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Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos
A. Mediavilla



I.   ANTIBIÓTICOS AMINOGLUCÓSIDOS                                            continuación, por procesos dependientes de energía,
                                                                             atraviesa la membrana celular y alcanza el citoplasma
                                                                             bacteriano (fase I) y posteriormente el ribosoma (fase II);
1.   Origen y química                                                        estas dos fases de penetración dependientes de energía
   Los aminoglucósidos constituyen un grupo de anti-                         no se producen en condiciones anaerobias. Algunos
bióticos de gran importancia en el tratamiento de las                        cationes divalentes, como el Mg2+ y el Ca2+, la hiperos-
enfermedades infecciosas, fundamentalmente por su ac-                        molaridad y el pH ácido reducen la acción bactericida de
tividad sobre enterobacterias y otras bacterias gram-                        los aminoglucósidos por inhibir su paso a través de la
negativas (especialmente Pseudomonas), que son con fre-                      membrana celular.
cuencia resistentes a otros antibióticos. El primero que                        Una vez en el interior de las bacterias, todos los ami-
se obtuvo fue la estreptomicina, a partir del Streptomy-                     noglucósidos inhiben la síntesis de proteínas, aunque
ces griseus. También de diferentes cepas de Streptomyces                     existen diferencias notables entre la estreptomicina, con
se obtuvieron la neomicina, la kanamicina, la tobrami-                       estreptidina como anillo aminociclitol, y los restantes
cina y la paromomicina, mientras que la gentamicina y la                     componentes del grupo, cuyo anillo aminociclitol es la
sisomicina fueron aisladas de diferentes especies del gé-                    2-desoxiestreptamina.
nero Micromonospora. La amikacina y la dibekacina son
derivados obtenidos por modificaciones químicas de la                            La estreptomicina interactúa de forma específica con la subunidad
molécula de la kanamicina, y la netilmicina es un deri-                      30 S del ribosoma, siendo necesaria la presencia de la proteína 12 (S12)
                                                                             para que se una la estreptomicina, aunque es posible que otras proteí-
vado semisintético de la sisomicina.                                         nas, concretamente S4, S7 y S14, formen parte o, al menos, se encuen-
                                                                             tren muy próximas al sitio de unión, participando en cierta medida de
    Químicamente, todos los derivados contienen un anillo aminocicli-        él. La unión de la estreptomicina induce cambios de conformación en
tol derivado del inositol (fig. 65-1). En la estreptomicina y la dihidro-    el ribosoma y produce la inhibición de la síntesis de proteínas en los pri-
estreptomicina el anillo aminociclitol es la estreptidina, mientras que en   meros pasos (fig. 65-2). Para algunos autores, una vez formado el com-
los restantes componentes del grupo es la 2-desoxiestreptamina (anillos      plejo de iniciación, la unión de la estreptomicina al ribosoma provoca
A de cada fórmula). Al anillo aminociclitol se unen por enlaces gluco-       su paralización sobre el ARNm evitando que se incorporen nuevos ri-
sídicos dos o más azúcares con grupos amino o sin ellos. Aunque la re-       bosomas; de este modo, los polisomas que se formarían en condiciones
lación estructura-actividad de los aminoglucósidos no se conoce com-         normales son sustituidos por «monosomas-estreptomicina». Además,
pletamente, se sabe que cuando se modifican algunos grupos hidroxilo         la estreptomicina causa la lectura errónea del código genético y, por lo
y amino unidos a los diferentes anillos, bien por procedimientos de sín-     tanto, altera la incorporación correcta de aminoácidos.
tesis química o por la acción de diferentes enzimas bacterianas, se pro-         Aunque los restantes aminoglucósidos se unen a los ribosomas y cau-
duce la pérdida de actividad antibacteriana, como se verá más adelante       san la lectura errónea del código genético y la inhibición de la síntesis
(v. 3).                                                                      de proteínas, los sitios de unión son diferentes de los de la estreptomi-
                                                                             cina, no compitiendo por tanto con ella. Al parecer, se unen a ambas
                                                                             subunidades ribosómicas 30 S y 50 S.
2.   Mecanismo de acción
   En condiciones de aerobiosis, los aminoglucósidos                            Ni en el caso de la estreptomicina ni en el de los res-
ejercen una acción bactericida por un mecanismo de ac-                       tantes aminoglucósidos, la inhibición de la síntesis pro-
ción no conocido todavía completamente, pero en el que                       teica o la síntesis de proteínas anormales son mecanismos
con seguridad participa la inhibición de la síntesis de pro-                 suficientes para explicar totalmente su acción bactericida,
teínas. Para ejercer su acción, los aminoglucósidos tienen                   sobre todo si se tiene en cuenta que otros antibióticos,
que penetrar en el interior de las bacterias; esto ocurre                    que también inhiben la síntesis de proteínas, sólo produ-
por un proceso activo puesto que estos antibióticos son                      cen efecto bacteriostático. Como mecanismos adiciona-
compuestos catiónicos, hidrófilos, que pasan con dificul-                    les, se sugieren las alteraciones en la membrana citoplás-
tad las membranas por simple difusión pasiva. Para que                       mica con salida de elementos intracelulares, y alteracio-
el acceso del antibiótico se produzca, éste se une a pun-                    nes en el metabolismo y respiración celular, además de
tos de la membrana celular por simple enlace iónico. A                       otros posibles mecanismos sin aclarar todavía.

                                                                                                                                                   1107
1108   Farmacología humana


                                                                                   NH2
                                                                                   I
                                                                                   C = NH                                      H
                                                                                   I
                                   NH         2                                    NH 6                                  R1         6'
                                         HO         1                                                                                         NHR2
                                   II             A                                     OH                               4'     C
                             H2N – C – N 3                                                                                               5'         O
                                                4                                    OH                             HO
                                       H    O                                      5                                                     B
                                        O                                                                                                      2'                1'
                                                                                                                                    3'                                4        NH2         2
                                   4'       1'                                                                                                      NH2                            3
                                   5' CHO                                                                                                                        O
                                 H3C B                                                                                                                                             A               NH2
                                                                                                                                                                                       6
                                                  3'             2'                                                                                                  HO        5               1
                                                 HO           O                                                                OH
                                                                                                                                4"
                             6'        5'                                                                            H3C
                                                                                                                                                   5"        O
                                                                 1'
                    HOH2C                             O                                                                                        C
                                                                                                                     H3CHN                              2"                1"
                    HO                                       NCH3                                                                             3"
                         4'
                                            3'                                                                                                               OH O
                                  OH                   2'    H

                                                      Estreptomicina                                                                                    Gentamicina




                                  6'                                                                                           CH2NH2
                        4'        CH2NH2                                                                                            5'
                                    5' O                                                                                  4'                        O
                   HO              B                                                                                                 B
                                                 2'           1'                                                                               2'                1'
                                   3'                              4       NH2             2                                        3'                                4        NH2         2
                                                      NH2                      3                                                                    NH2                            3
                                                             O                                                                                                   O
                                                                            A                      NH2                                                                             A               NH2
                                                                                       6                                                                                               6
                                                               HO          5                   1                                                                     HO        5               1
                                            6"
                                                                                                                               OH
                              4"        CH2OH                                                                                   4"
                       HO
                                         5" O                                                                                                      5"        O
                                                                                                                     H3C
                                         C                                                                                                     C
                             H2N                       2"             1"                                             H3CHN                              2"                1"
                                            3"                                                                                                3"             OH O
                                                            OH O


                                                          Tobramicina                                                                                    Sisomicina

                                                                                                                               6"
                                  6'                                                                                           'CH2NH2
                        4'        CH2NH2                                                                                            5'
                                    5' O                                                                                 4'                        O
                   HO              B                                                                                                 B
                        HO                       2'           1'                                                                              2'                 1'
                                   3'                              4       NH2             2         O                              3'                                4        NH2         2
                                                      OH                       3                                                                    NH2                            3
                                                             O                                       II                                                          O
                 NH2                                                        A                      NHCCHCH2CH2NH2                                                               A                  NHCH2 CH3
                                                                                       6                                                                                               6
                                                               HO          5                   1        I                                                         HO           5               1
                                            6"
                                                                                                        OH                     OH
                              4"        CH2OH                                                                                   4"
                                         5" O                                                                                                  5"            O
                       HO                                                                                            H3C
                                         C                                                                                                     C
                                                       2"             1"                                             H3CHN                              2"            1"
                             H2N            3"                                                                                            3"
                                                            OH O                                                                                             OH O


                                                            Amikacina                                                                                    Netilmicina



Fig. 65-1. Estructura de antibióticos aminoglucosídicos. Los preparados comerciales de gentamicina son una mezcla de gentami-
                              cina C1 (R1 = R2 = CH3), C2 (R1 = CH3; R2 = H) y C1A (R1 = R2 = H).



3. Resistencia bacteriana                                                                                         b) Reducción en el acceso de los aminoglucósidos al
                                                                                                               citoplasma bacteriano. Se debe a la alteración de los sis-
  La resistencia bacteriana a los aminoglucósidos puede                                                        temas de transporte. Aunque este tipo de resistencia es,
producirse por varios mecanismos:                                                                              en principio, menos importante que la inactivación enzi-
                                                                                                               mática del antibiótico, parece que va en aumento y se ha
   a) Alteraciones en los puntos de unión en el ribo-                                                          observado con mayor frecuencia en cepas hospitalarias
soma bacteriano. Este mecanismo es importante para                                                             de Pseudomonas aeruginosa. Puede identificarse fácil-
la estreptomicina y bien conocido, pero no se ha de-                                                           mente puesto que origina una resistencia cruzada para to-
mostrado todavía para los demás aminoglucósidos. En el                                                         dos los aminoglucósidos, aunque el nivel de resistencia
caso de la estreptomicina se sabe que, por una mutación                                                        puede ser bajo. En las mutantes bacterianas resistentes
en la proteína S12 (sitio Str A), se origina una proteína                                                      por este mecanismo, son defectuosas las vías de fosfori-
aberrante sin capacidad de unión con el antibiótico; esto                                                      lización del ADP acopladas al transporte de electrones,
confiere un alto grado de resistencia para el antibiótico.                                                     que es necesario para establecer el gradiente de protones
65.   Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos             1109


                                                                          R1                                                              R1
                                                           50S    O                                                            R2  O      I
                                                                          I                                              O        H
                                                                                                                               I
                                                                      C – C – NH2                                                     C – C – NH2
                                                                          I                                                  C–C–N        I
                   Proceso de                                                                                                  I    H     H
                                                                          H
                     iniciación                                                                                                H
             ARNm + 30S + F3
             + f-met-ARNt + F1
             + F2 + GTP + 50S
                                                                         Sitio P       Aminoacil-ARNt
                                                                                            GTP
                                          Sitio A                                          EF-Tu
                                                                                           EF-Ts
                                                                         ARNt
                      ARNm
                                                            30S




                                          R2 H O R1                                                                  R2 H O R1
                                  O                                                                          O       I   I II    I
                                          I   I II I
                                      C – C – N – C – C – NH2                                                    C – C – N – C – C – NH2
                                          I           I                                                                          I
                                          H           H                                                                          H

    Peptidiltransferasa                                           Translocación
                                                                    EF-G, GTP

                                                                                                                                            Proceso de
                                                                                                                                            terminación
                                                                                                                             Prolongación




Fig. 65-2. Esquema de la síntesis proteica en bacterias. F1, F2 y F3 son factores de iniciación; EF-Tu, EF-Ts y EF-G son factores
de
                                     prolongación. (De Pratt y Fekety, con autorización.)


requerido para el transporte de aminoglucósidos al inte-                           bacterianas distintas. Es importante tener en cuenta que
rior de la célula. La resistencia de las bacterias anaero-                         cada antibiótico puede ser afectado por varias enzimas y
bias a estos antibióticos se debe a su incapacidad para es-                        que, a su vez, una enzima puede modificar a más de un
tablecer este gradiente.                                                           antibiótico, lo que está relacionado con la posibilidad de
   c) El mecanismo más importante, al menos desde un                               que se forme resistencia cruzada entre antibióticos sen-
punto de vista clínico, es la síntesis de enzimas bacteria-                        sibles a una misma enzima. Como se aprecia en la ta-
nas que, al modificar la estructura química de los dife-                           bla 65-1 el antibiótico menos sensible a la acción enzi-
rentes aminoglucósidos, reducen su actividad antibacte-                            mática es la amikacina, lo que muy probablemente esté
riana. La modificación enzimática puede tener al menos                             relacionado con el hecho de que en la mayoría de los hos-
dos consecuencias: bloqueo en el paso del antibiótico a                            pitales se utiliza como antibiótico de reserva.
través de la membrana y formación de un compuesto inac-                               Los enterococos son intrínsecamente resistentes a con-
tivo incapaz de alterar las funciones de los ribosomas. La                         centraciones bajas de aminoglucósidos (4-250 µg/ml);
incapacidad de atravesar la membrana bacteriana por                                esto es debido a las características anaerobias de su me-
parte de la nueva molécula modificada es la consecuen-                             tabolismo que dificultan el transporte activo del antibió-
cia más importante, mientras que la formación de ami-                              tico y, en consecuencia, su acceso a los sitios de acción
noglucósido inactivo es responsable sólo del 1 % de                                que también se ve interferido por la composición de la
resistencias. Existen varios tipos de enzimas inactivado-                          pared bacteriana del enterococo. Se han aislado cepas de
ras sintetizadas por diferentes especies bacterianas (ta-                          enterococo con una CMI para los aminoglucósidos de
bla 65-1): acetiltransferasas, nucleotidiltransferasas o                           2.000 µg/ml o más (cepas con alto nivel de resistencia).
adeniltransferasas y fosfotransferasas que catalizan la                            Este tipo de resistencia es debido a la acción de enzimas
modificación de los aminoglucósidos por acetilación de                             modificadoras y, con excepción del Enterococcus fae-
un grupo amino y por adenilación y fosforilación de un                             cium, los genes responsables se localizan en plásmidos.
grupo hidroxilo de su molécula, respectivamente.                                      Recientemente se ha descrito un tipo especial de re-
   La información genética necesaria para la síntesis de                           sistencia a los aminoglucósidos en Pseudomonas aerugi-
estas enzimas, contenida en plásmidos, es transmitida por                          nosa y otros bacilos gramnegativos, a la que se denomina
conjugación en las bacterias gramnegativas, siendo posi-                           resistencia adaptativa. Consiste en la ausencia de res-
ble entre elementos de una misma especie o de especies                             puesta al antibiótico tras la exposición a él; falta de res-
1110      Farmacología humana

                                        Tabla 65-1.      Clases de enzimas modificadoras de aminoglucósidos

            Enzima                                         Sustrato                                                          Fuente

Fosfotransferasas (FT)
  FT (3‘)                                   KM, NM, PM                                    Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Staphylococcus, Entero-
                                                                                            coccus faecalis
  FT (2“)                                   GM, KM, TM, NTL (±)                           Staphylococci, Enterococcus faecalis
  FT (3“)                                   EM                                            Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Staphylococci, Enteroco-
                                                                                            ccus faecalis
  FT (6)                                    EM                                            Pseudomonas

Adenililtransferasas (ADT)
 ADT (3“)                                   EM                                            Enterobacteriaceae, Pseudomonas
 ADT(6)                                     EM                                            Staphylococci
 ADT (2“)                                   GM, KM, TM                                    Enterobacteriaceae, Pseudomonas
 ADT (4’)                                   KM, NM, PM, TM, AK                            Staphylococci

Acetiltransferasas (ACT)
 ACT (3)                                    GM, TM, KM, NM, PM, NTL                       Enterobacteriaceae, Pseudomonas
 ACT (6’)                                   KM, NM, GM, TM, NTL, AK                       Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Staphylococci, Enteroco-
                                                                                            ccus faecalis
  ACT (2’)                                  GM, TM, NTL, NM, PM                           Providencia stuartii, Proteus rettgeri
  Los números entre paréntesis hacen referencia a la posición de los grupos afectados en los anillos, de acuerdo con la estructura expuesta en la figura 65-1. AK: ami-
kacina; EM: estreptomicina; GM: gentamicina; KM: kanamicina; NM: neomicina; NTL: netilmicina; PM: paromomicina; TM: tobramicina.



