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Ciliopathies
Michael R. Fonseca M.D.
Especialista Medicina Interna - Nefrologia
Intensivista UCI Cardiovascular
Club de Revistas
Generalidades
Enfermedades como enfermedad renal quistica, nefronoptisis,
retinitis pigmentosa, sindrome Bardet – Biedl, sindrome
Joubert, sindrome de Meckel pueden ser clasificado como
ciliopatias.
Es un concepto reciente caracterizados por disfunción de los
organelos llamados cilios.
Estos enfermedades son producidos por trastornos en genes
unicos.
Generalidades
Las proteínas que son comprometidos por estos trastornos
genéticas funcionan a nivel del complejo cilio / centrosoma.
Cilia son estructuras microtubulares encontrados en todos
células de vertebrados.
Se originan de un cuerpo basal, un centrosoma modificado,
organelo que forma el huso acromático durante mitosis.
En esta revisión se considera el papel de cilia en esos
enfermedades.
Cilia primaria (cilia sensorial) se
conforma por axonema
constituido por un cuerpo basal
que representa uno de los dos
centriolos de los centrosomas.
Cilia se clasifica como 9+2 /
9+0 dependiendo si los
axonemas incluyen pareja
adicional de microtúbulos.
Estructura y función del Complejo
Centrosoma - Ciliar
Estructura y función del Complejo
Centrosoma - Ciliar
La división entre compartimento ciliar y otros
compartimientos celulares es delineada por una zona
transicional.
Proteínas motoras transporta proteínas de carga a lo largo del
axonema ciliar – transporte intraflagelar.
Cilia son estructuras altamente conservados en evolución.
Cilia sensa una variedad amplia de señales extracelulares y los
traduce en decisiones acerca de proliferación, polaridad,
diferenciación o mantenimiento tisular.
Estructura y función del Complejo
Centrosoma - Ciliar
Otro tipo de cilia, cilia motil, es estructuralmente similar a
cilia primaria.
Defectos geneticos de cilia motile causa discinesia primaria
ciliar que a su vez caracteriza todo un grupo de enfermedades,
como el sindrome Kartagener.
Ciliopatias sindromicas
Genes causando ciliopatias son altamente conservados.
Múltiples diferentes genes están involucrados en el
mantenimiento de cilia .
Sus proteínas interactúa dinámicamente con complejos
proteicos expresados a nivel ciliar, cuerpo basal, centrosoma,
huso mitótico en una manera dependiente de ciclo celular.
Dado que cilia se encuentra en casi todos las células,
mutaciones en estas genes afectarían una gran variedad de
tejidos e órganos.
Ciliopatias sindromicas
Complejo Cilio / centrosoma en enfermedad renal
poliquística
La posibilidad que disfunción de cilia no motil puede ejercer
papel en enfermedades humanas se considero a raiz de
hallazgo de policistina 1, proteina cuyo gen mutado en
enfermedad renal poliquistica autosomica dominante
(ADPKD) se ve expresado.
Policistina 2 – 2nd gen mutado en ADPKD, ubicado en cilia
renal.
Ciliopatias sindromicas
Complejo Cilio / centrosoma en enfermedad renal
poliquística
Clonación posicional de NPHP2/inversin y NPHP3, son
genes involucrado en enfermedad renal degenerativa quistica
- nefronoptisis.
Similares observaciones en síndrome de Bardet – Biedl.
Estos observaciones conllevo a hipótesis que un grupo de
enfermedades puede ser calificadas como ciliopatias.
Trastornos dominantes
Enfermedad renal poliquística (ADKPD) autosómica
dominante
En los EE. UU. Y en Europa, ADKPD es la mas comun
potencialmente letal enfermedad autosmica dominante.
Dos genes involucrados PKD1 PKD2 codifican policistina 1
policistina 2 los cuales son importantes en diferenciación y
mantenimiento de celulas renales tubulares.
Trastornos dominantes
Enfermedad renal poliquística (ADKPD) autosómica
dominante
ERC terminal generalmente esta desarollados a los 55 – 75
años.
Manifestaciones tempranos incluyen hipertensión, dolor
abdominal, masa abdominal, hematuria, aneurismas
cerebrales y diverticulosis intestinal.
Trastornos dominantes
Enfermedad de Von Hippel–Lindau
Causado por inactivacion del gen supresor tumoral – VHL.
