificultades en cuanto a la indicación de una qui- mioterapia existen esencialmente para los estadios menores. FORMAS LOCALIZADAS (ESTADIOS I A IIA) Los ensayos realizados suelen incluir pocas pacientes y son heterogéneos en cuanto a modalidades terapéuticas, proto- colos de quimioterapia y estadios, por lo que su interpreta- ción es difícil. Para hablar de estadios limitados es necesario 5 Ginecología Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … E – 630-J-10
  • 6. que la cirugía inicial sea programada, aunque haya que rein- tervenir más tarde. Young et al [51] han vuelto a evaluar (even- tualmente por segunda laparotomía) el estadio en 100 pa- cientes con diagnóstico de estadio I o II y han encontrado que la enfermedad estaba más avanzada en el 31 % de los casos, de los cuales el 77 % correspondía a un estadio III. No existe un consenso sobre este tema; a continuación se presentan las recomendaciones estadounidenses y francesas. I Indicaciones de tratamiento adyuvante según el National Institut of Health (NIH) [32] Para los tumores de estadio IA y grado 1 y para la mayoría de los tumores de estadio IB y grado 1, el tratamiento adyu- vante no es necesario. Para los tumores descubiertos en esta- dio IA o IB pero de grado 2, no se ha obtenido un consenso en cuanto a la necesidad de un tratamiento adyuvante. En cambio, el tratamiento adyuvante está indicado en los tumo- res de grado 3 o de células claras o de estadio IC o IIA. Según los casos y los equipos, el tratamiento adyuvante puede ser una quimioterapia o una radioterapia abdominopélvica. Los mismos expertos, en una reunión más reciente (no publi- cada), resumen las indicaciones de la manera siguiente: — tumores de estadio IA o IB, grado 1: sin tratamiento ad- yuvante; — tumores de estadio IA o IB, de grado > 1, IC o IIA: trata- miento adyuvante; — tumores de estadio IIB, IIC, III o IV: quimioterapia. I Indicaciones del tratamiento adyuvante según las SOR [42] Para los tumores de estadio IA y grado 1, el tratamiento adyuvante no es necesario. En cambio, no existe consenso para los tumores de estadio IA y grado 2 o 3 o de células cla- ras, IB, IC o IIA (vigilancia sola, radioterapia externa abdo- minopélvica o quimioterapia), pero se recomienda un trata- miento para los estadios IC y IIA. FORMAS EXTENSAS (ESTADIOS IIB A IV) — En todos estos casos está indicado un tratamiento com- plementario. — Para los tumores de estadio IIB a III sin residuo tumoral después de la cirugía inicial, el tratamiento adyuvante puede ser una poliquimioterapia con una sal de platino o una radio- terapia abdominopélvica (mucho menos frecuente). En las formas de volumen tumoral residual reducido, algunos equipos utilizan una quimioterapia intraperitoneal asociada eventualmente a una quimioterapia intravenosa. — Para los tumores de estadio IIB a III con residuo tumoral o de estadio IV, debe realizarse una poliquimioterapia con una sal de platino. Tiempos respectivos de la quimioterapia y de la cirugía en las formas avanzadas Actualmente, el primer tiempo terapéutico consiste en una cirugía de reducción tumoral que trata de dejar un residuo inferior a 2 cm y que incluye por lo menos una histerectomía total con anexectomía bilateral, omentecto- mía y resecciones ganglionares. La importancia y el momento (antes de la quimioterapia, después de tres o de seis ciclos) de la cirugía de citorreducción vuelven a dis- cutirse actualmente. El estudio realizado por el grupo de ginecología de la EORTC [47] compara la supervivencia de pacientes con un residuo ini- 6 E – 630-J-10 Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … Ginecología Indicaciones de la quimioterapia según el estadio de extensión, el grado de diferenciación y el tipo histológico del tumor. Estadios limitados (I a II A): — importancia de la cirugía inicial: debe ser programada +++, con estadificación completa; — no se recomienda un tratamiento adyuvante: para los estadios IA grado 1: consenso; para los estadios IB grado 1: no hay consenso, pero es la actitud a menudo recomendada; — se recomienda un tratamiento adyuvante (quimioterapia o radioterapia según los equipos): para los estadios IC o IIA: consenso; para los estadios IA o IB grado 3: no hay consenso, pero es la actitud a menudo recomendada; para los tumores de células claras cualquiera que sea el estadio: no hay consenso, pero es la actitud a menudo recomendada; para los estadios IA o IB grado 2: no hay consenso. Estadios IIB, IIC, III o IV: indicación de quimioterapia: consenso. cial inferior a 1 cm y que habían recibido tres curas de la asociación cisplatino + ciclofosfamida. En ausencia de pro- gresión tumoral, las pacientes fueron aleatorizadas en dos grupos: un grupo fue sometido a una reintervención para reducción tumoral secundaria seguida de la misma qui- mioterapia y el otro grupo continuó la quimioterapia sin reintervención. La morbilidad fue evidentemente mayor en caso de reintervención. La reducción tumoral secundaria es factible en el 63 % de los casos. No obstante, las tasas de supervivencia libre de recidivas y de supervivencia global fueron superiores