puesta que se mantiene durante 2-3 horas y desaparece a                               produce un efecto sinérgico al aumentar la concentración
las 4-6 horas aproximadamente, el tiempo necesario para                               intracelular de aminoglucósido de forma muy notable.
que se produzcan dos divisiones bacterianas. No se co-                                Un mecanismo similar podría explicar la acción sinérgica
noce con exactitud el mecanismo de esta resistencia, pero                             de la asociación b-lactámicos + aminoglucósidos sobre
se sabe que no se producen cambios en las membranas                                   otras especies bacterianas, incluidos muchos bacilos
externa o interna de la bacteria.                                                     gramnegativos, aunque hasta ese momento sólo se ha
                                                                                      estudiado en Escherichia coli.
                                                                                         La actividad de kanamicina es inferior a la de gen-
4. Actividad antibacteriana
                                                                                      tamicina, tobramicina, netilmicina y amikacina, por lo
   Aunque el espectro de actividad es semejante para                                  que normalmente no se utiliza en infecciones sistémicas.
todo el grupo, existen diferencias importantes de sen-                                La sisomicina y la dibekacina poseen una actividad y un
sibilidad debidas fundamentalmente al grado de sus-                                   espectro semejantes a los restantes aminoglucósidos. La
ceptibilidad de cada antibiótico a los diferentes meca-                               elección de aminoglucósido debe decidirse teniendo en
nismos de resistencia. Las CMI para los diferentes                                    cuenta el índice de resistencias a nivel local, valorando
aminoglucósidos se indican en la tabla 65-2. Son anti-                                los datos bacteriológicos y farmacológicos de forma in-
bióticos muy activos sobre bacilos gramnegativos ae-                                  dividual.
robios; de ellos merece la pena destacar la P. aeruginosa                                La estreptomicina es el aminoglucósido más activo so-
puesto que, aunque en la actualidad existen otros anti-                               bre Mycobacterium tuberculosis, por lo que se ha res-
bióticos de actividad similar (p. ej., penicilinas antipseu-                          tringido su uso clínico en infecciones por bacilos gram-
domonas y ceftazidima), los aminoglucósidos continúan                                 negativos sensibles a los restantes aminoglucósidos y más
siendo imprescindibles en el tratamiento de infecciones                               resistentes en muchas ocasiones a la estreptomicina, re-
graves por esta bacteria, siendo necesaria con frecuencia                             sistencia causada por el amplio uso de este antibiótico tras
la asociación con alguno de los b-lactámicos anterior-                                su introducción en clínica en la década de los cuarenta.
mente citados. Aunque su espectro incluye Haemophilus                                 Sin embargo, actualmente parece que se haya producido
influenzae, Salmonella y Shigella, los aminoglucósidos no                             un aumento en la susceptibilidad bacteriana a la estrep-
se utilizan por existir antibióticos más activos y de menor                           tomicina en algunos países. La amikacina es la más activa
toxicidad. Las bacterias grampositivas, con excepción del                             sobre Mycobacterium avium-intracellulare y otras mico-
Staphylococcus aureus, meticilín-sensible, son poco sen-                              bacterias atípicas.
sibles a los aminoglucósidos. En el caso del enterococo,                                 La Entamoeba histolytica es sensible a la paromo-
cuya pared se comporta como una barrera imposible de                                  micina que también puede utilizarse en el tratamiento
ser atravesada por los aminoglucósidos, la asociación con                             de infecciones por Taenia saginata, Taenia solium, Di-
antibióticos inhibidores de la síntesis de la pared bacte-                            phylidium caninum, Diphyllobothrium latum e Hyme-
riana (b-lactámicos y vancomicina, fundamentalmente)                                  nolepsis nana (v. cap. 74).
65.   Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos       1111

                                 Tabla 65-2.   Actividad antibacteriana de aminoglucósidos

                                                                                    CMI (mg/ml)

                                                 Gentamicina          Tobramicina                 Amikacina          Netilmicina

BACTERIAS GRAMPOSITIVAS
Staphylococcus aureus                             0,03-0,12           0,12-0,25                    0,4-3,1           0,05-0,8
Streptococcus pyogenes                              16                                            12,5
Streptococcus pneumoniae                          16,0-32,0                                       12,5
Enterococcus faecalis                              2,0-4,0             2,0-8,0                                         3,1-25

BACTERIAS GRAMNEGATIVAS
Escherichia coli                                  0,25-1,0            0,25-1,0                     1,6-3,1             0,2-6,3
Klebsiella aerogenes                               1,0-2,0
Klebsiella spp                                    0,06-1,0            0,25-1,0                     1,6-3,1             0,2-6,3
Proteus mirabilis                                 0,25-2,0             1,0-4,0                     3,1                 0,2-25
Proteus vulgaris                                   1,0-4,0                                         1,6                 0,2-12,5
Proteus morganii                                   1,0-4,0                                         3,1
Proteus rettgeri                                   1,0-8,0                                         1,6
Salmonella spp                                    0,25-1,0                                                             0,2-1,6
Shigella spp                                       1,0-2,0                                                             0,2-1,6
Pseudomonas aeruginosa                            0,25-2,0             1,0-4,0                     1,6-12,5            0,2-12,5
Serratia marcescens                               0,25-0,5             1,0-4,0                     0,8-3,1             0,4-50
Providencia stuartii                                                                               0,8-3,1             0,4-25
Enterobacter                                                                                       0,8-3,1             0,2-63

MICOBACTERIAS
Mycobacterium tuberculosis                                                                         0,6



5.   Características farmacocinéticas                           flamación en el adulto. Por ejemplo, tras la administra-
                                                                ción IV de tobramicina o gentamicina, la concentración
   Por ser sustancias intensamente básicas (pKa 7,5-8), al      en el LCR lumbar, ventricular o cisternal es menor de
pH del estómago y del intestino delgado están muy ioni-         1 µg/ml. Esta concentración es con frecuencia menor que
zadas, por lo que su absorción es casi nula; sólo en pa-        la CMI para la mayor parte de las bacterias gramnegati-
cientes con insuficiencia renal grave, la administración        vas que más a menudo se encuentran en las meningitis.
por vía oral puede llegar a producir concentraciones plas-      Sin embargo, en los recién nacidos, en los que el porcen-
máticas detectables por los procedimientos analíticos ha-       taje de meningitis por gramnegativos es mayor, las con-
bituales, aunque no suelen ser suficientes para el trata-       centraciones en LCR, incluso tras administración IM, son
miento de infecciones sistémicas.                               en general suficientes. Con la administración intraven-
   Tras la administración IM se alcanzan concentraciones        tricular (v. 7.2) se mantienen niveles terapéuticos durante
similares a las conseguidas por vía IV, pero el pico má-        12-24 horas. Los aminoglucósidos alcanzan concentra-
ximo se produce a los 60 min de la administración IM y a        ciones elevadas en la perilinfa, existiendo correlación en-
los 30 de la IV.                                                tre el nivel alcanzado y el grado de toxicidad auditiva. Los
   La unión de los aminoglucósidos a las proteínas plas-        efectos adversos pueden producirse también en el feto,
máticas es muy escasa (35 % para la estreptomicina y 10 %       puesto que estos antibióticos pasan la placenta.
aproximadamente para el resto). Se distribuyen en el lí-           Los aminoglucósidos no son metabolizados, siendo
quido extracelular, siendo su volumen de distribución, se-      excretados por filtración glomerular en forma activa y, en
gún un modelo bicompartimental, de 0,2 y 0,3 l/kg, aun-         pequeña cantidad, reabsorbidos en el túbulo renal. Su se-
que pueden existir variaciones importantes, como se verá        mivida en personas con función renal normal es de 2-3
más adelante.                                                   horas y en anuria se puede prolongar hasta 50-100 o in-
   La concentración intracelular alcanzada por los ami-         cluso más horas (tabla 65-3), existiendo una relación
noglucósidos en los diferentes tejidos es baja respecto a       lineal entre el aclaramiento de creatinina y el de ami-
la concentración plasmática, excepto en las células del tú-     noglucósidos. Debido al riesgo de toxicidad dosis-de-
bulo renal, donde se acumulan hasta alcanzar concentra-         pendiente, grave con estos antibióticos, es necesario te-
ciones muy superiores a las plasmáticas o las del líquido       ner en cuenta las modificaciones farmacocinéticas que se
intersticial. En el LCR, la concentración, aproximada-          producen en la insuficiencia renal. Se han establecido nu-
mente el 10-20 % de la plasmática, es insuficiente para el      merosas relaciones matemáticas, la mayoría de tipo li-
tratamiento de infecciones del SNC, incluso si existe in-       neal, entre algunos parámetros farmacocinéticos (t1/2b,
1112     Farmacología humana

Tabla 65-3.      Características farmacocinéticas de los aminoglu-           10 años o los adultos; estas diferencias respecto a la edad pueden sub-
                               cósidos                                       sanarse si las dosis se calculan en relación con la superficie corporal más
                                                                             que en relación con el peso.
                                            Semivida          Activo             c) En las personas obesas, en los que el volumen de distribución
   Antibiótico               tmáx (h)         (h)          en orina (%)      es menor, la dosis debe calcularse en relación con su peso corporal ideal.
                                                                                 d) En pacientes con edemas o ascitis, las concentraciones plasmá-
Estreptomicina                0,5-1         2,5              50-70           ticas serán más bajas al estar aumentado el volumen de distribución;
Gentamicina                   0,5-1           2-3            80-90           por el contrario, en personas deshidratadas se producirán concentra-
Tobramicina                   0,5-1           2-3            80-95           ciones elevadas de aminoglucósidos.
Netilmicina                   0,5-1           2-2,5          70-75               e) La fiebre puede acortar la semivida, probablemente porque al
                                                                             aumentar el flujo sanguíneo renal aumenta la velocidad de filtrado glo-
Amikacina                     0,5-1           2-2,5          80-95
                                                                             merular; esto mismo ocurre en los quemados.
Sisomicina                    0,5-1           2-2,5          75-85               f) Los pacientes con fibrosis quística al parecer toleran mejor do-
Dibekacina                    0,5-1         1,7-2,5          70-100          sis altas de aminoglucósidos.

                                                                                 De acuerdo con todos estos hechos, resulta muy conveniente moni-
Ke) y los indicadores de función renal (creatinina plas-                     torizar los niveles plasmáticos en las siguientes circunstancias:
mática y aclaramiento de creatinina); así se han elabo-
rado diferentes nomogramas o ecuaciones para realizar                            a) Para asegurar la obtención de concentraciones bactericidas en
                                                                             infecciones graves por gramnegativos, en pacientes con función renal
un correcto ajuste de dosis en función de los distintos gra-                 normal; una vez dosificado correctamente el antibiótico, sólo deberán
dos de insuficiencia renal. Como norma general se reco-                      realizarse más determinaciones si el tratamiento es muy prolongado o
mienda que, tras una dosis inicial habitualmente de 1,5-                     si aparece tendencia a aumentar la creatinina plasmática. No es nece-
2 mg/kg para gentamicina, sisomicina, netilmicina y to-                      saria la monitorización en el caso de infecciones urinarias no compli-
                                                                             cadas, puesto que la concentración urinaria es mucho mayor que la plas-
bramicina, y de 7,5 mg/kg para amikacina, se continúe con
                                                                             mática.
la misma dosis aumentando el intervalo entre dosis o bien                        b) En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada debe
se reduzca la dosis manteniendo el mismo intervalo de                        realizarse un primer control para dosificar correctamente y repetirlo
administración. En la práctica, la mayor parte de las ve-                    cada 5-7 días.
ces hay que hacer una modificación tanto de las dosis                            c) En el fallo renal grave (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min)
                                                                             la monitorización debe ser más continuada para evitar niveles tóxicos,
como del intervalo de administración. El uso de nomogra-                     sin dejar por ello de alcanzar una concentración terapéutica.
mas para el ajuste de dosis puede originar errores con-                          d) En prematuros y recién nacidos a término.
siderables puesto que no pueden precisarse con gran
exactitud las concentraciones plasmáticas de amino-                              Los aminoglucósidos son eliminados por hemodiálisis y diálisis pe-
glucósidos alcanzadas. El método más aconsejable para                        ritoneal, siendo su semivida durante la hemodiálisis de 5-10 horas.
                                                                             Puesto que aproximadamente la mitad del fármaco es eliminado du-
realizar un correcto ajuste de dosis es la determinación                     rante la diálisis, se debe administrar el 50 % de una dosis completa al
de las concentraciones plasmáticas (v. más adelante). Las                    finalizar la diálisis para mantener una concentración plasmática sufi-
concentraciones de gentamicina, tobramicina y netilmi-                       ciente.
cina en el máximo (30 min de la dosis IV y 60 min de la
IM) deben alcanzar de 5 a 10 µg/ml y en el mínimo (al fi-
                                                                             6.   Reacciones adversas e interacciones
nalizar el intervalo entre dos dosis) deben situarse por de-
bajo de 2 µg/ml. Para la amikacina, las concentraciones                         Son antibióticos de toxicidad elevada, lo que consti-
deben llegar a 20-30 µg/ml en el máximo y bajar a 4-                         tuye una limitación importante para su utilización. Las
8 µg/ml en el mínimo. Estos intervalos terapéuticos sólo                     reacciones adversas más importantes son la ototoxicidad,
son válidos para la administración convencional con va-                      la toxicidad renal y el bloqueo neuromuscular.
rias dosis al día (v. administración en dosis única diaria
en el apartado 7 de este capítulo). Numerosos investiga-                        a) Toxicidad acústica. Es clínicamente detectable en
dores están de acuerdo en que existe una relación estre-                     el 0,5-5 % de los pacientes. Como antes se ha indicado,
cha entre concentraciones elevadas en el mínimo y toxi-                      los aminoglucósidos alcanzan concentraciones muy altas
cidad. Es posible que los niveles mínimos elevados                           en la perilinfa, donde la semivida se prolonga hasta 10-12
expresen mejor que los niveles máximos elevados una ma-                      horas, tiempo muy superior a las 2-3 horas de la semivida
yor área bajo la curva, que al parecer es el mayor factor                    plasmática. La toxicidad se manifiesta fundamental-
de riesgo de toxicidad.                                                      mente por pérdida de la función auditiva, que a veces es
                                                                             precedida de tinnitus y otros signos, como sensación de
   Existen varios factores que pueden modificar las concentraciones
                                                                             ocupación del conducto auditivo. La afectación es habi-
plasmáticas de aminoglucósidos:
                                                                             tualmente bilateral, su gravedad es dosis-dependiente y
    a) El aumento del volumen de distribución en los recién nacidos,         mayor en tratamientos prolongados. Aunque no puede
en los que el agua es el 60 % del peso corporal, mientras que en los adul-   relacionarse totalmente la concentración plasmática de
tos es el 25 %. En los primeros días de la vida, la semivida de los amino-   aminoglucósidos con la toxicidad acústica, parece claro
glucósidos está aumentada (5-6 horas frente a 2 horas en los adultos jó-
venes).
                                                                             que si se mantiene por debajo de 10 µg/ml para la genta-
    b) Para alcanzar concentraciones plasmáticas similares, los niños        micina, la tobramicina y la netilmicina, y de 40 µg/ml para
menores de 5 años requieren dosis dobles a las de los niños mayores de       la amikacina, es menor el riesgo de ototoxicidad. Aun-
65.   Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos        1113