Desarolla:
Multiples hemangioblastoma en el sistema nerviosa central.
Carcinoma de celulas claras en el riñon.
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Trastornos Recesivas
Enfermedad renal poliquística (ERP) autosómica recesiva
Se caracteriza por crecimiento renal bilateral cistica.
Puede presentar en el periodo neonatal, en infancia, en adolescencia
o en adultez. (Inclusive no presentarse.)
Depende de la severidad de los dos mutaciones de los genes
causantes en enfermedad renal e hepatica poliquistico. - PKHD1.
PKHD1 se encuentra en cilia primaria de celulas epieliales renales.
Trastornos Recesivas
Nefronoptisis
Es la mas frecuente causa genetica de ERC terminal durante
los tres primeros decadas de la vida. (edad promedio de 13
años).
Se caracteriza por quistes restringido a la union
corticomedular y el tamaño renal es normal o reducido.
Mutaciones en 11 genes diferentes recesivos (NPHP1 –
NPHP11) han sido identificados como causa de nefronoptisis.
Trastornos Recesivas
Sindromes Retino–Renales
Nefronoptisis se acompaña por síntomas extrarenales.
Esta relacionado con degeneración retiniano – Síndrome Senior
Loken.
Presenta invariablemente cuando hay mutaciones en NPHP5.
Se encuentra en cilia de fotoreceptores y en cilia primaria de células
renales epiteliales.
Por eso personas con Síndrome Sénior Loken presenta afecciones en
riñon y a nivel ocular.
Trastornos Recesivas
Sindrome de Joubert
Enfermedad relacionado con nefronoptisis caracterizado por
retraso mental y ataxia debido a hipoplasia del vermis
cerebelar.
Se caracteriza por malformación de unión mesencéfalo y fosa
posterior que aparece como signo radiológico como signo
molar.
Trastornos Recesivas
Sindrome de Joubert
Mutaciones recesivos puede causar el sindrome.
Ejemplo es NPHP6 / CEP290: tipifica 2 características de
ciliopatias.
1.  Proteínas de ciliopatia se localiza en el complejo cilio /
centrosoma en una manera dependiente al ciclo celular (NPHP6
es parte del proteoma centrosomal y también en el huso
mitótica).
2.  El tipo de los dos mutaciones determina la severidad del
fenotipo de la enfermedad.
Trastornos Recesivas
Síndrome de Meckel
Un enfermedad autosomica recesiva que conlleva a muerte
perinatal debido a displasia y malformación de múltiples
órganos.
Se caracteriza por meningoencefalocele, microftalmia,
hipoplasia pulmonar, enfermedad renal poliquistica, hipoplasia
renal, polidactilia postaxial y situs inverso.
Trastornos Recesivas
Sindromes de Bardet–Biedl
El sindrome Bardet – Biedl es un trastorno multisistemico
caracterizado por degeneracion retinaniano, enfermedad renal
quistica o malformacion del tracto urinaria, trastorno
cognoscitivo, diabetes mellitus, obesidad, infertilidad.
Defectos de señalización intercelulares
como causa de Ciliopatias
Cilia trasmite señales al interior de la célula.
Se sabe muy poco acerca de estas vías de señalización y los
principios patofisiológico que resulta en los diferentes
manifestaciones fenotípicos a nivel tisular y en los órganos.
Multiples mecanismos de señalizacion actuan en concierto con
cilia primaria.
Todos ellos juegan un papel directa o indirecta en el
mecanismo de polaridad celular planar que es central a todos
los ciliopatias.
Defectos de señalizacion intercelulares
como causa de Ciliopatias
Señalización No-canónica de Wnt y Polaridad Celular
Planar
Via de señalizacion para la polarizacion coordinada de celulas
en el plano de una capa celular epitelial.
Es requerido durante morfogenesis visceral conocido como
extensión convergente.
Proteínas de polaridad celular planar se ubica asimétrica a lo
largo del eje de polarización.
Defectos de señalizacion intercelulares
como causa de Ciliopatias
Señalización No-canónica de Wnt y Polaridad Celular
Planar
Este polarización e orientación dirige cambios morfogenetica
en el tejido involucrado.
Proteina ift88/polaris es requerido para establecer polaridad
celular planar.
Señala el requisito para genes ciliares en posicionamiento basal
– corporal y polarización morfológica durante la regulación de
polaridad celular planar.