en este grupo (reducción de la mortali- dad del 33 %). Por lo tanto, es necesario proponer precoz- mente una segunda intervención quirúrgica de reducción tumoral cuando ésta no ha sido factible inicialmente. En la conferencia de consenso del NIH [32] , esta estrategia no fue aceptada por los especialistas estadounidenses. Un estudio realizado por el GOG [47] , en el cual la quimioterapia asocia- ba cisplatino y paclitaxel, no confirma estos resultados. Sin embargo, dicho estudio no está exento de críticas metodoló- gicas, lo que dificulta su interpretación. En resumen: la quimioterapia debe realizarse después de una cirugía inicial. Cuando el residuo tumoral es voluminoso y si la evaluación después de tres ciclos de quimioterapia mues- tra que el tumor es quimiosensible, debe proponerse una cirugía de reducción tumoral intermedia. El objetivo es con- tinuar ulteriormente la quimioterapia sobre el volumen tumoral más pequeño posible. Algunos ejes de investigación actuales Numerosos ensayos están en curso actualmente con el objeti- vo de definir mejor la dosis y el esquema de administración de cada compuesto, el interés de los agentes alquilantes, el interés de los tratamientos secuenciales, el interés de los trata- mientos de consolidación, el interés de la intensificación tera- péutica con autotrasplante de células progenitoras hematopo- yéticas periféricas, el interés de los nuevos fármacos (topote- cán, gemcitabina), las indicaciones de los tratamientos adyu- vantes en la formas localizadas, los tiempos respectivos de la cirugía y de la quimioterapia (¿posibilidad en algunas indica- ciones de quimioterapia neoadyuvante?), el interés de la vía intraperitoneal, el impacto de los diferentes tratamientos en la calidad de vida de las pacientes y los costos financieros.
  • 7. ESTADIOS MENORES Dos grandes estudios aleatorizados en curso evalúan la uti- lidad de una quimioterapia adyuvante en las formas locali- zadas. El estudio ACTION (EORTC) compara, después de una cirugía programada de staging, una simple vigilancia y una quimioterapia que comprenda por lo menos cuatro ciclos con cisplatino (75 mg/m2 ) o carboplatino (350 mg/m2 ). Este estudio incluye tumores de estadio IA o IB de grado 2 o 3 y tumores de estadio IC o IIA independientemente de su grado histológico. El estudio ICON 1 compara, en la formas localizadas, una simple vigilancia y una quimioterapia con carboplatino solo (AUC = 5) o con CAP. Este ensayo prevé la inclusión de 2 000 pacientes. NUEVOS CITOTÓXICOS Existen otros fármacos, además de los citados, con una cier- ta actividad en el cáncer de ovario: ifosfamida, etopósido, 5-fluorouracilo, vinorrelbina y, de desarrollo más reciente, topotecán, gemcitabina y doxil. Algunos han sido objeto de numerosos ensayos en los últimos años con el objetivo de determinar su eficacia, las posibilidades de asociación a otros citotóxicos y su eventual interés en primera intención (en lo posible asociados a una sal de platino o al paclitaxel, de manera simultánea o secuencial). — El topotecán es un derivado semisintético de la camptoteci- na. Se trata pues de un inhibidor específico de la topoisomera- sa I. En segunda intención, su actividad es por lo menos igual a la del paclitaxel [45] , pero con una toxicidad hematológica mayor. En Francia, está autorizado en el cáncer de ovario como tratamiento de segunda intención después del platino. Los estudios en curso evalúan su actividad en primera intención. — La gemcitabina da tasas de respuesta del orden del 20 % en segunda intención [48] , incluso en los tumores resistentes al platino. La toxicidad, sobre todo hematológica, es aceptable. En ASCO 1999 se han presentado (en un número reducido de pacientes) tasas de respuesta interesantes para la gemci- tabina combinada con la asociación carboplatino + paclitaxel como tratamiento de primera intención [15] . — El doxil (doxorrubicina liposómica) parece menos cardio- tóxico que la doxorrubicina. Sus características farmacociné- ticas son interesantes [5] . Actualmente está en investigación en varios ensayos. Numerosos protocolos de evaluación de estrategias terapéu- ticas o de modalidades de administración del paclitaxel están también en curso. Se está investigando el interés de la vía intraperitoneal, la existencia de un efecto dependiente de la dosis para el paclitaxel de primera intención, la eficacia y la toxicidad de la asociación al esquema sal de platino + paclitaxel de otros compuestos, como las antraciclinas, la ciclofosfamida, la ifosfamida, el etopósido, la gemcitabina, el oxaliplatino o el topotecán, la asociación del paclitaxel a otras sales de platino, en particular al oxaliplatino, la asocia- ción al paclitaxel de compuestos que pueden modular la multirresistencia a fármacos (por inhibición de la función P- gp), el interés del paclitaxel en los estadios poco avanzados pero con factores de pronóstico desfavorable, la confirma- ción de estudios llevados a cabo anteriormente sin taxanos (por ejemplo cirugía de citorreducción intermedia y quimio- terapia intraperitoneal), los aspectos farmacoeconómicos. QUIMIOTERAPIA