que se ha pretendido diferenciar la ototoxicidad de los                          La toxicidad renal de los aminoglucósidos es un cua-
aminoglucósidos, no está perfectamente demostrado qué                         dro reversible que habitualmente aparece varios días des-
compuestos producen más sordera y cuáles más altera-                          pués de comenzar el tratamiento y cuya gravedad au-
ciones de la rama vestibular. Sin embargo, parece que la                      menta con rapidez. Por ello es imprescindible valorar
estreptomicina afecta sobre todo la rama vestibular,                          periódicamente la creatinina plasmática o el aclara-
mientras que la neomicina, la kanamicina y la amikacina                       miento, para realizar un ajuste de dosis en caso necesa-
producen más sordera, la gentamicina y la tobramicina                         rio. El riesgo de nefrotoxicidad es mayor en personas de
pueden afectar cualquiera de las ramas, y algunos estu-                       edad avanzada, en mujeres, en pacientes con insuficien-
dios sugieren una menor toxicidad para la netilmicina. El                     cia renal previa, estados de depleción de agua y sodio o
riesgo de ototoxicidad es mayor en tratamientos prolon-                       acidosis metabólica; este último no es un hecho constante
gados, así como si existe bacteriemia, fiebre o lesión re-                    y puede estar más en relación con una mala situación
nal o cuando se asocian fármacos ototóxicos (p. ej., ácido                    clínica generalizada del paciente. Además, el riesgo au-
etacrínico).                                                                  menta también en estados de hipotensión previa, enfer-
   Es importante tener en cuenta que los tratamientos re-                     medad hepática o si se asocian otros fármacos nefrotóxi-
petidos con aminoglucósidos producen una lesión acu-                          cos (anfotericina B, ciclosporina, etc.).
mulativa, lo que parece que está en relación con la im-                          En cuanto a la relación nefrotoxicidad-dosificación o
posibilidad de regeneración de las células cocleares                          nefrotoxicidad-concentración plasmática, en este mo-
previamente destruidas.                                                       mento parece claro que tanto la dosis como la duración
                                                                              del tratamiento y la cantidad total de antibiótico recibida
    El primer efecto tóxico en el oído ocurre en las células del órgano       influyen en la toxicidad. Además, se ha observado que la
de Corti y no en el VIII par craneal, que se altera más tarde. El meca-       administración en infusión continua origina mayor ne-
nismo por el que se produce no se conoce con exactitud, aunque se ha
sugerido que puede haber relación entre la ototoxicidad y la unión de
                                                                              frotoxicidad que la administración intermitente y ésta
los aminoglucósidos al fosfatidilinositol, en los mismos puntos de unión      más que la infusión de la dosis diaria total en una sola vez;
para el calcio; esta unión se comprende con facilidad si se tiene en cuenta   no obstante, esto último es todavía discutible, no sólo
que los sitios de unión, tanto para el calcio como para los aminoglucó-       desde el punto de vista farmacocinético, sino también
sidos, sustancias catiónicas, son los grupos fosfato de los fosfolípidos      desde un punto de vista bacteriológico .
cargados negativamente. Al ser el complejo aminoglucósido-fosfoinosi-
tol un sustrato pobre para las enzimas defosforilantes, su papel en la fi-       En cuanto a la relación toxicidad-concentración plas-
siología de la membrana se altera. Además, es posible que una altera-         mática, está claro que mantener los niveles plasmáticos
ción prolongada en la permeabilidad de la membrana conduzca a                 en el intervalo terapéutico, en particular el mínimo, re-
alteraciones bioquímicas secundarias en la célula y a su destrucción en       duce notablemente la nefrotoxicidad, aunque existe una
el órgano de Corti.
                                                                              gran variabilidad individual tanto en el nivel alcanzado
                                                                              para una misma dosis, como en la aparición de toxicidad.
    b) Efecto nefrotóxico. Aparece en el 5-20 % de los                           c) Bloqueo neuromuscular. Ocurre sólo cuando se al-
pacientes tratados. Este dato es difícil de precisar, pues-                   canzan concentraciones muy altas de aminoglucósidos en
to que en general los pacientes que presentan ne-                             la placa motriz. Estas concentraciones se producen si el
frotoxicidad tienen algún factor de riesgo añadido (sep-                      antibiótico se administra en inyección rápida IV o si la
sis o edad avanzada) o se están tratando simultáneamente                      absorción es muy rápida, como ocurre cuando se admi-
con otros fármacos nefrotóxicos.                                              nistran concentraciones elevadas de aminoglucósidos en
                                                                              líquido pleural o peritoneal. Por ello se recomienda rea-
    Aunque la lesión más importante se produce en las células del tú-         lizar la administración IV en forma de infusión de 20-
bulo proximal, se han demostrado también alteraciones en el glomé-
                                                                              30 min y, en caso de utilizar los espacios pleural o peri-
rulo, consistentes en una reducción del filtrado glomerular secundario
a un descenso del coeficiente de ultrafiltración y del flujo sanguíneo re-    toneal, emplear concentraciones más bajas.
nal. Con el microscopio electrónico se han podido demostrar altera-
ciones morfológicas concomitantes que consisten en una reducción en               El mecanismo del bloqueo consiste tanto en la inhibición de la libe-
el número y tamaño de los poros de la superficie del endotelio glome-         ración de acetilcolina a nivel presináptico como en el bloqueo de re-
rular. En los túbulos se observa necrosis celular que no llega a afectar      ceptores colinérgicos postsinápticos. A nivel presináptico parece que
la membrana basal. El antibiótico se une inicialmente al fosfatidilino-       los aminoglucósidos compiten con el Ca2+ por sus sitios de unión, evi-
sitol de la membrana celular (por un mecanismo idéntico al explicado          tando su participación en la liberación de acetilcolina. Esto explica el
en el apartado de ototoxicidad). Posteriormente, en el interior de la cé-     hecho de que el bloqueo sea antagonizable por calcio y también, aun-
lula, al que llega por pinocitosis, proceso que requiere energía y que es     que en menor grado, por neostigmina. Sin embargo, es potenciado por
regulado por la concentración de calcio intracelular, se concentra en los     los fármacos bloqueantes de placa motriz, por el magnesio y por la to-
lisosomas, donde origina la formación de unas estructuras denomina-           xina botulínica, así como en pacientes con miastenia grave.
das cuerpos mieloides o citosegregasomas. A nivel bioquímico, los ami-
noglucósidos inhiben las fosfolipasas A1, A2 y Cl, y reducen la actividad        d) Otros efectos secundarios. Comprenden las reac-
de la esfingomielinasa. Una vez superada la capacidad acumulativa de          ciones de hipersensibilidad que aparecen en ocasiones en
los lisosomas, éstos se rompen y el aminoglucósido es liberado en el ci-      sus distintas formas; alguna vez producen reacciones ana-
toplasma de la célula, donde interactúa con diferentes estructuras,
produciendo finalmente la muerte celular. Estos cambios se acompa-
                                                                              filácticas graves. Por vía oral pueden provocar algunas
ñan de un aumento en la excreción urinaria de enzimas, proteínas, elec-       molestias gastrointestinales; en administración oral cró-
trólitos y células.                                                           nica pueden llegar a causar un síndrome de malabsorción.
1114   Farmacología humana

Las discrasias sanguíneas son muy raras. Aunque no se                  cha función y establecer de acuerdo con ella la pauta de
tiene seguridad absoluta sobre su posible acción terató-               administración para las dosis y los intervalos. Si a ello se
gena, se piensa que podrían provocar en el feto una le-                suma la pobre correlación existente entre dosis adminis-
sión ototóxica o nefrotóxica, por lo que su uso en emba-               trada y nivel alcanzado, se comprende la necesidad de
razadas queda restringido a infecciones graves que no                  controlar individualmente dichos niveles mediante la
responden a otros antibióticos o a casos de hipersensibi-              monitorización adaptada a cada circunstancia. En la ta-
lidad a otros antibióticos.                                            bla 65-4 se especifican las dosis diarias habituales, los in-
                                                                       tervalos de administración y las modificaciones en fun-
   Interacciones. Como ya se ha indicado, la nefrotoxici-              ción del aclaramiento de creatinina, en el esquema tradi-
dad de los aminoglucósidos resulta aumentada si se aso-                cional de varias dosis al día.
cian a otros fármacos potencialmente nefrotóxicos: me-                    La toxicidad aumenta cuando las concentraciones má-
toxifluorano, anfotericina B, vancomicina, cisplatino,                 ximas de la gentamicina, tobramicina, amikacina y netil-
ciclosporina y cefaloridina. El riesgo de ototoxicidad au-             micina superan los 12, 12, 35 y 16 µg/ml, respectivamente,
menta con la asociación a ácido etacrínico, siendo más                 y los niveles mínimos superan los 2, 2, 10 y 4 µg/ml. Pero,
dudoso el peligro con otros diuréticos del asa.                        como ya se ha indicado, predomina la idea de que la to-
   La acción en placa motriz puede ser potenciada por los              xicidad guarda más relación con el mantenimiento de
bloqueantes musculares de diversa naturaleza.                          unos niveles mínimos elevados que con los picos máxi-
   Los aminoglucósidos interactúan con varias penicili-                mos alcanzados, si éstos son de corta duración. Además,
nas (incluidas las antipseudomonas) mediante formación                 las infecciones graves (que son las que con mayor fre-
de enlace covalente. Para ello se requiere una alta con-               cuencia requieren aminoglucósidos) exigen que se ob-
centración de penicilina y representa la pérdida de acti-              tengan niveles máximos con rapidez. Para evitar el posi-
vidad de los aminoglucósidos. Esto sucede in vitro si se               ble efecto bloqueante de la placa motriz que puede
mezclan las soluciones en el mismo frasco de infusión,                 producirse si se administra el antibiótico rápidamente por
pero puede ocurrir también in vivo si el paciente padece               vía IV, se recomienda diluir la dosis correspondiente en
insuficiencia renal.                                                   50-100 ml de suero salino o glucosado y administrarla en
   La neomicina y la kanamicina por vía oral pueden re-                infusión de 30 min.
ducir la producción de vitamina K por parte de bacterias                  Durante los últimos años se están realizando estudios
intestinales e incrementar de este modo la actividad de                para analizar la eficacia clínica y la toxicidad de los ami-
los anticoagulantes orales. La neomicina puede pertur-                 noglucósidos administrados en dosis única diaria en los
bar también la absorción de digoxina.                                  que se compara este «nuevo» método con la dosificación
                                                                       convencional de 2-3 dosis/día. El objetivo de la adminis-
                                                                       tración en dosis única es lograr mayor eficacia con menor
7. Aplicaciones terapéuticas
                                                                       toxicidad y se basa en las siguientes características de este
                                                                       grupo de antibióticos: a) una actividad bactericida con-
7.1. Métodos de administración y dosis
                                                                       centración-dependiente; b) tener un largo efecto postan-
   a) Vía parenteral. Debido a las dificultades de ab-                 tibiótico, y c) generar resistencia adaptativa en bacterias
sorción por vía oral, los aminoglucósidos se administran               gramnegativas.
casi siempre por vía parenteral (IV o IM). Puesto que con                 De los ya numerosos ensayos clínicos realizados para
frecuencia se han de emplear en infecciones graves y com-              comparar ambas pautas de administración, se puede con-
plicadas, la dosificación tiende a ser alta y como el índice           cluir que la dosis única al día al parecer produce menos
terapéutico es muy estrecho, presenta el riesgo de alcan-              efectos adversos, pero aunque algunos afirman que no
zar concentraciones que son nefrotóxicas u ototóxicas.                 hay diferencias en cuanto a eficacia entre ambas pautas,
Puesto que existe una estrecha relación entre la función               otros consideran que la dosis única al día debe evitarse
renal y el aclaramiento del fármaco, es preciso valorar di-            en infecciones graves, lo cual da una idea de la inseguri-


                                    Tabla 65-4.   Dosificación de los principales aminoglucósidos

                                                                                               Modificación en la insuficiencia renal
                    Dosis total diaria      Intervalo      Niveles plasmáticos
                        (mg/kg)               entre        esperados (mg/ml)                                Aclaramiento de creatinina (ml/min)
                                              dosis                                   Dosis
                   Adultos      Niños          (h)        Máximo       Mínimo        (mg/kg)                50-80          10-50         < 10

Estreptomicina      1-2 g       20-30          12           —            —           0,5-1 g                24 h         24-72 h        72-96 h
Gentamicina          3-5        6-7,5           8           4-8          1-2           1,5                 8-12 h        12-24 h        24-48 h
Tobramicina          3-5        6-7,5           8           4-8          1-2           1,5                 8-12 h        12-24 h        24-48 h
Netilmicina         4-6,5        7,5          8-12          4-8          1-2         1,3-2,2               8-12 h        12-24 h        24-48 h
Amikacina            15          15           8-12         20-25         4-8          5-7,5                 12 h         24-36 h        36-48 h
65.   Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos   1115

dad que todavía existe. De la misma manera, merece la                            b) Vía oral. Se utiliza en la esterilización intestinal
pena tener en cuenta que la mayor parte de los trabajos                      previa a cirugía colorrectal (v. tabla 63-4); en estos casos
no se han realizado en grupos de pacientes homogéneos,                       es frecuente la asociación de kanamicina y eritromicina,
ni con respecto a su enfermedad ni por su edad.                              a la dosis de 1 g de cada una, administrada a la 1 de la
                                                                             tarde, 2 de la tarde y 11 de la noche el día anterior al de
    Los aminoglúcosidos, a diferencia de los b-lactámicos, presentan una
                                                                             la intervención. La vía oral se emplea también en enfer-
actividad bactericida concentración-dependiente, lo que significa que
la mayor actividad se logra cuando se obtienen las concentraciones más       mos inmunodeprimidos y en el tratamiento del coma he-
altas en el lugar de la infección. Se ha comprobado en pacientes que re-     pático, con neomicina a la dosis de 1 g cada 6 horas, para
quieren laparotomía que la administración de dosis altas (11 mg/kg, dos      reducir el número de bacterias que producen amonio en
veces al día) reduce la incidencia de infecciones si se compara con do-      el intestino y evitar así la encefalopatía. Es importante re-
sis más bajas (7,5 mg/kg, dos veces al día). Asimismo, el largo efecto
postantibiótico (PAE) que producen estos antibióticos apoyaría su ad-
                                                                             cordar que en esta situación puede estar aumentada la
ministración a mayores intervalos. Para los aminoglucósidos, estudios        absorción intestinal del antibiótico, por lo que se reco-
in vitro e in vivo han demostrado un PAE de 1 a 8 horas para varias es-      mienda controlar las concentraciones plasmáticas. La
pecies de bacilos gramnegativos, después de su exposición a concen-          neomicina por vía oral provoca la precipitación del co-
traciones de 2 a 10 veces la CMI. Cuando se alcanzan concentraciones
                                                                             lesterol en las micelas digestivas, evitando así su absor-
mayores, tras la administración de dosis más altas, el PAE se prolonga
todavía más. El último factor determinante para su administración a in-      ción; por este motivo se emplea en las hiperlipoprotei-
tervalos mayores está relacionado con su capacidad de provocar resis-        nemias de tipo IIa, cuando han fracasado otras medidas
tencia adaptativa en los bacilos gramnegativos. Varios estudios in vitro     terapéuticas. La paromomicina oral es una alternativa al
han demostrado que, después de la administración inicial de un ami-          metronidazol en la amebiasis intestinal (v. cap. 73), y a la
noglúcosido, el efecto bactericida de las dosis siguientes está significa-
tivamente reducido o incluso ausente. Este tipo de resistencia adapta-
                                                                             niclosamida en determinadas helmintiasis (v. cap. 74).
tiva es producida por todos los aminoglucósidos y sobre todo en los              c) Vía tópica. Se utiliza en infecciones del oído y con-
bacilos gramnegativos probados hasta la actualidad. Estudios con anti-       juntiva, siendo preferible utilizar la neomicina que, por
bióticos marcados radiactivamente han demostrado que este fenómeno           ser más tóxica, no puede emplearse por vía sistémica. En
es debido a la pérdida de capacidad para penetrar en la bacteria por su
                                                                             las otitis por Pseudomonas, estafilococos y enterobacte-
normal procedimiento dependiente de energía y que esta situación es
reversible cuando la bacteria deja de estar expuesta al antibiótico du-      rias es al menos discutible la administración tópica de ami-
rante un período de tiempo suficiente (4-6 horas aproximadamente). Si        noglucósidos por la posibilidad de favorecer resistencias,
los aminoglucósidos se administran en infusión continua y, por lo tanto,     por lo que muchos especialistas consideran preferible su
se mantiene una concentración constante, la resistencia adaptativa per-      administración por vía sistémica, exceptuando la neomi-
siste e incluso aumenta. En cambio, si el intervalo entre dos dosis se
alarga, como ocurre con la administración cada 12 o 24 horas, hay tiempo
                                                                             cina. No se deben administrar en forma tópica sobre la
suficiente para que la resistencia desaparezca.                              piel en casos de quemaduras, etc., por el riesgo de pro-
                                                                             vocar resistencias (v. cap. 72).
   Por lo tanto, en la dosificación de aminoglucósidos, aun
teniendo en cuenta que el efecto antibacteriano persiste                     7.2.   Indicaciones
durante un tiempo (2-3 horas) después que la concentra-
ción del antibiótico en el sitio de la infección es indetec-                    La mayor utilidad clínica de los aminoglucósidos es el
table (efecto postantibiótico), es necesario considerar: el                  tratamiento de las infecciones por bacterias aerobias
sitio de la infección, la sensibilidad bacteriana, el peso del               gramnegativas resistentes a antibióticos de menor to-
paciente y su función renal, individualizando la dosis y el                  xicidad, principalmente las enterobacterias y P. aeru-
intervalo a cada situación concreta y monitorizando la                       ginosa. Es una excepción la estreptomicina, cuya utilidad
concentración plasmática, siempre que sea posible, de                        clínica se limita al tratamiento de la tuberculosis (v.
acuerdo con el criterio expuesto anteriormente.                              cap. 69), de las infecciones estreptocócicas en asociación
   Asimismo, es importante tener en cuenta que en de-                        a penicilina (v. cap. 64) y de la brucelosis en asociación a
terminados pacientes con procesos patológicos malignos,                      tetraciclinas (v. cap. 67). En el tratamiento de las menin-
hematológicos o de otros tipos, con frecuencia se requie-                    gitis por gramnegativos continúan siendo muy útiles, aun-
ren dosis de aminoglucósidos superiores a las normales.                      que en este momento existen b-lactámicos que podrían
Un criterio que se podría aceptar, de acuerdo con las va-                    sustituirlos en algunos casos; sin embargo, es importante
riaciones en la función renal según la edad, es el siguiente:                tener en cuenta que con frecuencia hay que recurrir a la
a) en recién nacidos a término, durante la primera semana                    administración intratecal o intraventricular (tabla 65-5).
de vida, intervalo de administración: 24 horas; b) niños y                      No se pueden dar normas generales para la utilización
adultos < de 40 años: 8 horas; c) adultos entre 40 y 65 años:                preferente de un antibiótico de este grupo sobre otro, al
12 horas, y d) mayores de 65 años, 12-24 horas. En los                       menos en lo que se refiere a gentamicina, tobramicina,
prematuros deben ajustarse las dosis de forma indivi-                        netilmicina y amikacina. La elección debe basarse en los
dualizada por la enorme variabilidad en la función renal                     patrones de sensibilidad y resistencia bacteriana a nivel
existente, teniendo en cuenta que, a menor edad gesta-                       local, aunque como norma general puede aceptarse que
cional, menor filtración glomerular y, en consecuencia,                      la amikacina es el aminoglucósido más eficaz al ser sus-
semivida de eliminación de aminoglucósidos más pro-                          ceptible a menor número de enzimas bacterianas. Por lo
longada.                                                                     tanto, podría establecerse un primer escalón en el que es-
1116      Farmacología humana