Defectos de señalizacion intercelulares como
causa de Ciliopatias
Señalización Hedgehog
HH es una proteína secretado que regula desarrollo atreves de
su unión a un receptor transmembranoso en la membrana
ciliar.
Defectos de señalizacion intercelulares como
causa de Ciliopatias
Control de ciclo celular
Señalizacion ciliar tiene un papel importante en el control de
division celular.
El axonema ciliar surge del cuerpo basal , el centriolo madre
de la centrosoma, dirige organización del huso bipolar durante
mitosis.
Hay compromiso de regulacion del ciclo celular en
enfermedad renal quistica, tratada con quinasa inhibidor
dependiente de ciclina – roscovitine.
Mecanismos de correlación
Genotipo – fenotipo
Cuatro mecanismos que determine fenotipos de los
ciliopatias
1.  Heterogenidad del loco genetica: mutaciones en genes
especificos determina severidad de la enfermedad.
2.  Alelismo multiple
Mecanismos de correlación
Genotipo – fenotipo
Cuatro mecanismos que determine fenotipos de los ciliopatias
3. Genes modificadores
La presencia de mutaciones adicionales puede provocar otros
manifestaciones.
4. Oligogenecidad verdadera.
Acciones de dos o mas genes recesiva con mutaciones heterozigotas
resulta en una fenotipo porque las mutaciones trabajan juntas.
Mecanismos de correlación Genotipo –
fenotipo
Ciliopatias degenerativas y displasias causados por el
mismo gen
Mismos genes recesivas puede causar diferentes fenotipos
ciliopaticas semejante a nefronoptisis.
Si defecto genético se manifiesta durante desarrollo visceral
displasia se resultara.
Si se manifiesta en adultos degeneración resultara en órganos
cuyo arquitectura era normal en el momento de nacimiento.
Resumen
Ciliopatias puede ser considerado como grupo heterogeneo de
trastornos causado por mutaciones en genes que afectan y
localizen en el complejo cilio / centrosoma.
Los fenotipos puede variar desde ADPKD, ceguera a obesidad
y diabetes.
Aun falta entender mejor las vias de señalizacion celular.
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Ciliopatias nejm

  • 1. Ciliopathies Michael R. Fonseca M.D. Especialista Medicina Interna - Nefrologia Intensivista UCI Cardiovascular Club de Revistas
  • 2.
  • 3. Generalidades Enfermedades como enfermedad renal quistica, nefronoptisis, retinitis pigmentosa, sindrome Bardet – Biedl, sindrome Joubert, sindrome de Meckel pueden ser clasificado como ciliopatias. Es un concepto reciente caracterizados por disfunción de los organelos llamados cilios. Estos enfermedades son producidos por trastornos en genes unicos.
  • 4. Generalidades Las proteínas que son comprometidos por estos trastornos genéticas funcionan a nivel del complejo cilio / centrosoma. Cilia son estructuras microtubulares encontrados en todos células de vertebrados. Se originan de un cuerpo basal, un centrosoma modificado, organelo que forma el huso acromático durante mitosis. En esta revisión se considera el papel de cilia en esos enfermedades.
  • 5. Cilia primaria (cilia sensorial) se conforma por axonema constituido por un cuerpo basal que representa uno de los dos centriolos de los centrosomas. Cilia se clasifica como 9+2 / 9+0 dependiendo si los axonemas incluyen pareja adicional de microtúbulos. Estructura y función del Complejo Centrosoma - Ciliar
  • 6. Estructura y función del Complejo Centrosoma - Ciliar La división entre compartimento ciliar y otros compartimientos celulares es delineada por una zona transicional. Proteínas motoras transporta proteínas de carga a lo largo del axonema ciliar – transporte intraflagelar. Cilia son estructuras altamente conservados en evolución. Cilia sensa una variedad amplia de señales extracelulares y los traduce en decisiones acerca de proliferación, polaridad, diferenciación o mantenimiento tisular.
  • 7.
  • 8. Estructura y función del Complejo Centrosoma - Ciliar Otro tipo de cilia, cilia motil, es estructuralmente similar a cilia primaria. Defectos geneticos de cilia motile causa discinesia primaria ciliar que a su vez caracteriza todo un grupo de enfermedades, como el sindrome Kartagener.
  • 9.