INTENSIVA Existen pocos estudios publicados sobre la eficacia en pri- mera intención de la quimioterapia intensiva seguida de trasplante de médula ósea o de autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas. Dos grandes estu- dios retrospectivos [22, 43] han permitido seleccionar mejor a las pacientes que pueden beneficiarse con este enfoque terapéu- tico: residuo tumoral pequeño antes de la intensificación y sensibilidad del tumor al platino. Un ensayo aleatorizado compara actualmente tres curas de carboplatino + ciclofosfa- mida y una cura de quimioterapia intensiva seguida de autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas como tratamiento de consolidación. En resumen: la quimioterapia en dosis altas seguida de auto- trasplante de células hematopoyéticas sigue siendo una tera- péutica de excepción en el cáncer de ovario y debe realizar- se en el marco de ensayos terapéuticos. Podría desempeñar un papel interesante como tratamiento de consolidación en la formas inicialmente avanzadas y quimiosensibles. QUIMIOTERAPIA SECUENCIAL Actualmente se dispone de un número mayor de fármacos activos que pueden proponerse en el tratamiento de prime- ra intención. Muchos de estos compuestos no tienen resis- tencia cruzada entre sí y presentan toxicidades diferentes. Algunos compuestos tienen una toxicidad principalmente hematológica, lo cual permite una administración en dosis altas con apoyo de autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas. Varios ensayos de quimioterapia secuen- cial de primera intención se están llevando a cabo actual- mente. Se puede mencionar por ejemplo el ensayo francés ITOV 02 de la FNCLCC dirigido en primera intención a pacientes con un tumor de estadio IIIC-IV, cualquiera que sea el volumen tumoral residual. El tratamiento comprende ocho ciclos de quimioterapia intensiva. Después de dos ciclos de ciclofosfamida + epirrubicina se extraen células progenitoras hematopoyéticas y a continuación se repite dos veces la secuencia siguiente: un ciclo de carboplatino en dosis alta con inyección de células progenitoras seguido de dos ciclos de paclitaxel en dosis altas. El objetivo principal es aumentar de manera considerable la tasa de respuesta histo- lógica completa. La quimioterapia en dosis altas seguida de autotrasplante de células hematopoyéticas podría entrar en el marco de los protocolos de quimioterapias secuenciales. QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE La reducción tumoral en la primera laparotomía es a veces imposible a pesar de los esfuerzos de un equipo quirúrgico especializado. Esto ha conducido a un enfoque diferente en el cual la quimioterapia pasa a ser el primer tiempo terapéu- tico. El objetivo es disminuir el volumen tumoral para per- mitir la cirugía en un segundo tiempo y aumentar la eficacia de una quimioterapia complementaria. Se trata de una estra- tegia que todavía no ha sido validada, por lo que debe entrar en el marco de los protocolos de investigación. Un estudio aleatorizado está en curso actualmente en la EORTC para evaluar el efecto de la quimioterapia neoadyuvante en los tumores avanzados. Conclusión En los últimos años, la introducción de nuevas moléculas y los numerosos ensayos clínicos llevados a cabo han tenido como consecuencia una evolución rápida de los conceptos con respec- to a la quimioterapia del cáncer de ovario. Es interesante cono- cer las recomendaciones publicadas durante estos últimos años, teniendo en cuenta no obstante que deben ser revisadas regu- larmente. Así, en vista de los resultados del estudio No 111 del GOG, los equipos estadounidenses cambiaron inmediatamente de estándar, mientras que otros equipos prefirieron esperar los resultados de otros ensayos similares antes de modificar su estándar de qui- mioterapia de primera intención. La presentación de los resulta- dos del estudio de la EORTC (que confirman los del GOG a favor de la asociación paclitaxel + cisplatino) ha conducido a muchos 7 Ginecología Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … E – 630-J-10
  • 8. especialistas a elegir también, en un segundo tiempo, la asocia- ción sal de platino + paclitaxel, mientras que otros esperan los resultados a más largo plazo del estudio ICON 3. Con respecto a la elección de la sal de platino, el mejor índice terapéutico (eficacia/toxicidad) correspondería al carboplatino asociado al paclitaxel administrado en 3 horas. Para muchos equipos, se trata del protocolo de quimioterapia de referencia actual. Las dosis óptimas de carboplatino quedan por definir. También queda por determinar el papel de la intensificación de la quimioterapia de primera intención, de la quimioterapia secuencial, de la reducción tumoral intermedia, así como el interés de la vía intraperitoneal. 8 E – 630-J-10 Factores pronósticos y quimioterapia de primera línea … Ginecología Bibliografía Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Lhommé C et Pautier P. Facteurs pronostiques et chimiothérapie de première ligne des adénocarcinomes ovariens. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Gynécologie, 630-J-10, 2000, 8 p.