Tabla 65-5.      Administración intraventricular de aminoglucó-                   cefoxitina y penicilina antipseudomonas) en infecciones
                              sidos                                               pélvicas o abdominales en las que es frecuente la infec-
                                       Dosisa               Intervalo
                                                                                  ción múltiple, incluido el Bacteroides, y f) cuando sea pre-
                                       (mg)                    (h)                ciso ampliar, de forma empírica, el espectro antibacte-
                                                                                  riano.
Gentamicina                             0,03                   24
Tobramicina                             0,03                   24
Amikacina                               0,1                    24                 II.    ANTIBIÓTICOS GLUCOPÉPTIDOS
  a
   La dosis indicada debe administrarse por cada ml de LCR estimado (lactantes,
40 ml; niños, 60-100 ml; adultos, 110-160 ml).
                                                                                  1.     Vancomicina
tarían situadas gentamicina, tobramicina y netilmicina (y
                                                                                  1.1.    Origen y estructura química
probablemente sisomicina y dibekacina), y un segundo
escalón para infecciones por gérmenes sensibles, pero re-                             Es un antibiótico glucopéptido, obtenido del Strep-
sistentes a los restantes aminoglucósidos, o en pacientes                         tomyces orientalis en 1956. Su importancia en terapéutica
de alto riesgo (inmunodeprimidos fundamentalmente),                               antiinfecciosa está aumentando en los últimos años debido
donde estaría situada la amikacina. En cualquier caso,                            al incremento en la aparición de S. aureus resistentes a clo-
hay que tener presente que el estudio bacteriológico in-                          xacilina. Además, en la actualidad existe mayor incidencia
dividual debe ser, siempre que sea posible, el que mar-                           de infecciones estafilocócicas, tanto por gérmenes coagu-
que la pauta en la utilización de estos antibióticos.                             lasa-positivos (S. aureus) como por estafilococos coagula-
   Asimismo, hay que señalar que, aunque los ami-                                 sa-negativos (Staphylococcus epidermidis, S. saprophyticus,
noglucósidos son activos in vitro sobre un amplio número                          S. hominis, etc.), poco sensibles a otros grupos de antibió-
de bacilos gramnegativos y algunas bacterias grampositi-                          ticos. Es importante señalar, sin embargo, que el porcen-
vas (tabla 65-2), puede producirse una falta de respuesta                         taje de S. aureus sensible a cloxacilina en nuestro medio es
al tratamiento en infecciones graves (septicemia, neu-                            todavía superior al 90%, por lo que en la mayoría de las in-
monía, meningitis, etc.) si se administran solos. Existen                         fecciones estafilocócicas continúan siendo de primera elec-
múltiples razones que explican esto: a) con frecuencia se                         ción las penicilinas isoxazólicas o la meticilina (v. cap. 64).
administran en dosis insuficientes en un intento de evitar
                                                                                      La estructura química de la vancomicina (fig. 65-3) consta de un di-
su toxicidad; b) su actividad disminuye en un medio ácido,                        sacárido (vancosamina y glucosa), dos unidades hidroxiclorotirosina,
como el que existe en el pus y el exudado inflamatorio;                           tres sistemas fenilglicina sustituidos, N-metil-leucina y la amida del
c) son menos activos en anaerobiosis y cuando existe un                           ácido aspártico; todos estos componentes están unidos por una cadena
exceso de calcio o magnesio, y d) por último, es escasa su                        peptídica de siete miembros. La teicoplanina pertenece también al
capacidad de llegar a algunos tejidos (p. ej., sistema ner-                       grupo de antibióticos glucopéptidos, con una estructura química, por lo
                                                                                  tanto, similar a la vancomicina. El peso molecular de los antibióticos
vioso o secreción bronquial) en concentraciones sufi-                             glucopéptidos (1,45 kD) es mucho mayor que el de los b-lactámicos, los
cientes.                                                                          macrólidos, los aminoglucósidos o la tetraciclina.
   Se puede mejorar su eficacia aumentando las dosis, ad-
ministrando el antibiótico por vía tópica (intratecal o in-
                                                                                  1.2.    Mecanismo de acción y resistencia bacteriana
traventricular en las infecciones del sistema nervioso) y,
cuando está indicado, asociando un b-lactámico para ob-                              Inhiben la síntesis del peptidoglucano en un paso pre-
tener un efecto sinérgico. Además, para asegurar más el                           vio al de los b-lactámicos. Evitan el proceso de polimeri-
resultado, se puede medir la actividad bactericida del                            zación necesario para que el complejo disacárido-penta-
suero, y para evitar los efectos adversos que dependen de                         péptido se separe del fosfolípido de la membrana (v. cap.
la concentración plasmática se deben monitorizar los ni-                          64). Como consecuencia se acumula el intermedio lipídico
veles plasmáticos de los aminoglucósidos. Son asociacio-                          unido a la membrana citoplasmática de la bacteria. Al pa-
nes justificadas, como se indica en el capítulo 63: a) las                        recer, para inhibir la síntesis de la pared bacteriana, la van-
de aminoglucósidos y penicilinas antipseudomonas (v.                              comicina forma complejos con las cadenas de péptidos
cap. 64) en las infecciones graves por P. aeruginosa; b)                          que contienen D-alanil-D-alanina, evitando de esta forma
penicilinas antipseudomonas y/o cefalosporinas con ami-                           la acción enzimática necesaria para que ocurra la poli-
noglucósidos en la terapéutica empírica de pacientes                              merización. Además, la vancomicina altera la permeabi-
inmunodeprimidos; c) penicilina G o ampicilina con                                lidad de la membrana e inhibe la síntesis de ARN.
estreptomicina (para cepas sensibles) o con gentamicina                              Desde su introducción en 1960, aproximadamente,
en la endocarditis bacteriana por S. aureus y por Strepto-                        hasta hace unos 3 años no se habían descrito resistencias
coccus, incluido el E. faecalis ; d) aminoglucósidos y una                        bacterianas a la vancomicina; sin embargo, su creciente
cefalosporina en las infecciones graves por Klebsiella y                          utilización ha condicionado la aparición de las primeras
como terapéutica empírica en neumonías nosocomiales;                              bacterias resistentes a este antibiótico, habiéndose de-
e) aminoglucósidos más un agente activo contra Bacte-                             mostrado su existencia en enterococos y estafilococos,
roides fragilis (metronidazol, clindamicina, cloranfenicol,                       fundamentalmente coagulasa-negativos. La resistencia a
65.   Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos      1117

                                                                                coplanina, pero sensibles a la vancomicina, mientras que los enteroco-
                                                                                cos con resistencia adquirida a la vancomicina son generalmente resis-
       H2N CH                           OH
                3                                                               tentes a la teicoplanina. Como conclusión se puede afirmar que la sen-
 H3C                                          OH                                sibilidad bacteriana a la teicoplanina no puede deducirse de los
                                    O                                           resultados de pruebas de sensibilidad a la vancomicina, sino que para
HO
                       O                                                        demostrar que un germen es sensible a dicho antibiótico se deben rea-
                                                                                lizar pruebas de sensibilidad específicas.
                                                  CH2OH
                                             O
                                        O                                       1.3.       Actividad antibacteriana
                               O                 O
                                                                                   Se limita a bacterias grampositivas (tabla 65-6). Son
                                                                H
        HO                                                      OH H3C    CH3   sensibles el S. aureus, incluso resistente a meticilina, y el
                           Cl                    Cl
            H         O    H H                                     O            S. epidermidis. Su sensibilidad es variable y, aunque en
                      II H N                              O        II
        O           N
                              II            NH                   N              general concentraciones inferiores a 5 µg/ml son inhibi-
                    H                                          H I      H
        HN          COOH      O                             NH   H    NHCH3     torias, algunas cepas pueden requerir concentraciones de
                                             O                                  hasta 20 µg/ml. Algunos estafilococos coagulasa-negati-
                                                      CONH2                     vos como el S. haemolyticus son relativamente resisten-
                          OH                                                    tes a la vancomicina (CMI 8-12 µg/ml y CMB de hasta
       HO            OH                                                         32 µg/ml). Son también sensibles los estreptococos, ex-
                                                                                cepto el enterococo, que habitualmente requiere con-
                                    Vancomicina
                                                                                centraciones altas de vancomicina, por lo que con fre-
                                                                                cuencia se asocia a un aminoglucósido por su acción
                          HO                NHR
                                                                                sinérgica, los Clostridium (incluido C. difficile), Bacillus
                      HO                                                        anthracis, Actinomyces y C. diphtheriae.
                           CH2OH O
                           CI                 O*             CI
       CH2OH                    O                     O                         1.4.       Características farmacocinéticas
HO         O
           O
 HO          H                                                                     La vancomicina no se absorbe por vía oral en la canti-
   H3COCNH
                      O    H        O    H        O                             dad exigida para el tratamiento de infecciones sistémicas,
                      II H N        II H N        II NH
              O     H             N             H       2                       ni siquiera en pacientes con insuficiencia renal grave; aun-
                  H H        II H H        II H N H
              HN             O             O                                    que en ellos se encuentren cantidades apreciables en san-
                    H
             HOOC
                                                                                gre, éstas normalmente no llegan a alcanzar el intervalo
                                                                    O           terapéutico. Sin embargo, se han observado en algunos
                                                           HO       HO
                                                                                pacientes con insuficiencia renal grave o con colitis seu-
                                   OH                                           domembranosa niveles plasmáticos variables tras la ad-
             HO            O
                                        CH2OH                                   ministración de vancomicina por vía oral, por lo que, en
                               O
                                          OH                                    ambas situaciones, se recomienda monitorizar periódica-
                                 OH                                             mente los niveles plasmáticos para evitar toxicidad,
                               OH

                                    Teicoplanina
                                                                                 Tabla 65-6.         Actividad antibacteriana de los glucopéptidos

                                                                                                                                    CMI (mg/ml)
  Fig. 65-3. Estructura de la vancomicina y la teicoplanina.
                                                                                                                             Vancomicina    Teicoplanina
                                                                                                                              (² 4 mg/l)a    (² 8 mg/l)a
la vancomicina, bien estudiada en enterococos, se produce
como consecuencia de la síntesis de proteínas de mem-                           BACTERIAS GRAMPOSITIVAS
                                                                                S. aureus                                       1,27           0,88
brana inducida en las bacterias resistentes, que impedi-
                                                                                S. epidermidis                                  2,12           2,99
rían la unión de la vancomicina al terminal D-alanil-D-ala-                     S. haemolyticus                                 3,2           22,3
nina del pentapéptido, evitando, por lo tanto, su acción                        S. saprophyticus                                1,21           1,42
inhibidora sobre la síntesis de la pared bacteriana. Estas                      S. pneumoniae                                   0,56           0,17
proteínas al parecer actúan como carboxipeptidasas y, por                       S. pyogenes                                     0,47           0,15
lo tanto, producen la separación del terminal D-ala del                         S. agalactiae                                   0,84           0,19
pentapéptido, sitio de fijación de la vancomicina.                              Enterococcus faecium                            2,59           0,90
                                                                                Enterococcus faecalis                           2,47           0,36
   Hasta este momento se han identificado dos proteínas (de 39,5 y
39 kD) en cepas de Enterococcus faecium y faecalis, cuya síntesis puede         BACTERIAS ANAEROBIAS
ser originada genéticamente y transmitida por conjugación. La resis-            Clostridium difficile                           1,71              0,41
tencia entre los glucopéptidos no es siempre cruzada, habiéndose en-
                                                                                  a
contrado cepas de estafilococos coagulasa-negativos resistentes a la tei-             Puntos de corte de sensibilidad.
1118    Farmacología humana