  • 10. Ciliopatias sindromicas Genes causando ciliopatias son altamente conservados. Múltiples diferentes genes están involucrados en el mantenimiento de cilia . Sus proteínas interactúa dinámicamente con complejos proteicos expresados a nivel ciliar, cuerpo basal, centrosoma, huso mitótico en una manera dependiente de ciclo celular. Dado que cilia se encuentra en casi todos las células, mutaciones en estas genes afectarían una gran variedad de tejidos e órganos.
  • 11. Ciliopatias sindromicas Complejo Cilio / centrosoma en enfermedad renal poliquística La posibilidad que disfunción de cilia no motil puede ejercer papel en enfermedades humanas se considero a raiz de hallazgo de policistina 1, proteina cuyo gen mutado en enfermedad renal poliquistica autosomica dominante (ADPKD) se ve expresado. Policistina 2 – 2nd gen mutado en ADPKD, ubicado en cilia renal.
  • 12. Ciliopatias sindromicas Complejo Cilio / centrosoma en enfermedad renal poliquística Clonación posicional de NPHP2/inversin y NPHP3, son genes involucrado en enfermedad renal degenerativa quistica - nefronoptisis. Similares observaciones en síndrome de Bardet – Biedl. Estos observaciones conllevo a hipótesis que un grupo de enfermedades puede ser calificadas como ciliopatias.
  • 13.
  • 14.
  • 15. Trastornos dominantes Enfermedad renal poliquística (ADKPD) autosómica dominante En los EE. UU. Y en Europa, ADKPD es la mas comun potencialmente letal enfermedad autosmica dominante. Dos genes involucrados PKD1 PKD2 codifican policistina 1 policistina 2 los cuales son importantes en diferenciación y mantenimiento de celulas renales tubulares.
  • 16. Trastornos dominantes Enfermedad renal poliquística (ADKPD) autosómica dominante ERC terminal generalmente esta desarollados a los 55 – 75 años. Manifestaciones tempranos incluyen hipertensión, dolor abdominal, masa abdominal, hematuria, aneurismas cerebrales y diverticulosis intestinal.
  • 17. Trastornos dominantes Enfermedad de Von Hippel–Lindau Causado por inactivacion del gen supresor tumoral – VHL. Desarolla: Multiples hemangioblastoma en el sistema nerviosa central. Carcinoma de celulas claras en el riñon. Feocromocitoma.
  • 18. Trastornos Recesivas Enfermedad renal poliquística (ERP) autosómica recesiva Se caracteriza por crecimiento renal bilateral cistica. Puede presentar en el periodo neonatal, en infancia, en adolescencia o en adultez. (Inclusive no presentarse.) Depende de la severidad de los dos mutaciones de los genes causantes en enfermedad renal e hepatica poliquistico. - PKHD1. PKHD1 se encuentra en cilia primaria de celulas epieliales renales.
  • 19. Trastornos Recesivas Nefronoptisis Es la mas frecuente causa genetica de ERC terminal durante los tres primeros decadas de la vida. (edad promedio de 13 años). Se caracteriza por quistes restringido a la union corticomedular y el tamaño renal es normal o reducido. Mutaciones en 11 genes diferentes recesivos (NPHP1 – NPHP11) han sido identificados como causa de nefronoptisis.
  • 20.
  • 21. Trastornos Recesivas Sindromes Retino–Renales Nefronoptisis se acompaña por síntomas extrarenales. Esta relacionado con degeneración retiniano – Síndrome Senior Loken. Presenta invariablemente cuando hay mutaciones en NPHP5. Se encuentra en cilia de fotoreceptores y en cilia primaria de células renales epiteliales. Por eso personas con Síndrome Sénior Loken presenta afecciones en riñon y a nivel ocular.
  • 22.
  • 23. Trastornos Recesivas Sindrome de Joubert Enfermedad relacionado con nefronoptisis caracterizado por retraso mental y ataxia debido a hipoplasia del vermis cerebelar. Se caracteriza por malformación de unión mesencéfalo y fosa posterior que aparece como signo radiológico como signo molar.
  • 24.
  • 25. Trastornos Recesivas Sindrome de Joubert Mutaciones recesivos puede causar el sindrome. Ejemplo es NPHP6 / CEP290: tipifica 2 características de ciliopatias. 1.  Proteínas de ciliopatia se localiza en el complejo cilio / centrosoma en una manera dependiente al ciclo celular (NPHP6 es parte del proteoma centrosomal y también en el huso mitótica). 2.  El tipo de los dos mutaciones determina la severidad del fenotipo de la enfermedad.
