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MC, MSc. Sandro Casavilca Zambrano
Profesor de la Facultad de Medicina de San Fernando UNMSM
Patólogo Oncólogo. Jefe de Banco de Tejidos Tumorales
Consultor de Tumores del SNC
Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas
Se hacían a los guerreros que sufrieron
golpes de honda o maza, u otros que
tenían tumores o males en la cabeza.
Procedimiento:
1° Se le adormecía al paciente con
chicha o coca.
2° Se le rapaba todo el cabello de la
cabeza.
3° Se hacían trazos para demarcar la
herida.
4° Se raspaba con el cuchillo de piedra
de obsidiana hasta destapar el cráneo.
5° Con los dientes de cachalote extraían
los huesos astillados o tumores.
6° Sellaban el agujero con una lámina de
oro, logrando formarse el “callo óseo”.
"Buscamos que la medicina sea
un campo ordenado de
conocimiento y procedimiento.
Pero no lo es. Es una ciencia
imperfecta, una empresa de
conocimiento en constante
cambio, información incierta,
individuos falibles, y al mismo
tiempo vive en la línea. Hay
ciencia en lo que hacemos, sí,
pero también hábito, intuición y
a veces, adivinanzas" . Gawande
A. Complications: a surgeon’s
notes on an imperfect science.
London: Profile Books, 2003.
Una característica que es objetivamente
mesurable y evaluada como un indicador
de procesos normales biológicos, procesos
patogénicos o respuestas farmacológicas a
una intervención terapéutica
¿Qué es un biomarcador?
4
Los marcadores tumorales son sustancias que se encuentran
en el cuerpo que pueden detectarse en una persona con
cáncer
Un marcador tumoral clásico se conforma de una proteína
que puede estar presente en niveles elevados en la sangre
ante la existencia de cierto tipo de cáncer, pero no todos los
marcadores tumorales se manifiestan así
Algunos se encuentren en la orina u otros fluidos corporales,
mientras que otros pueden estar presentes en los tumores y
otros tejidos
Pueden ser productos de las mismas células cancerosas, o
ser producidos por el cuerpo en respuesta al cáncer, entre
otras afecciones
La mayoría de los marcadores tumorales son proteínas, pero
algunos más recientes consisten de genes u otras sustancias
¿Qué son los marcadores tumorales?
5
Los biomarcadores en oncología son básicamente
clasificados en tres categorias
Biomarcadores predictivos
(respuesta al tratamiento)
Biomarcadores pronósticos
(supervivencia global)
Biomarcadores diagnósticos
Se han sugerido múltiples biomarcadores genéticos y
moleculares para la detección de diferentes enfermedades,
aunque la mayoría de ellos no tienen la sensibilidad y/o
especificidad requeridas, siendo un reto su validación
Biomarcadores en Oncología
6
La inmunohistoquímica está desempeñando un
papel cada vez más importante en el suministro
de información genética para tumores. Los tipos
de alteraciones moleculares en tumores que
pueden ser detectables potencialmente por
inmunohistoquímica incluyen:
(1) translocaciones cromosómicas específicas,
(2) mutaciones específicas, (3) deleción o
pérdida genética (4) amplificación génica y (5)
virus asociados con tumores
La inmunohistoquímica es una técnica
que requiere, por parte del
histotecnólogo, conocimiento profundo
del procedimiento, así como del
Patólogo la interpretación adecuada
con correlación morfológica estricta.
Es necesario que el Patólogo conozca
las características biológicas generales
de los anticuerpos utilizados, así como
los antígenos con los cuales reaccionan,
la localización celular donde la
inmunorreacción debe encontrarse,
tener en mente las posibles reacciones
inespecíficas y los artefactos.
Por lo tanto, la inmunohistoquímica (o
sea la morfología molecular) se pone
como un puente entre la Histopatología
y la Patología Molecular para prestar
servicio al Oncólogo en el manejo del
paciente con cáncer
Algunas mutaciones pueden detectarse por (1)
localización aberrante del producto proteico (tal
como β-catenina), (2) acumulación anormal del
producto proteico como resultado de la
estabilización de la proteína (tal como p53) y
(3) anticuerpos específicos de la mutación
dirigidos contra la proteína mutante (tales como
la mutación del gen R132H del isocitrato
deshidrogenas y la mutación del gen BRAF
V600E).
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Glioma difuso Mutación de IDH1
Oligodendroglioma Codeleción 1p/19q
Astrocitoma pilocítico KIAA 1549-BRAF
AT/RT INI1 Mut/Del
TGNFR de 4toV Mutación PIK3CA
Mutaciones del gen de IDH1
se han propuesto como un
marcador para distinguir GBM
primario de GBM secundario.