aunque todavía no esté suficientemente demostrada la re-                servadas en la farmacocinética de la vancomicina cuando
lación concentración plasmática-toxicidad. La adminis-                  se administra a niños, especialmente prematuros, o a an-
tración IM produce dolor local muy intenso, por lo que                  cianos y las modificaciones halladas en la insuficiencia re-
la única vía de administración válida en infecciones sis-               nal obligan a monitorizar las concentraciones plasmáti-
témicas es la IV. La vía oral se utiliza en diarreas produ-             cas en estas circunstancias para ajustar la dosis con mayor
cidas por bacterias sensibles, sobre todo S. aureus y C. dif-           precisión. Los niveles plasmáticos de vancomicina deben
ficile.                                                                 mantenerse entre 5-10 µg/ml en el mínimo y 25-40 µg/ml
   La curva del curso temporal de los niveles plasmáticos               en el máximo, siendo tóxicas las concentraciones
de vancomicina tiene carácter mono, bi o triexponencial                 > 50 µg/ml (tabla 65-7).
en pacientes con función renal normal, pero es biexpo-                     La vancomicina prácticamente no se elimina por he-
nencial en pacientes con insuficiencia renal. Una vez con-              modiálisis, por lo que en pacientes anéfricos en pro-
cluida la fase distributiva, cuya semivida es de 7 min apro-            gramas de hemodiálisis y en tratamiento con vancomicina
ximadamente, se inicia una segunda fase de descenso cuya                no es necesario administrar ninguna dosis posdiálisis. Sin
semivida es de 0,5-1 hora, que es seguida de una tercera                embargo, en pacientes sometidos a diálisis peritoneal in-
fase con una semivida de 3-9 horas. En pacientes con in-                termitente durante períodos superiores a 24-48 horas, con
suficiencia renal, la primera fase no ha sido bien anali-               frecuencia es necesaria la administración de una dosis
zada, la segunda no se modifica sustancialmente y en la                 complementaria posdiálisis, puesto que este procedi-
tercera la semivida aumenta en forma proporcional al                    miento puede aumentar de forma significativa el aclara-
descenso en el aclaramiento de creatinina; en pacientes                 miento de vancomicina; en esta situación se recomienda
anéfricos llega a ser de 8-9 días. Tiene un volumen de                  monitorizar las concentraciones plasmáticas.
distribución de 0,39-0,92 l/kg y se une a proteínas en el
10-50 %. Alcanza concentraciones terapéuticas en los lí-
                                                                        1.5.   Reacciones adversas
quidos ascítico, pericárdico, pleural y sinovial; sin em-
bargo, las concentraciones en el humor acuoso y la bilis                   La vancomicina se considera un antibiótico de toxi-
son muy bajas. Alcanza también concentraciones sufi-                    cidad elevada, aunque se ha pretendido atribuir alguna
cientes en los diferentes órganos (riñón, hígado, corazón,              de sus reacciones adversas a impurezas del preparado, ac-
etc.) siendo sus concentraciones en el exudado de absce-                tualmente ya superadas. En cualquier caso, el manejo de
sos similares a las plasmáticas. La penetración en el LCR               este antibiótico debe ser cuidadoso, en particular por vía
es irregular; aunque en las meningitis puede alcanzar con-              IV.
centraciones que superan la CMI, se recomienda la ad-                      La administración IV rápida de vancomicina suele pro-
ministración por vía intratecal o intraventricular si no hay            ducir una alteración semejante a la causada por la hista-
respuesta favorable tras la administración IV.                          mina, consistente en prurito, enrojecimiento, hormigueo,
   Se elimina casi exclusivamente por filtración glo-                   taquicardia y un exantema macular eritematoso que
merular, pudiéndose encontrar en orina en forma inal-                   afecta fundamentalmente la cara, el cuello, la parte alta
terada a las 24 horas de su administración el 80-90 % de                del tronco, la espalda y los brazos sin afectar el resto del
la dosis. El resto se elimina por vía hepática y biliar. Aun-           cuerpo (red-neck-syndrome). A veces, el cuadro se acom-
que existe gran variabilidad en el aclaramiento de la van-              paña de hipotensión y shock. Al parecer, la reacción se
comicina dentro de un intervalo concreto de función re-                 debe a una depresión de la contractilidad cardíaca do-
nal, existe una relación directa entre su aclaramiento y el             sis-dependiente y mediada por la histamina. Se evita
de creatinina; así, por ejemplo, el aclaramiento de van-                por la administración del antibiótico en infusión IV lenta
comicina cae de 74-150 ml/min (para aclaramientos de                    (500 mg/h, aproximadamente).
creatinina > 80 ml/min) a 4-7 ml/min en pacientes con in-                  En tratamientos prolongados puede producir neuro-
suficiencia renal grave, de ahí que la dosis se calcule te-             toxicidad con lesión del nervio acústico y pérdida de au-
niendo en cuenta la relación entre el aclaramiento de                   dición. Aunque es importante tener en cuenta esta posi-
vancomicina y creatinina (tabla 65-7). Las variaciones ob-              bilidad durante el tratamiento con vancomicina, conviene
                                                                        señalar que su incidencia es baja, aunque en pocos casos
Tabla 65-7.    Características farmacocinéticas de los glucopép-        se realizan controles audiométricos previos al comienzo
                               tidos                                    del tratamiento. La lesión del VIII par suele manifestarse
                                                                        clínicamente por acufenos y pérdida de audición para to-
                                                Semivida plasmática     nos altos, que podrían tomarse como indicadores de oto-
                                                      (horas)
                                                                        toxicidad, suspendiendo el tratamiento antes que se pro-
                               Concentración    Función     Insufi-     duzca sordera. Ésta no es siempre reversible al suspender
                                 máxima en       renal      ciencia
   Fármaco           Dosis     sangre (mg/ml)   normal    renal grave   el tratamiento, pudiendo incluso progresar el deterioro
                                                                        de la audición. Aunque no está definitivamente esta-
Vancomicina         1 g IV        20-50          4-8       44-400       blecido, parece que el riesgo de ototoxicidad es mayor si
Teicoplanina      3 mg/kg IV        53          40-70       125
                                                                        se mantienen concentraciones plasmáticas elevadas de
                  6 mg/kg IV       112
                                                                        vancomicina (> 80 µg/ml) durante varios días. Por lo
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Capitulo 65