  • 26. Trastornos Recesivas Síndrome de Meckel Un enfermedad autosomica recesiva que conlleva a muerte perinatal debido a displasia y malformación de múltiples órganos. Se caracteriza por meningoencefalocele, microftalmia, hipoplasia pulmonar, enfermedad renal poliquistica, hipoplasia renal, polidactilia postaxial y situs inverso.
  • 27. Trastornos Recesivas Sindromes de Bardet–Biedl El sindrome Bardet – Biedl es un trastorno multisistemico caracterizado por degeneracion retinaniano, enfermedad renal quistica o malformacion del tracto urinaria, trastorno cognoscitivo, diabetes mellitus, obesidad, infertilidad.
  • 28.
  • 29. Defectos de señalización intercelulares como causa de Ciliopatias Cilia trasmite señales al interior de la célula. Se sabe muy poco acerca de estas vías de señalización y los principios patofisiológico que resulta en los diferentes manifestaciones fenotípicos a nivel tisular y en los órganos. Multiples mecanismos de señalizacion actuan en concierto con cilia primaria. Todos ellos juegan un papel directa o indirecta en el mecanismo de polaridad celular planar que es central a todos los ciliopatias.
  • 30. Defectos de señalizacion intercelulares como causa de Ciliopatias Señalización No-canónica de Wnt y Polaridad Celular Planar Via de señalizacion para la polarizacion coordinada de celulas en el plano de una capa celular epitelial. Es requerido durante morfogenesis visceral conocido como extensión convergente. Proteínas de polaridad celular planar se ubica asimétrica a lo largo del eje de polarización.
  • 31.
  • 32. Defectos de señalizacion intercelulares como causa de Ciliopatias Señalización No-canónica de Wnt y Polaridad Celular Planar Este polarización e orientación dirige cambios morfogenetica en el tejido involucrado. Proteina ift88/polaris es requerido para establecer polaridad celular planar. Señala el requisito para genes ciliares en posicionamiento basal – corporal y polarización morfológica durante la regulación de polaridad celular planar.
  • 33.
  • 34. Defectos de señalizacion intercelulares como causa de Ciliopatias Señalización Hedgehog HH es una proteína secretado que regula desarrollo atreves de su unión a un receptor transmembranoso en la membrana ciliar.
  • 35. Defectos de señalizacion intercelulares como causa de Ciliopatias Control de ciclo celular Señalizacion ciliar tiene un papel importante en el control de division celular. El axonema ciliar surge del cuerpo basal , el centriolo madre de la centrosoma, dirige organización del huso bipolar durante mitosis. Hay compromiso de regulacion del ciclo celular en enfermedad renal quistica, tratada con quinasa inhibidor dependiente de ciclina – roscovitine.
  • 36. Mecanismos de correlación Genotipo – fenotipo Cuatro mecanismos que determine fenotipos de los ciliopatias 1.  Heterogenidad del loco genetica: mutaciones en genes especificos determina severidad de la enfermedad. 2.  Alelismo multiple
  • 37. Mecanismos de correlación Genotipo – fenotipo Cuatro mecanismos que determine fenotipos de los ciliopatias 3. Genes modificadores La presencia de mutaciones adicionales puede provocar otros manifestaciones. 4. Oligogenecidad verdadera. Acciones de dos o mas genes recesiva con mutaciones heterozigotas resulta en una fenotipo porque las mutaciones trabajan juntas.
  • 38. Mecanismos de correlación Genotipo – fenotipo Ciliopatias degenerativas y displasias causados por el mismo gen Mismos genes recesivas puede causar diferentes fenotipos ciliopaticas semejante a nefronoptisis. Si defecto genético se manifiesta durante desarrollo visceral displasia se resultara. Si se manifiesta en adultos degeneración resultara en órganos cuyo arquitectura era normal en el momento de nacimiento.
  • 39. Resumen Ciliopatias puede ser considerado como grupo heterogeneo de trastornos causado por mutaciones en genes que afectan y localizen en el complejo cilio / centrosoma. Los fenotipos puede variar desde ADPKD, ceguera a obesidad y diabetes. Aun falta entender mejor las vias de señalizacion celular.