  • 1. 65 Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos A. Mediavilla I. ANTIBIÓTICOS AMINOGLUCÓSIDOS continuación, por procesos dependientes de energía, atraviesa la membrana celular y alcanza el citoplasma bacteriano (fase I) y posteriormente el ribosoma (fase II); 1. Origen y química estas dos fases de penetración dependientes de energía Los aminoglucósidos constituyen un grupo de anti- no se producen en condiciones anaerobias. Algunos bióticos de gran importancia en el tratamiento de las cationes divalentes, como el Mg2+ y el Ca2+, la hiperos- enfermedades infecciosas, fundamentalmente por su ac- molaridad y el pH ácido reducen la acción bactericida de tividad sobre enterobacterias y otras bacterias gram- los aminoglucósidos por inhibir su paso a través de la negativas (especialmente Pseudomonas), que son con fre- membrana celular. cuencia resistentes a otros antibióticos. El primero que Una vez en el interior de las bacterias, todos los ami- se obtuvo fue la estreptomicina, a partir del Streptomy- noglucósidos inhiben la síntesis de proteínas, aunque ces griseus. También de diferentes cepas de Streptomyces existen diferencias notables entre la estreptomicina, con se obtuvieron la neomicina, la kanamicina, la tobrami- estreptidina como anillo aminociclitol, y los restantes cina y la paromomicina, mientras que la gentamicina y la componentes del grupo, cuyo anillo aminociclitol es la sisomicina fueron aisladas de diferentes especies del gé- 2-desoxiestreptamina. nero Micromonospora. La amikacina y la dibekacina son derivados obtenidos por modificaciones químicas de la La estreptomicina interactúa de forma específica con la subunidad molécula de la kanamicina, y la netilmicina es un deri- 30 S del ribosoma, siendo necesaria la presencia de la proteína 12 (S12) para que se una la estreptomicina, aunque es posible que otras proteí- vado semisintético de la sisomicina. nas, concretamente S4, S7 y S14, formen parte o, al menos, se encuen- tren muy próximas al sitio de unión, participando en cierta medida de Químicamente, todos los derivados contienen un anillo aminocicli- él. La unión de la estreptomicina induce cambios de conformación en tol derivado del inositol (fig. 65-1). En la estreptomicina y la dihidro- el ribosoma y produce la inhibición de la síntesis de proteínas en los pri- estreptomicina el anillo aminociclitol es la estreptidina, mientras que en meros pasos (fig. 65-2). Para algunos autores, una vez formado el com- los restantes componentes del grupo es la 2-desoxiestreptamina (anillos plejo de iniciación, la unión de la estreptomicina al ribosoma provoca A de cada fórmula). Al anillo aminociclitol se unen por enlaces gluco- su paralización sobre el ARNm evitando que se incorporen nuevos ri- sídicos dos o más azúcares con grupos amino o sin ellos. Aunque la re- bosomas; de este modo, los polisomas que se formarían en condiciones lación estructura-actividad de los aminoglucósidos no se conoce com- normales son sustituidos por «monosomas-estreptomicina». Además, pletamente, se sabe que cuando se modifican algunos grupos hidroxilo la estreptomicina causa la lectura errónea del código genético y, por lo y amino unidos a los diferentes anillos, bien por procedimientos de sín- tanto, altera la incorporación correcta de aminoácidos. tesis química o por la acción de diferentes enzimas bacterianas, se pro- Aunque los restantes aminoglucósidos se unen a los ribosomas y cau- duce la pérdida de actividad antibacteriana, como se verá más adelante san la lectura errónea del código genético y la inhibición de la síntesis (v. 3). de proteínas, los sitios de unión son diferentes de los de la estreptomi- cina, no compitiendo por tanto con ella. Al parecer, se unen a ambas subunidades ribosómicas 30 S y 50 S. 2. Mecanismo de acción En condiciones de aerobiosis, los aminoglucósidos Ni en el caso de la estreptomicina ni en el de los res- ejercen una acción bactericida por un mecanismo de ac- tantes aminoglucósidos, la inhibición de la síntesis pro- ción no conocido todavía completamente, pero en el que teica o la síntesis de proteínas anormales son mecanismos con seguridad participa la inhibición de la síntesis de pro- suficientes para explicar totalmente su acción bactericida, teínas. Para ejercer su acción, los aminoglucósidos tienen sobre todo si se tiene en cuenta que otros antibióticos, que penetrar en el interior de las bacterias; esto ocurre que también inhiben la síntesis de proteínas, sólo produ- por un proceso activo puesto que estos antibióticos son cen efecto bacteriostático. Como mecanismos adiciona- compuestos catiónicos, hidrófilos, que pasan con dificul- les, se sugieren las alteraciones en la membrana citoplás- tad las membranas por simple difusión pasiva. Para que mica con salida de elementos intracelulares, y alteracio- el acceso del antibiótico se produzca, éste se une a pun- nes en el metabolismo y respiración celular, además de tos de la membrana celular por simple enlace iónico. A otros posibles mecanismos sin aclarar todavía. 1107
  • 2. 1108 Farmacología humana NH2 I C = NH H I NH 2 NH 6 R1 6' HO 1 NHR2 II A OH 4' C H2N – C – N 3 5' O 4 OH HO H O 5 B O 2' 1' 3' 4 NH2 2 4' 1' NH2 3 5' CHO O H3C B A NH2 6 3' 2' HO 5 1 HO O OH 4" 6' 5' H3C 5" O 1' HOH2C O C H3CHN 2" 1" HO NCH3 3" 4' 3' OH O OH 2' H Estreptomicina Gentamicina 6' CH2NH2 4' CH2NH2 5' 5' O 4' O HO B B 2' 1' 2' 1' 3' 4 NH2 2 3' 4 NH2 2 NH2 3 NH2 3 O O A NH2 A NH2 6 6 HO 5 1 HO 5 1 6" OH 4" CH2OH 4" HO 5" O 5" O H3C C C H2N 2" 1" H3CHN 2" 1" 3" 3" OH O OH O Tobramicina Sisomicina 6" 6' 'CH2NH2 4' CH2NH2 5' 5' O 4' O HO B B HO 2' 1' 2' 1' 3' 4 NH2 2 O 3' 4 NH2 2 OH 3 NH2 3 O II O NH2 A NHCCHCH2CH2NH2 A NHCH2 CH3 6 6 HO 5 1 I HO 5 1 6" OH OH 4" CH2OH 4" 5" O 5" O HO H3C C C 2" 1" H3CHN 2" 1" H2N 3" 3" OH O OH O Amikacina Netilmicina Fig. 65-1. Estructura de antibióticos aminoglucosídicos. Los preparados comerciales de gentamicina son una mezcla de gentami- cina C1 (R1 = R2 = CH3), C2 (R1 = CH3; R2 = H) y C1A (R1 = R2 = H). 3. Resistencia bacteriana b) Reducción en el acceso de los aminoglucósidos al citoplasma bacteriano. Se debe a la alteración de los sis- La resistencia bacteriana a los aminoglucósidos puede temas de transporte. Aunque este tipo de resistencia es, producirse por varios mecanismos: en principio, menos importante que la inactivación enzi- mática del antibiótico, parece que va en aumento y se ha a) Alteraciones en los puntos de unión en el ribo- observado con mayor frecuencia en cepas hospitalarias soma bacteriano. Este mecanismo es importante para de Pseudomonas aeruginosa. Puede identificarse fácil- la estreptomicina y bien conocido, pero no se ha de- mente puesto que origina una resistencia cruzada para to- mostrado todavía para los demás aminoglucósidos. En el dos los aminoglucósidos, aunque el nivel de resistencia caso de la estreptomicina se sabe que, por una mutación puede ser bajo. En las mutantes bacterianas resistentes en la proteína S12 (sitio Str A), se origina una proteína por este mecanismo, son defectuosas las vías de fosfori- aberrante sin capacidad de unión con el antibiótico; esto lización del ADP acopladas al transporte de electrones, confiere un alto grado de resistencia para el antibiótico. que es necesario para establecer el gradiente de protones
  • 3. 65. Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos 1109 R1 R1 50S O R2 O I I O H I C – C – NH2 C – C – NH2 I C–C–N I Proceso de I H H H iniciación H ARNm + 30S + F3 + f-met-ARNt + F1 + F2 + GTP + 50S Sitio P Aminoacil-ARNt GTP Sitio A EF-Tu EF-Ts ARNt ARNm 30S R2 H O R1 R2 H O R1 O O I I II I I I II I C – C – N – C – C – NH2 C – C – N – C – C – NH2 I I I H H H Peptidiltransferasa Translocación EF-G, GTP Proceso de terminación Prolongación Fig. 65-2. Esquema de la síntesis proteica en bacterias. F1, F2 y F3 son factores de iniciación; EF-Tu, EF-Ts y EF-G son factores de prolongación. (De Pratt y Fekety, con autorización.) requerido para el transporte de aminoglucósidos al inte- bacterianas distintas. Es importante tener en cuenta que rior de la célula. La resistencia de las bacterias anaero- cada antibiótico puede ser afectado por varias enzimas y bias a estos antibióticos se debe a su incapacidad para es- que, a su vez, una enzima puede modificar a más de un tablecer este gradiente. antibiótico, lo que está relacionado con la posibilidad de c) El mecanismo más importante, al menos desde un que se forme resistencia cruzada entre antibióticos sen- punto de vista clínico, es la síntesis de enzimas bacteria- sibles a una misma enzima. Como se aprecia en la ta- nas que, al modificar la estructura química de los dife- bla 65-1 el antibiótico menos sensible a la acción enzi- rentes aminoglucósidos, reducen su actividad antibacte- mática es la amikacina, lo que muy probablemente esté riana. La modificación enzimática puede tener al menos relacionado con el hecho de que en la mayoría de los hos- dos consecuencias: bloqueo en el paso del antibiótico a pitales se utiliza como antibiótico de reserva. través de la membrana y formación de un compuesto inac- Los enterococos son intrínsecamente resistentes a con- tivo incapaz de alterar las funciones de los ribosomas. La centraciones bajas de aminoglucósidos (4-250 µg/ml); incapacidad de atravesar la membrana bacteriana por esto es debido a las características anaerobias de su me- parte de la nueva molécula modificada es la consecuen- tabolismo que dificultan el transporte activo del antibió- cia más importante, mientras que la formación de ami- tico y, en consecuencia, su acceso a los sitios de acción noglucósido inactivo es responsable sólo del 1 % de que también se ve interferido por la composición de la resistencias. Existen varios tipos de enzimas inactivado- pared bacteriana del enterococo. Se han aislado cepas de ras sintetizadas por diferentes especies bacterianas (ta- enterococo con una CMI para los aminoglucósidos de bla 65-1): acetiltransferasas, nucleotidiltransferasas o 2.000 µg/ml o más (cepas con alto nivel de resistencia). adeniltransferasas y fosfotransferasas que catalizan la Este tipo de resistencia es debido a la acción de enzimas modificación de los aminoglucósidos por acetilación de modificadoras y, con excepción del Enterococcus fae- un grupo amino y por adenilación y fosforilación de un cium, los genes responsables se localizan en plásmidos. grupo hidroxilo de su molécula, respectivamente. Recientemente se ha descrito un tipo especial de re- La información genética necesaria para la síntesis de sistencia a los aminoglucósidos en Pseudomonas aerugi- estas enzimas, contenida en plásmidos, es transmitida por nosa y otros bacilos gramnegativos, a la que se denomina conjugación en las bacterias gramnegativas, siendo posi- resistencia adaptativa. Consiste en la ausencia de res- ble entre elementos de una misma especie o de especies puesta al antibiótico tras la exposición a él; falta de res-
  • 4. 1110 Farmacología humana Tabla 65-1. Clases de enzimas modificadoras de aminoglucósidos Enzima Sustrato Fuente Fosfotransferasas (FT) FT (3‘) KM, NM, PM Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Staphylococcus, Entero- coccus faecalis FT (2“) GM, KM, TM, NTL (±) Staphylococci, Enterococcus faecalis FT (3“) EM Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Staphylococci, Enteroco- ccus faecalis FT (6) EM Pseudomonas Adenililtransferasas (ADT) ADT (3“) EM Enterobacteriaceae, Pseudomonas ADT(6) EM Staphylococci ADT (2“) GM, KM, TM Enterobacteriaceae, Pseudomonas ADT (4’) KM, NM, PM, TM, AK Staphylococci Acetiltransferasas (ACT) ACT (3) GM, TM, KM, NM, PM, NTL Enterobacteriaceae, Pseudomonas ACT (6’) KM, NM, GM, TM, NTL, AK Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Staphylococci, Enteroco- ccus faecalis ACT (2’) GM, TM, NTL, NM, PM Providencia stuartii, Proteus rettgeri Los números entre paréntesis hacen referencia a la posición de los grupos afectados en los anillos, de acuerdo con la estructura expuesta en la figura 65-1. AK: ami- kacina; EM: estreptomicina; GM: gentamicina; KM: kanamicina; NM: neomicina; NTL: netilmicina; PM: paromomicina; TM: tobramicina. puesta que se mantiene durante 2-3 horas y desaparece a produce un efecto sinérgico al aumentar la concentración las 4-6 horas aproximadamente, el tiempo necesario para intracelular de aminoglucósido de forma muy notable. que se produzcan dos divisiones bacterianas. No se co- Un mecanismo similar podría explicar la acción sinérgica noce con exactitud el mecanismo de esta resistencia, pero de la asociación b-lactámicos + aminoglucósidos sobre se sabe que no se producen cambios en las membranas otras especies bacterianas, incluidos muchos bacilos externa o interna de la bacteria. gramnegativos, aunque hasta ese momento sólo se ha estudiado en Escherichia coli. La actividad de kanamicina es inferior a la de gen- 4. Actividad antibacteriana tamicina, tobramicina, netilmicina y amikacina, por lo Aunque el espectro de actividad es semejante para que normalmente no se utiliza en infecciones sistémicas. todo el grupo, existen diferencias importantes de sen- La sisomicina y la dibekacina poseen una actividad y un sibilidad debidas fundamentalmente al grado de sus- espectro semejantes a los restantes aminoglucósidos. La ceptibilidad de cada antibiótico a los diferentes meca- elección de aminoglucósido debe decidirse teniendo en nismos de resistencia. Las CMI para los diferentes cuenta el índice de resistencias a nivel local, valorando aminoglucósidos se indican en la tabla 65-2. Son anti- los datos bacteriológicos y farmacológicos de forma in- bióticos muy activos sobre bacilos gramnegativos ae- dividual. robios; de ellos merece la pena destacar la P. aeruginosa La estreptomicina es el aminoglucósido más activo so- puesto que, aunque en la actualidad existen otros anti- bre Mycobacterium tuberculosis, por lo que se ha res- bióticos de actividad similar (p. ej., penicilinas antipseu- tringido su uso clínico en infecciones por bacilos gram- domonas y ceftazidima), los aminoglucósidos continúan negativos sensibles a los restantes aminoglucósidos y más siendo imprescindibles en el tratamiento de infecciones resistentes en muchas ocasiones a la estreptomicina, re- graves por esta bacteria, siendo necesaria con frecuencia sistencia causada por el amplio uso de este antibiótico tras la asociación con alguno de los b-lactámicos anterior- su introducción en clínica en la década de los cuarenta. mente citados. Aunque su espectro incluye Haemophilus Sin embargo, actualmente parece que se haya producido influenzae, Salmonella y Shigella, los aminoglucósidos no un aumento en la susceptibilidad bacteriana a la estrep- se utilizan por existir antibióticos más activos y de menor tomicina en algunos países. La amikacina es la más activa toxicidad. Las bacterias grampositivas, con excepción del sobre Mycobacterium avium-intracellulare y otras mico- Staphylococcus aureus, meticilín-sensible, son poco sen- bacterias atípicas. sibles a los aminoglucósidos. En el caso del enterococo, La Entamoeba histolytica es sensible a la paromo- cuya pared se comporta como una barrera imposible de micina que también puede utilizarse en el tratamiento ser atravesada por los aminoglucósidos, la asociación con de infecciones por Taenia saginata, Taenia solium, Di- antibióticos inhibidores de la síntesis de la pared bacte- phylidium caninum, Diphyllobothrium latum e Hyme- riana (b-lactámicos y vancomicina, fundamentalmente) nolepsis nana (v. cap. 74).
  • 5. 65. Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos 1111 Tabla 65-2. Actividad antibacteriana de aminoglucósidos CMI (mg/ml) Gentamicina Tobramicina Amikacina Netilmicina BACTERIAS GRAMPOSITIVAS Staphylococcus aureus 0,03-0,12 0,12-0,25 0,4-3,1 0,05-0,8 Streptococcus pyogenes 16 12,5 Streptococcus pneumoniae 16,0-32,0 12,5 Enterococcus faecalis 2,0-4,0 2,0-8,0 3,1-25 BACTERIAS GRAMNEGATIVAS Escherichia coli 0,25-1,0 0,25-1,0 1,6-3,1 0,2-6,3 Klebsiella aerogenes 1,0-2,0 Klebsiella spp 0,06-1,0 0,25-1,0 1,6-3,1 0,2-6,3 Proteus mirabilis 0,25-2,0 1,0-4,0 3,1 0,2-25 Proteus vulgaris 1,0-4,0 1,6 0,2-12,5 Proteus morganii 1,0-4,0 3,1 Proteus rettgeri 1,0-8,0 1,6 Salmonella spp 0,25-1,0 0,2-1,6 Shigella spp 1,0-2,0 0,2-1,6 Pseudomonas aeruginosa 0,25-2,0 1,0-4,0 1,6-12,5 0,2-12,5 Serratia marcescens 0,25-0,5 1,0-4,0 0,8-3,1 0,4-50 Providencia stuartii 0,8-3,1 0,4-25 Enterobacter 0,8-3,1 0,2-63 MICOBACTERIAS Mycobacterium tuberculosis 0,6 5. Características farmacocinéticas flamación en el adulto. Por ejemplo, tras la administra- ción IV de tobramicina o gentamicina, la concentración Por ser sustancias intensamente básicas (pKa 7,5-8), al en el LCR lumbar, ventricular o cisternal es menor de pH del estómago y del intestino delgado están muy ioni- 1 µg/ml. Esta concentración es con frecuencia menor que zadas, por lo que su absorción es casi nula; sólo en pa- la CMI para la mayor parte de las bacterias gramnegati- cientes con insuficiencia renal grave, la administración vas que más a menudo se encuentran en las meningitis. por vía oral puede llegar a producir concentraciones plas- Sin embargo, en los recién nacidos, en los que el porcen- máticas detectables por los procedimientos analíticos ha- taje de meningitis por gramnegativos es mayor, las con- bituales, aunque no suelen ser suficientes para el trata- centraciones en LCR, incluso tras administración IM, son miento de infecciones sistémicas. en general suficientes. Con la administración intraven- Tras la administración IM se alcanzan concentraciones tricular (v. 7.2) se mantienen niveles terapéuticos durante similares a las conseguidas por vía IV, pero el pico má- 12-24 horas. Los aminoglucósidos alcanzan concentra- ximo se produce a los 60 min de la administración IM y a ciones elevadas en la perilinfa, existiendo correlación en- los 30 de la IV. tre el nivel alcanzado y el grado de toxicidad auditiva. Los La unión de los aminoglucósidos a las proteínas plas- efectos adversos pueden producirse también en el feto, máticas es muy escasa (35 % para la estreptomicina y 10 % puesto que estos antibióticos pasan la placenta. aproximadamente para el resto). Se distribuyen en el lí- Los aminoglucósidos no son metabolizados, siendo quido extracelular, siendo su volumen de distribución, se- excretados por filtración glomerular en forma activa y, en gún un modelo bicompartimental, de 0,2 y 0,3 l/kg, aun- pequeña cantidad, reabsorbidos en el túbulo renal. Su se- que pueden existir variaciones importantes, como se verá mivida en personas con función renal normal es de 2-3 más adelante. horas y en anuria se puede prolongar hasta 50-100 o in- La concentración intracelular alcanzada por los ami- cluso más horas (tabla 65-3), existiendo una relación noglucósidos en los diferentes tejidos es baja respecto a lineal entre el aclaramiento de creatinina y el de ami- la concentración plasmática, excepto en las células del tú- noglucósidos. Debido al riesgo de toxicidad dosis-de- bulo renal, donde se acumulan hasta alcanzar concentra- pendiente, grave con estos antibióticos, es necesario te- ciones muy superiores a las plasmáticas o las del líquido ner en cuenta las modificaciones farmacocinéticas que se intersticial. En el LCR, la concentración, aproximada- producen en la insuficiencia renal. Se han establecido nu- mente el 10-20 % de la plasmática, es insuficiente para el merosas relaciones matemáticas, la mayoría de tipo li- tratamiento de infecciones del SNC, incluso si existe in- neal, entre algunos parámetros farmacocinéticos (t1/2b,
  • 6. 1112 Farmacología humana Tabla 65-3. Características farmacocinéticas de los aminoglu- 10 años o los adultos; estas diferencias respecto a la edad pueden sub- cósidos sanarse si las dosis se calculan en relación con la superficie corporal más que en relación con el peso. Semivida Activo c) En las personas obesas, en los que el volumen de distribución Antibiótico tmáx (h) (h) en orina (%) es menor, la dosis debe calcularse en relación con su peso corporal ideal. d) En pacientes con edemas o ascitis, las concentraciones plasmá- Estreptomicina 0,5-1 2,5 50-70 ticas serán más bajas al estar aumentado el volumen de distribución; Gentamicina 0,5-1 2-3 80-90 por el contrario, en personas deshidratadas se producirán concentra- Tobramicina 0,5-1 2-3 80-95 ciones elevadas de aminoglucósidos. Netilmicina 0,5-1 2-2,5 70-75 e) La fiebre puede acortar la semivida, probablemente porque al aumentar el flujo sanguíneo renal aumenta la velocidad de filtrado glo- Amikacina 0,5-1 2-2,5 80-95 merular; esto mismo ocurre en los quemados. Sisomicina 0,5-1 2-2,5 75-85 f) Los pacientes con fibrosis quística al parecer toleran mejor do- Dibekacina 0,5-1 1,7-2,5 70-100 sis altas de aminoglucósidos. De acuerdo con todos estos hechos, resulta muy conveniente moni- Ke) y los indicadores de función renal (creatinina plas- torizar los niveles plasmáticos en las siguientes circunstancias: mática y aclaramiento de creatinina); así se han elabo- rado diferentes nomogramas o ecuaciones para realizar a) Para asegurar la obtención de concentraciones bactericidas en infecciones graves por gramnegativos, en pacientes con función renal un correcto ajuste de dosis en función de los distintos gra- normal; una vez dosificado correctamente el antibiótico, sólo deberán dos de insuficiencia renal. Como norma general se reco- realizarse más determinaciones si el tratamiento es muy prolongado o mienda que, tras una dosis inicial habitualmente de 1,5- si aparece tendencia a aumentar la creatinina plasmática. No es nece- 2 mg/kg para gentamicina, sisomicina, netilmicina y to- saria la monitorización en el caso de infecciones urinarias no compli- cadas, puesto que la concentración urinaria es mucho mayor que la plas- bramicina, y de 7,5 mg/kg para amikacina, se continúe con mática. la misma dosis aumentando el intervalo entre dosis o bien b) En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada debe se reduzca la dosis manteniendo el mismo intervalo de realizarse un primer control para dosificar correctamente y repetirlo administración. En la práctica, la mayor parte de las ve- cada 5-7 días. ces hay que hacer una modificación tanto de las dosis c) En el fallo renal grave (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) la monitorización debe ser más continuada para evitar niveles tóxicos, como del intervalo de administración. El uso de nomogra- sin dejar por ello de alcanzar una concentración terapéutica. mas para el ajuste de dosis puede originar errores con- d) En prematuros y recién nacidos a término. siderables puesto que no pueden precisarse con gran exactitud las concentraciones plasmáticas de amino- Los aminoglucósidos son eliminados por hemodiálisis y diálisis pe- glucósidos alcanzadas. El método más aconsejable para ritoneal, siendo su semivida durante la hemodiálisis de 5-10 horas. Puesto que aproximadamente la mitad del fármaco es eliminado du- realizar un correcto ajuste de dosis es la determinación rante la diálisis, se debe administrar el 50 % de una dosis completa al de las concentraciones plasmáticas (v. más adelante). Las finalizar la diálisis para mantener una concentración plasmática sufi- concentraciones de gentamicina, tobramicina y netilmi- ciente. cina en el máximo (30 min de la dosis IV y 60 min de la IM) deben alcanzar de 5 a 10 µg/ml y en el mínimo (al fi- 6. Reacciones adversas e interacciones nalizar el intervalo entre dos dosis) deben situarse por de- bajo de 2 µg/ml. Para la amikacina, las concentraciones Son antibióticos de toxicidad elevada, lo que consti- deben llegar a 20-30 µg/ml en el máximo y bajar a 4- tuye una limitación importante para su utilización. Las 8 µg/ml en el mínimo. Estos intervalos terapéuticos sólo reacciones adversas más importantes son la ototoxicidad, son válidos para la administración convencional con va- la toxicidad renal y el bloqueo neuromuscular. rias dosis al día (v. administración en dosis única diaria en el apartado 7 de este capítulo). Numerosos investiga- a) Toxicidad acústica. Es clínicamente detectable en dores están de acuerdo en que existe una relación estre- el 0,5-5 % de los pacientes. Como antes se ha indicado, cha entre concentraciones elevadas en el mínimo y toxi- los aminoglucósidos alcanzan concentraciones muy altas cidad. Es posible que los niveles mínimos elevados en la perilinfa, donde la semivida se prolonga hasta 10-12 expresen mejor que los niveles máximos elevados una ma- horas, tiempo muy superior a las 2-3 horas de la semivida yor área bajo la curva, que al parecer es el mayor factor plasmática. La toxicidad se manifiesta fundamental- de riesgo de toxicidad. mente por pérdida de la función auditiva, que a veces es precedida de tinnitus y otros signos, como sensación de Existen varios factores que pueden modificar las concentraciones ocupación del conducto auditivo. La afectación es habi- plasmáticas de aminoglucósidos: tualmente bilateral, su gravedad es dosis-dependiente y a) El aumento del volumen de distribución en los recién nacidos, mayor en tratamientos prolongados. Aunque no puede en los que el agua es el 60 % del peso corporal, mientras que en los adul- relacionarse totalmente la concentración plasmática de tos es el 25 %. En los primeros días de la vida, la semivida de los amino- aminoglucósidos con la toxicidad acústica, parece claro glucósidos está aumentada (5-6 horas frente a 2 horas en los adultos jó- venes). que si se mantiene por debajo de 10 µg/ml para la genta- b) Para alcanzar concentraciones plasmáticas similares, los niños micina, la tobramicina y la netilmicina, y de 40 µg/ml para menores de 5 años requieren dosis dobles a las de los niños mayores de la amikacina, es menor el riesgo de ototoxicidad. Aun-
  • 7. 65. Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos 1113 que se ha pretendido diferenciar la ototoxicidad de los La toxicidad renal de los aminoglucósidos es un cua- aminoglucósidos, no está perfectamente demostrado qué dro reversible que habitualmente aparece varios días des- compuestos producen más sordera y cuáles más altera- pués de comenzar el tratamiento y cuya gravedad au- ciones de la rama vestibular. Sin embargo, parece que la menta con rapidez. Por ello es imprescindible valorar estreptomicina afecta sobre todo la rama vestibular, periódicamente la creatinina plasmática o el aclara- mientras que la neomicina, la kanamicina y la amikacina miento, para realizar un ajuste de dosis en caso necesa- producen más sordera, la gentamicina y la tobramicina rio. El riesgo de nefrotoxicidad es mayor en personas de pueden afectar cualquiera de las ramas, y algunos estu- edad avanzada, en mujeres, en pacientes con insuficien- dios sugieren una menor toxicidad para la netilmicina. El cia renal previa, estados de depleción de agua y sodio o riesgo de ototoxicidad es mayor en tratamientos prolon- acidosis metabólica; este último no es un hecho constante gados, así como si existe bacteriemia, fiebre o lesión re- y puede estar más en relación con una mala situación nal o cuando se asocian fármacos ototóxicos (p. ej., ácido clínica generalizada del paciente. Además, el riesgo au- etacrínico). menta también en estados de hipotensión previa, enfer- Es importante tener en cuenta que los tratamientos re- medad hepática o si se asocian otros fármacos nefrotóxi- petidos con aminoglucósidos producen una lesión acu- cos (anfotericina B, ciclosporina, etc.). mulativa, lo que parece que está en relación con la im- En cuanto a la relación nefrotoxicidad-dosificación o posibilidad de regeneración de las células cocleares nefrotoxicidad-concentración plasmática, en este mo- previamente destruidas. mento parece claro que tanto la dosis como la duración del tratamiento y la cantidad total de antibiótico recibida El primer efecto tóxico en el oído ocurre en las células del órgano influyen en la toxicidad. Además, se ha observado que la de Corti y no en el VIII par craneal, que se altera más tarde. El meca- administración en infusión continua origina mayor ne- nismo por el que se produce no se conoce con exactitud, aunque se ha sugerido que puede haber relación entre la ototoxicidad y la unión de frotoxicidad que la administración intermitente y ésta los aminoglucósidos al fosfatidilinositol, en los mismos puntos de unión más que la infusión de la dosis diaria total en una sola vez; para el calcio; esta unión se comprende con facilidad si se tiene en cuenta no obstante, esto último es todavía discutible, no sólo que los sitios de unión, tanto para el calcio como para los aminoglucó- desde el punto de vista farmacocinético, sino también sidos, sustancias catiónicas, son los grupos fosfato de los fosfolípidos desde un punto de vista bacteriológico . cargados negativamente. Al ser el complejo aminoglucósido-fosfoinosi- tol un sustrato pobre para las enzimas defosforilantes, su papel en la fi- En cuanto a la relación toxicidad-concentración plas- siología de la membrana se altera. Además, es posible que una altera- mática, está claro que mantener los niveles plasmáticos ción prolongada en la permeabilidad de la membrana conduzca a en el intervalo terapéutico, en particular el mínimo, re- alteraciones bioquímicas secundarias en la célula y a su destrucción en duce notablemente la nefrotoxicidad, aunque existe una el órgano de Corti. gran variabilidad individual tanto en el nivel alcanzado para una misma dosis, como en la aparición de toxicidad. b) Efecto nefrotóxico. Aparece en el 5-20 % de los c) Bloqueo neuromuscular. Ocurre sólo cuando se al- pacientes tratados. Este dato es difícil de precisar, pues- canzan concentraciones muy altas de aminoglucósidos en to que en general los pacientes que presentan ne- la placa motriz. Estas concentraciones se producen si el frotoxicidad tienen algún factor de riesgo añadido (sep- antibiótico se administra en inyección rápida IV o si la sis o edad avanzada) o se están tratando simultáneamente absorción es muy rápida, como ocurre cuando se admi- con otros fármacos nefrotóxicos. nistran concentraciones elevadas de aminoglucósidos en líquido pleural o peritoneal. Por ello se recomienda rea- Aunque la lesión más importante se produce en las células del tú- lizar la administración IV en forma de infusión de 20- bulo proximal, se han demostrado también alteraciones en el glomé- 30 min y, en caso de utilizar los espacios pleural o peri- rulo, consistentes en una reducción del filtrado glomerular secundario a un descenso del coeficiente de ultrafiltración y del flujo sanguíneo re- toneal, emplear concentraciones más bajas. nal. Con el microscopio electrónico se han podido demostrar altera- ciones morfológicas concomitantes que consisten en una reducción en El mecanismo del bloqueo consiste tanto en la inhibición de la libe- el número y tamaño de los poros de la superficie del endotelio glome- ración de acetilcolina a nivel presináptico como en el bloqueo de re- rular. En los túbulos se observa necrosis celular que no llega a afectar ceptores colinérgicos postsinápticos. A nivel presináptico parece que la membrana basal. El antibiótico se une inicialmente al fosfatidilino- los aminoglucósidos compiten con el Ca2+ por sus sitios de unión, evi- sitol de la membrana celular (por un mecanismo idéntico al explicado tando su participación en la liberación de acetilcolina. Esto explica el en el apartado de ototoxicidad). Posteriormente, en el interior de la cé- hecho de que el bloqueo sea antagonizable por calcio y también, aun- lula, al que llega por pinocitosis, proceso que requiere energía y que es que en menor grado, por neostigmina. Sin embargo, es potenciado por regulado por la concentración de calcio intracelular, se concentra en los los fármacos bloqueantes de placa motriz, por el magnesio y por la to- lisosomas, donde origina la formación de unas estructuras denomina- xina botulínica, así como en pacientes con miastenia grave. das cuerpos mieloides o citosegregasomas. A nivel bioquímico, los ami- noglucósidos inhiben las fosfolipasas A1, A2 y Cl, y reducen la actividad d) Otros efectos secundarios. Comprenden las reac- de la esfingomielinasa. Una vez superada la capacidad acumulativa de ciones de hipersensibilidad que aparecen en ocasiones en los lisosomas, éstos se rompen y el aminoglucósido es liberado en el ci- sus distintas formas; alguna vez producen reacciones ana- toplasma de la célula, donde interactúa con diferentes estructuras, produciendo finalmente la muerte celular. Estos cambios se acompa- filácticas graves. Por vía oral pueden provocar algunas ñan de un aumento en la excreción urinaria de enzimas, proteínas, elec- molestias gastrointestinales; en administración oral cró- trólitos y células. nica pueden llegar a causar un síndrome de malabsorción.
  • 8. 1114 Farmacología humana Las discrasias sanguíneas son muy raras. Aunque no se cha función y establecer de acuerdo con ella la pauta de tiene seguridad absoluta sobre su posible acción terató- administración para las dosis y los intervalos. Si a ello se gena, se piensa que podrían provocar en el feto una le- suma la pobre correlación existente entre dosis adminis- sión ototóxica o nefrotóxica, por lo que su uso en emba- trada y nivel alcanzado, se comprende la necesidad de razadas queda restringido a infecciones graves que no controlar individualmente dichos niveles mediante la responden a otros antibióticos o a casos de hipersensibi- monitorización adaptada a cada circunstancia. En la ta- lidad a otros antibióticos. bla 65-4 se especifican las dosis diarias habituales, los in- tervalos de administración y las modificaciones en fun- Interacciones. Como ya se ha indicado, la nefrotoxici- ción del aclaramiento de creatinina, en el esquema tradi- dad de los aminoglucósidos resulta aumentada si se aso- cional de varias dosis al día. cian a otros fármacos potencialmente nefrotóxicos: me- La toxicidad aumenta cuando las concentraciones má- toxifluorano, anfotericina B, vancomicina, cisplatino, ximas de la gentamicina, tobramicina, amikacina y netil- ciclosporina y cefaloridina. El riesgo de ototoxicidad au- micina superan los 12, 12, 35 y 16 µg/ml, respectivamente, menta con la asociación a ácido etacrínico, siendo más y los niveles mínimos superan los 2, 2, 10 y 4 µg/ml. Pero, dudoso el peligro con otros diuréticos del asa. como ya se ha indicado, predomina la idea de que la to- La acción en placa motriz puede ser potenciada por los xicidad guarda más relación con el mantenimiento de bloqueantes musculares de diversa naturaleza. unos niveles mínimos elevados que con los picos máxi- Los aminoglucósidos interactúan con varias penicili- mos alcanzados, si éstos son de corta duración. Además, nas (incluidas las antipseudomonas) mediante formación las infecciones graves (que son las que con mayor fre- de enlace covalente. Para ello se requiere una alta con- cuencia requieren aminoglucósidos) exigen que se ob- centración de penicilina y representa la pérdida de acti- tengan niveles máximos con rapidez. Para evitar el posi- vidad de los aminoglucósidos. Esto sucede in vitro si se ble efecto bloqueante de la placa motriz que puede mezclan las soluciones en el mismo frasco de infusión, producirse si se administra el antibiótico rápidamente por pero puede ocurrir también in vivo si el paciente padece vía IV, se recomienda diluir la dosis correspondiente en insuficiencia renal. 50-100 ml de suero salino o glucosado y administrarla en La neomicina y la kanamicina por vía oral pueden re- infusión de 30 min. ducir la producción de vitamina K por parte de bacterias Durante los últimos años se están realizando estudios intestinales e incrementar de este modo la actividad de para analizar la eficacia clínica y la toxicidad de los ami- los anticoagulantes orales. La neomicina puede pertur- noglucósidos administrados en dosis única diaria en los bar también la absorción de digoxina. que se compara este «nuevo» método con la dosificación convencional de 2-3 dosis/día. El objetivo de la adminis- tración en dosis única es lograr mayor eficacia con menor 7. Aplicaciones terapéuticas toxicidad y se basa en las siguientes características de este grupo de antibióticos: a) una actividad bactericida con- 7.1. Métodos de administración y dosis centración-dependiente; b) tener un largo efecto postan- a) Vía parenteral. Debido a las dificultades de ab- tibiótico, y c) generar resistencia adaptativa en bacterias sorción por vía oral, los aminoglucósidos se administran gramnegativas. casi siempre por vía parenteral (IV o IM). Puesto que con De los ya numerosos ensayos clínicos realizados para frecuencia se han de emplear en infecciones graves y com- comparar ambas pautas de administración, se puede con- plicadas, la dosificación tiende a ser alta y como el índice cluir que la dosis única al día al parecer produce menos terapéutico es muy estrecho, presenta el riesgo de alcan- efectos adversos, pero aunque algunos afirman que no zar concentraciones que son nefrotóxicas u ototóxicas. hay diferencias en cuanto a eficacia entre ambas pautas, Puesto que existe una estrecha relación entre la función otros consideran que la dosis única al día debe evitarse renal y el aclaramiento del fármaco, es preciso valorar di- en infecciones graves, lo cual da una idea de la inseguri- Tabla 65-4. Dosificación de los principales aminoglucósidos Modificación en la insuficiencia renal Dosis total diaria Intervalo Niveles plasmáticos (mg/kg) entre esperados (mg/ml) Aclaramiento de creatinina (ml/min) dosis Dosis Adultos Niños (h) Máximo Mínimo (mg/kg) 50-80 10-50 < 10 Estreptomicina 1-2 g 20-30 12 — — 0,5-1 g 24 h 24-72 h 72-96 h Gentamicina 3-5 6-7,5 8 4-8 1-2 1,5 8-12 h 12-24 h 24-48 h Tobramicina 3-5 6-7,5 8 4-8 1-2 1,5 8-12 h 12-24 h 24-48 h Netilmicina 4-6,5 7,5 8-12 4-8 1-2 1,3-2,2 8-12 h 12-24 h 24-48 h Amikacina 15 15 8-12 20-25 4-8 5-7,5 12 h 24-36 h 36-48 h
  • 9. 65. Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos 1115 dad que todavía existe. De la misma manera, merece la b) Vía oral. Se utiliza en la esterilización intestinal pena tener en cuenta que la mayor parte de los trabajos previa a cirugía colorrectal (v. tabla 63-4); en estos casos no se han realizado en grupos de pacientes homogéneos, es frecuente la asociación de kanamicina y eritromicina, ni con respecto a su enfermedad ni por su edad. a la dosis de 1 g de cada una, administrada a la 1 de la tarde, 2 de la tarde y 11 de la noche el día anterior al de Los aminoglúcosidos, a diferencia de los b-lactámicos, presentan una la intervención. La vía oral se emplea también en enfer- actividad bactericida concentración-dependiente, lo que significa que la mayor actividad se logra cuando se obtienen las concentraciones más mos inmunodeprimidos y en el tratamiento del coma he- altas en el lugar de la infección. Se ha comprobado en pacientes que re- pático, con neomicina a la dosis de 1 g cada 6 horas, para quieren laparotomía que la administración de dosis altas (11 mg/kg, dos reducir el número de bacterias que producen amonio en veces al día) reduce la incidencia de infecciones si se compara con do- el intestino y evitar así la encefalopatía. Es importante re- sis más bajas (7,5 mg/kg, dos veces al día). Asimismo, el largo efecto postantibiótico (PAE) que producen estos antibióticos apoyaría su ad- cordar que en esta situación puede estar aumentada la ministración a mayores intervalos. Para los aminoglucósidos, estudios absorción intestinal del antibiótico, por lo que se reco- in vitro e in vivo han demostrado un PAE de 1 a 8 horas para varias es- mienda controlar las concentraciones plasmáticas. La pecies de bacilos gramnegativos, después de su exposición a concen- neomicina por vía oral provoca la precipitación del co- traciones de 2 a 10 veces la CMI. Cuando se alcanzan concentraciones lesterol en las micelas digestivas, evitando así su absor- mayores, tras la administración de dosis más altas, el PAE se prolonga todavía más. El último factor determinante para su administración a in- ción; por este motivo se emplea en las hiperlipoprotei- tervalos mayores está relacionado con su capacidad de provocar resis- nemias de tipo IIa, cuando han fracasado otras medidas tencia adaptativa en los bacilos gramnegativos. Varios estudios in vitro terapéuticas. La paromomicina oral es una alternativa al han demostrado que, después de la administración inicial de un ami- metronidazol en la amebiasis intestinal (v. cap. 73), y a la noglúcosido, el efecto bactericida de las dosis siguientes está significa- tivamente reducido o incluso ausente. Este tipo de resistencia adapta- niclosamida en determinadas helmintiasis (v. cap. 74). tiva es producida por todos los aminoglucósidos y sobre todo en los c) Vía tópica. Se utiliza en infecciones del oído y con- bacilos gramnegativos probados hasta la actualidad. Estudios con anti- juntiva, siendo preferible utilizar la neomicina que, por bióticos marcados radiactivamente han demostrado que este fenómeno ser más tóxica, no puede emplearse por vía sistémica. En es debido a la pérdida de capacidad para penetrar en la bacteria por su las otitis por Pseudomonas, estafilococos y enterobacte- normal procedimiento dependiente de energía y que esta situación es reversible cuando la bacteria deja de estar expuesta al antibiótico du- rias es al menos discutible la administración tópica de ami- rante un período de tiempo suficiente (4-6 horas aproximadamente). Si noglucósidos por la posibilidad de favorecer resistencias, los aminoglucósidos se administran en infusión continua y, por lo tanto, por lo que muchos especialistas consideran preferible su se mantiene una concentración constante, la resistencia adaptativa per- administración por vía sistémica, exceptuando la neomi- siste e incluso aumenta. En cambio, si el intervalo entre dos dosis se alarga, como ocurre con la administración cada 12 o 24 horas, hay tiempo cina. No se deben administrar en forma tópica sobre la suficiente para que la resistencia desaparezca. piel en casos de quemaduras, etc., por el riesgo de pro- vocar resistencias (v. cap. 72). Por lo tanto, en la dosificación de aminoglucósidos, aun teniendo en cuenta que el efecto antibacteriano persiste 7.2. Indicaciones durante un tiempo (2-3 horas) después que la concentra- ción del antibiótico en el sitio de la infección es indetec- La mayor utilidad clínica de los aminoglucósidos es el table (efecto postantibiótico), es necesario considerar: el tratamiento de las infecciones por bacterias aerobias sitio de la infección, la sensibilidad bacteriana, el peso del gramnegativas resistentes a antibióticos de menor to- paciente y su función renal, individualizando la dosis y el xicidad, principalmente las enterobacterias y P. aeru- intervalo a cada situación concreta y monitorizando la ginosa. Es una excepción la estreptomicina, cuya utilidad concentración plasmática, siempre que sea posible, de clínica se limita al tratamiento de la tuberculosis (v. acuerdo con el criterio expuesto anteriormente. cap. 69), de las infecciones estreptocócicas en asociación Asimismo, es importante tener en cuenta que en de- a penicilina (v. cap. 64) y de la brucelosis en asociación a terminados pacientes con procesos patológicos malignos, tetraciclinas (v. cap. 67). En el tratamiento de las menin- hematológicos o de otros tipos, con frecuencia se requie- gitis por gramnegativos continúan siendo muy útiles, aun- ren dosis de aminoglucósidos superiores a las normales. que en este momento existen b-lactámicos que podrían Un criterio que se podría aceptar, de acuerdo con las va- sustituirlos en algunos casos; sin embargo, es importante riaciones en la función renal según la edad, es el siguiente: tener en cuenta que con frecuencia hay que recurrir a la a) en recién nacidos a término, durante la primera semana administración intratecal o intraventricular (tabla 65-5). de vida, intervalo de administración: 24 horas; b) niños y No se pueden dar normas generales para la utilización adultos < de 40 años: 8 horas; c) adultos entre 40 y 65 años: preferente de un antibiótico de este grupo sobre otro, al 12 horas, y d) mayores de 65 años, 12-24 horas. En los menos en lo que se refiere a gentamicina, tobramicina, prematuros deben ajustarse las dosis de forma indivi- netilmicina y amikacina. La elección debe basarse en los dualizada por la enorme variabilidad en la función renal patrones de sensibilidad y resistencia bacteriana a nivel existente, teniendo en cuenta que, a menor edad gesta- local, aunque como norma general puede aceptarse que cional, menor filtración glomerular y, en consecuencia, la amikacina es el aminoglucósido más eficaz al ser sus- semivida de eliminación de aminoglucósidos más pro- ceptible a menor número de enzimas bacterianas. Por lo longada. tanto, podría establecerse un primer escalón en el que es-
  • 10. 1116 Farmacología humana Tabla 65-5. Administración intraventricular de aminoglucó- cefoxitina y penicilina antipseudomonas) en infecciones sidos pélvicas o abdominales en las que es frecuente la infec- Dosisa Intervalo ción múltiple, incluido el Bacteroides, y f) cuando sea pre- (mg) (h) ciso ampliar, de forma empírica, el espectro antibacte- riano. Gentamicina 0,03 24 Tobramicina 0,03 24 Amikacina 0,1 24 II. ANTIBIÓTICOS GLUCOPÉPTIDOS a La dosis indicada debe administrarse por cada ml de LCR estimado (lactantes, 40 ml; niños, 60-100 ml; adultos, 110-160 ml). 1. Vancomicina tarían situadas gentamicina, tobramicina y netilmicina (y 1.1. Origen y estructura química probablemente sisomicina y dibekacina), y un segundo escalón para infecciones por gérmenes sensibles, pero re- Es un antibiótico glucopéptido, obtenido del Strep- sistentes a los restantes aminoglucósidos, o en pacientes tomyces orientalis en 1956. Su importancia en terapéutica de alto riesgo (inmunodeprimidos fundamentalmente), antiinfecciosa está aumentando en los últimos años debido donde estaría situada la amikacina. En cualquier caso, al incremento en la aparición de S. aureus resistentes a clo- hay que tener presente que el estudio bacteriológico in- xacilina. Además, en la actualidad existe mayor incidencia dividual debe ser, siempre que sea posible, el que mar- de infecciones estafilocócicas, tanto por gérmenes coagu- que la pauta en la utilización de estos antibióticos. lasa-positivos (S. aureus) como por estafilococos coagula- Asimismo, hay que señalar que, aunque los ami- sa-negativos (Staphylococcus epidermidis, S. saprophyticus, noglucósidos son activos in vitro sobre un amplio número S. hominis, etc.), poco sensibles a otros grupos de antibió- de bacilos gramnegativos y algunas bacterias grampositi- ticos. Es importante señalar, sin embargo, que el porcen- vas (tabla 65-2), puede producirse una falta de respuesta taje de S. aureus sensible a cloxacilina en nuestro medio es al tratamiento en infecciones graves (septicemia, neu- todavía superior al 90%, por lo que en la mayoría de las in- monía, meningitis, etc.) si se administran solos. Existen fecciones estafilocócicas continúan siendo de primera elec- múltiples razones que explican esto: a) con frecuencia se ción las penicilinas isoxazólicas o la meticilina (v. cap. 64). administran en dosis insuficientes en un intento de evitar La estructura química de la vancomicina (fig. 65-3) consta de un di- su toxicidad; b) su actividad disminuye en un medio ácido, sacárido (vancosamina y glucosa), dos unidades hidroxiclorotirosina, como el que existe en el pus y el exudado inflamatorio; tres sistemas fenilglicina sustituidos, N-metil-leucina y la amida del c) son menos activos en anaerobiosis y cuando existe un ácido aspártico; todos estos componentes están unidos por una cadena exceso de calcio o magnesio, y d) por último, es escasa su peptídica de siete miembros. La teicoplanina pertenece también al capacidad de llegar a algunos tejidos (p. ej., sistema ner- grupo de antibióticos glucopéptidos, con una estructura química, por lo tanto, similar a la vancomicina. El peso molecular de los antibióticos vioso o secreción bronquial) en concentraciones sufi- glucopéptidos (1,45 kD) es mucho mayor que el de los b-lactámicos, los cientes. macrólidos, los aminoglucósidos o la tetraciclina. Se puede mejorar su eficacia aumentando las dosis, ad- ministrando el antibiótico por vía tópica (intratecal o in- 1.2. Mecanismo de acción y resistencia bacteriana traventricular en las infecciones del sistema nervioso) y, cuando está indicado, asociando un b-lactámico para ob- Inhiben la síntesis del peptidoglucano en un paso pre- tener un efecto sinérgico. Además, para asegurar más el vio al de los b-lactámicos. Evitan el proceso de polimeri- resultado, se puede medir la actividad bactericida del zación necesario para que el complejo disacárido-penta- suero, y para evitar los efectos adversos que dependen de péptido se separe del fosfolípido de la membrana (v. cap. la concentración plasmática se deben monitorizar los ni- 64). Como consecuencia se acumula el intermedio lipídico veles plasmáticos de los aminoglucósidos. Son asociacio- unido a la membrana citoplasmática de la bacteria. Al pa- nes justificadas, como se indica en el capítulo 63: a) las recer, para inhibir la síntesis de la pared bacteriana, la van- de aminoglucósidos y penicilinas antipseudomonas (v. comicina forma complejos con las cadenas de péptidos cap. 64) en las infecciones graves por P. aeruginosa; b) que contienen D-alanil-D-alanina, evitando de esta forma penicilinas antipseudomonas y/o cefalosporinas con ami- la acción enzimática necesaria para que ocurra la poli- noglucósidos en la terapéutica empírica de pacientes merización. Además, la vancomicina altera la permeabi- inmunodeprimidos; c) penicilina G o ampicilina con lidad de la membrana e inhibe la síntesis de ARN. estreptomicina (para cepas sensibles) o con gentamicina Desde su introducción en 1960, aproximadamente, en la endocarditis bacteriana por S. aureus y por Strepto- hasta hace unos 3 años no se habían descrito resistencias coccus, incluido el E. faecalis ; d) aminoglucósidos y una bacterianas a la vancomicina; sin embargo, su creciente cefalosporina en las infecciones graves por Klebsiella y utilización ha condicionado la aparición de las primeras como terapéutica empírica en neumonías nosocomiales; bacterias resistentes a este antibiótico, habiéndose de- e) aminoglucósidos más un agente activo contra Bacte- mostrado su existencia en enterococos y estafilococos, roides fragilis (metronidazol, clindamicina, cloranfenicol, fundamentalmente coagulasa-negativos. La resistencia a
  • 11. 65. Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos 1117 coplanina, pero sensibles a la vancomicina, mientras que los enteroco- cos con resistencia adquirida a la vancomicina son generalmente resis- H2N CH OH 3 tentes a la teicoplanina. Como conclusión se puede afirmar que la sen- H3C OH sibilidad bacteriana a la teicoplanina no puede deducirse de los O resultados de pruebas de sensibilidad a la vancomicina, sino que para HO O demostrar que un germen es sensible a dicho antibiótico se deben rea- lizar pruebas de sensibilidad específicas. CH2OH O O 1.3. Actividad antibacteriana O O Se limita a bacterias grampositivas (tabla 65-6). Son H HO OH H3C CH3 sensibles el S. aureus, incluso resistente a meticilina, y el Cl Cl H O H H O S. epidermidis. Su sensibilidad es variable y, aunque en II H N O II O N II NH N general concentraciones inferiores a 5 µg/ml son inhibi- H H I H HN COOH O NH H NHCH3 torias, algunas cepas pueden requerir concentraciones de O hasta 20 µg/ml. Algunos estafilococos coagulasa-negati- CONH2 vos como el S. haemolyticus son relativamente resisten- OH tes a la vancomicina (CMI 8-12 µg/ml y CMB de hasta HO OH 32 µg/ml). Son también sensibles los estreptococos, ex- cepto el enterococo, que habitualmente requiere con- Vancomicina centraciones altas de vancomicina, por lo que con fre- cuencia se asocia a un aminoglucósido por su acción HO NHR sinérgica, los Clostridium (incluido C. difficile), Bacillus HO anthracis, Actinomyces y C. diphtheriae. CH2OH O CI O* CI CH2OH O O 1.4. Características farmacocinéticas HO O O HO H La vancomicina no se absorbe por vía oral en la canti- H3COCNH O H O H O dad exigida para el tratamiento de infecciones sistémicas, II H N II H N II NH O H N H 2 ni siquiera en pacientes con insuficiencia renal grave; aun- H H II H H II H N H HN O O que en ellos se encuentren cantidades apreciables en san- H HOOC gre, éstas normalmente no llegan a alcanzar el intervalo O terapéutico. Sin embargo, se han observado en algunos HO HO pacientes con insuficiencia renal grave o con colitis seu- OH domembranosa niveles plasmáticos variables tras la ad- HO O CH2OH ministración de vancomicina por vía oral, por lo que, en O OH ambas situaciones, se recomienda monitorizar periódica- OH mente los niveles plasmáticos para evitar toxicidad, OH Teicoplanina Tabla 65-6. Actividad antibacteriana de los glucopéptidos CMI (mg/ml) Fig. 65-3. Estructura de la vancomicina y la teicoplanina. Vancomicina Teicoplanina (² 4 mg/l)a (² 8 mg/l)a la vancomicina, bien estudiada en enterococos, se produce como consecuencia de la síntesis de proteínas de mem- BACTERIAS GRAMPOSITIVAS S. aureus 1,27 0,88 brana inducida en las bacterias resistentes, que impedi- S. epidermidis 2,12 2,99 rían la unión de la vancomicina al terminal D-alanil-D-ala- S. haemolyticus 3,2 22,3 nina del pentapéptido, evitando, por lo tanto, su acción S. saprophyticus 1,21 1,42 inhibidora sobre la síntesis de la pared bacteriana. Estas S. pneumoniae 0,56 0,17 proteínas al parecer actúan como carboxipeptidasas y, por S. pyogenes 0,47 0,15 lo tanto, producen la separación del terminal D-ala del S. agalactiae 0,84 0,19 pentapéptido, sitio de fijación de la vancomicina. Enterococcus faecium 2,59 0,90 Enterococcus faecalis 2,47 0,36 Hasta este momento se han identificado dos proteínas (de 39,5 y 39 kD) en cepas de Enterococcus faecium y faecalis, cuya síntesis puede BACTERIAS ANAEROBIAS ser originada genéticamente y transmitida por conjugación. La resis- Clostridium difficile 1,71 0,41 tencia entre los glucopéptidos no es siempre cruzada, habiéndose en- a contrado cepas de estafilococos coagulasa-negativos resistentes a la tei- Puntos de corte de sensibilidad.
  • 12. 1118 Farmacología humana aunque todavía no esté suficientemente demostrada la re- servadas en la farmacocinética de la vancomicina cuando lación concentración plasmática-toxicidad. La adminis- se administra a niños, especialmente prematuros, o a an- tración IM produce dolor local muy intenso, por lo que cianos y las modificaciones halladas en la insuficiencia re- la única vía de administración válida en infecciones sis- nal obligan a monitorizar las concentraciones plasmáti- témicas es la IV. La vía oral se utiliza en diarreas produ- cas en estas circunstancias para ajustar la dosis con mayor cidas por bacterias sensibles, sobre todo S. aureus y C. dif- precisión. Los niveles plasmáticos de vancomicina deben ficile. mantenerse entre 5-10 µg/ml en el mínimo y 25-40 µg/ml La curva del curso temporal de los niveles plasmáticos en el máximo, siendo tóxicas las concentraciones de vancomicina tiene carácter mono, bi o triexponencial > 50 µg/ml (tabla 65-7). en pacientes con función renal normal, pero es biexpo- La vancomicina prácticamente no se elimina por he- nencial en pacientes con insuficiencia renal. Una vez con- modiálisis, por lo que en pacientes anéfricos en pro- cluida la fase distributiva, cuya semivida es de 7 min apro- gramas de hemodiálisis y en tratamiento con vancomicina ximadamente, se inicia una segunda fase de descenso cuya no es necesario administrar ninguna dosis posdiálisis. Sin semivida es de 0,5-1 hora, que es seguida de una tercera embargo, en pacientes sometidos a diálisis peritoneal in- fase con una semivida de 3-9 horas. En pacientes con in- termitente durante períodos superiores a 24-48 horas, con suficiencia renal, la primera fase no ha sido bien anali- frecuencia es necesaria la administración de una dosis zada, la segunda no se modifica sustancialmente y en la complementaria posdiálisis, puesto que este procedi- tercera la semivida aumenta en forma proporcional al miento puede aumentar de forma significativa el aclara- descenso en el aclaramiento de creatinina; en pacientes miento de vancomicina; en esta situación se recomienda anéfricos llega a ser de 8-9 días. Tiene un volumen de monitorizar las concentraciones plasmáticas. distribución de 0,39-0,92 l/kg y se une a proteínas en el 10-50 %. Alcanza concentraciones terapéuticas en los lí- 1.5. Reacciones adversas quidos ascítico, pericárdico, pleural y sinovial; sin em- bargo, las concentraciones en el humor acuoso y la bilis La vancomicina se considera un antibiótico de toxi- son muy bajas. Alcanza también concentraciones sufi- cidad elevada, aunque se ha pretendido atribuir alguna cientes en los diferentes órganos (riñón, hígado, corazón, de sus reacciones adversas a impurezas del preparado, ac- etc.) siendo sus concentraciones en el exudado de absce- tualmente ya superadas. En cualquier caso, el manejo de sos similares a las plasmáticas. La penetración en el LCR este antibiótico debe ser cuidadoso, en particular por vía es irregular; aunque en las meningitis puede alcanzar con- IV. centraciones que superan la CMI, se recomienda la ad- La administración IV rápida de vancomicina suele pro- ministración por vía intratecal o intraventricular si no hay ducir una alteración semejante a la causada por la hista- respuesta favorable tras la administración IV. mina, consistente en prurito, enrojecimiento, hormigueo, Se elimina casi exclusivamente por filtración glo- taquicardia y un exantema macular eritematoso que merular, pudiéndose encontrar en orina en forma inal- afecta fundamentalmente la cara, el cuello, la parte alta terada a las 24 horas de su administración el 80-90 % de del tronco, la espalda y los brazos sin afectar el resto del la dosis. El resto se elimina por vía hepática y biliar. Aun- cuerpo (red-neck-syndrome). A veces, el cuadro se acom- que existe gran variabilidad en el aclaramiento de la van- paña de hipotensión y shock. Al parecer, la reacción se comicina dentro de un intervalo concreto de función re- debe a una depresión de la contractilidad cardíaca do- nal, existe una relación directa entre su aclaramiento y el sis-dependiente y mediada por la histamina. Se evita de creatinina; así, por ejemplo, el aclaramiento de van- por la administración del antibiótico en infusión IV lenta comicina cae de 74-150 ml/min (para aclaramientos de (500 mg/h, aproximadamente). creatinina > 80 ml/min) a 4-7 ml/min en pacientes con in- En tratamientos prolongados puede producir neuro- suficiencia renal grave, de ahí que la dosis se calcule te- toxicidad con lesión del nervio acústico y pérdida de au- niendo en cuenta la relación entre el aclaramiento de dición. Aunque es importante tener en cuenta esta posi- vancomicina y creatinina (tabla 65-7). Las variaciones ob- bilidad durante el tratamiento con vancomicina, conviene señalar que su incidencia es baja, aunque en pocos casos Tabla 65-7. Características farmacocinéticas de los glucopép- se realizan controles audiométricos previos al comienzo tidos del tratamiento. La lesión del VIII par suele manifestarse clínicamente por acufenos y pérdida de audición para to- Semivida plasmática nos altos, que podrían tomarse como indicadores de oto- (horas) toxicidad, suspendiendo el tratamiento antes que se pro- Concentración Función Insufi- duzca sordera. Ésta no es siempre reversible al suspender máxima en renal ciencia Fármaco Dosis sangre (mg/ml) normal renal grave el tratamiento, pudiendo incluso progresar el deterioro de la audición. Aunque no está definitivamente esta- Vancomicina 1 g IV 20-50 4-8 44-400 blecido, parece que el riesgo de ototoxicidad es mayor si Teicoplanina 3 mg/kg IV 53 40-70 125 se mantienen concentraciones plasmáticas elevadas de 6 mg/kg IV 112 vancomicina (> 80 µg/ml) durante varios días. Por lo