Evento temprano en la
formación de glioma difuso,
que puede afectar a una
población común de células
precursoras gliales de
tumores oligodendrogliales y
astrocíticos. Las implicaciones
pronósticas de las mutaciones
de IDH, muestran un mejor
pronóstico
Aunque el 70% al 80% de los gliomas de grado II y III y
glioblastomas secundarios albergan mutaciones del
gen IDH1 o IDH2, son raros en los glioblastomas
primarios y los astrocitomas pilocíticos. La familia IDH
abarca 3 enzimas distintas que están implicadas en la
Descarboxilación oxidativa de isocitrato a a-
cetoglutarato. IDH1 (citoplasmático y peroxisomal) e
IDH2 (mitocondrial) son enzimas homodiméricas, que
utilizan NADP1 como cofactor en esta reacción
reversible. Por otra parte, IDH3 es una enzima
mitocondrial, que utiliza NAD1 como cofactor en Una
reacción de descarboxilación irreversible
90% de los casos, la mutación
IDH1 toma la forma de
sustitución de guanina por
adenina en el nucleótido 395
(c.395G> A), dando como
resultado la sustitución del
aminoácido arginina por la
histidina en la posición 132
(R132H). 1) distinguir entre el
glioma (si es positivo) de la
gliosis reactiva (negativa) y (2)
el diagnóstico de afección
focal o sutil por el glioma,
como las biopsias del borde
del tumor o la muestra de
postterapia
La inmunohistoquímica
mIDH1R132H diferencia
fiablemente entre células
gliales reactivas y
neoplásicas originadas de
gliomas astrocíticos u
oligodendrogliales grado
II y III con mutación
IDH1R132H. Ambos p53 y
WT1 muestran menor
especificidad, pero
pueden ser de utilidad en
el diagnóstico de
glioblastoma primario
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
En este estudio desarrollan un análisis de
microsatélites para la detección de 1p y 19q
LOH en secciones de parafina. Los datos
sobre 19 gliomas sugieren que la LOH
puede ser detectada por este método
incluso cuando no hay tejido normal
disponible para la comparación. En los
ensayos tradicionales de LOH basados en
microsatélites, LOH se define como la
pérdida relativa de un alelo en el tumor en
comparación con el tejido normal o la
sangre del mismo paciente. En nuestro
enfoque, los datos de varios loci
microsatélites altamente polimórficos se
combinan para concluir que existe una alta
probabilidad de LOH cuando todos los loci
de microsatélites en un tumor muestran la
presencia de un solo alelo (patrón de alelo
único) en el tejido tumoral
70% de tumores con IDH
mutante y 1p / 19q intacto
tienen mutaciones de ATRX.
La pérdida de ATRX
evaluada por
inmunohistoquímica ha
sido reportada en 73% en
44 astrocitomas
anaplásicos. La pérdida de
la expresión de ATRX está
altamente asociada con la
mutación de IDH y casi
mutuamente excluyente
con la co-deleción 1p / 19q
La pérdida de la expresión de ATRX es más frecuente
en los tumores astrocíticos que en los tumores
gliales mixtos y rara en oligodendrogliomas puros
Analiza 363 gliomas donde el ATRX
estuvo mutado frecuentemente en
astrocitomas de grado II-III (71%),
oligoastrocitomas (68%) y glioblastomas
secundarios (57%). Las mutaciones ATRX
están asociadas con mutaciones IDH1 y
con un alargamiento alternativo del
fenotipo de los telómeros. Este análisis
permitió definir dos firmas genéticas
altamente recurrentes en gliomas: IDH1
/ ATRX (I-A) e IDH1 / CIC / FUBP1 (I-CF).
Los pacientes con gliomas I-CF tuvieron
una supervivencia global medianamente
mayor (96 meses) que los pacientes con
gliomas I-A (51 meses) y pacientes con
gliomas que no presentaron signos (13
meses). Las firmas genéticas distinguió a
los grupos clínicamente distintos de
pacientes con oligoastrocitoma, que por
lo general presentan un desafío
diagnóstico
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Los astrocitomas pediátricos de alto grado (astrocitomas
anaplásicos, glioblastomas) carecen de la mutación IDH1 / 2 y en
su mayoría carecen de alteraciones de EGFR y PTEN
La mayoría de los gliomas pontinos intrínsecos difusos se
comportan adversamente, independientemente del grado
histológico; Muchos tienen mutaciones en los genes que
codifican proteínas histonas (H3F3A, HIST1H3B, otros)
H3K27M se identifica cada vez más en los gliomas de la línea
media, especialmente el tálamo y el tronco encefálico, así como
en la médula espinal, tanto en niños como en adultos; Puede ser
probado por IHC
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Describen una clasificación molecular basada en la expresión genética de
GBM en subtipos proneuronales, neuronales, clásicos y mesenquimales e
integran datos genómicos multidimensionales para establecer patrones de
mutaciones somáticas y número de copias de ADN. Las aberraciones y la
expresión génica de EGFR, NF1 y PDGFRA / IDH1 definen cada uno de los
subtipos Clásico, Mesenquimal y Proneural, respectivamente. La cohorte de
GBM contiene 206 muestras de pacientes. Se utilizaron datos de secuencias
de 91 pacientes y 601 genes para describir el espectro mutacional de GBM,
confirmando las mutaciones de TP53 y RB1 previamente descritas e
identificando mutaciones asociadas a GBM en genes tales como PIK3R1, NF1
y ERBB2. La proyección del número de copias y los datos de mutación en las
vías de tirosina quinasa TP53, RB y demostró que la mayoría de los tumores
GBM albergan anormalidades en todas estas vías, lo que sugiere que este es
un requisito básico para la patogénesis GBM.
Actualmente, sólo unos pocos
factores moleculares son
prometedores para el pronóstico o
la predicción de la respuesta al
tratamiento. Un factor pronóstico
emergente es el estado de
metilación del promotor MGMT. El
estudio TCGA GBM (Cancer Genome
Atlas Research Network, 2008)
sugirió que la metilación MGMT
cambia el espectro de mutación
GBM en el contexto del tratamiento
de alquilación, un hallazgo con
implicaciones clínicas potenciales.
La incapacidad de definir los
diferentes resultados del paciente
sobre la base de las características
histopatológicas ilustra un problema
mayor en nuestra comprensión de la
clasificación de GBM
La incorporación de los
datos de las proteínas c-
MET y MGMT mejora la
clasificación pronóstica
de los pacientes con
glioblastoma por encima
de las variables clínicas y
la metilación de la MGMT
y proporciona una mayor
comprensión de la
resistencia subyacente a
la radiación y el
tratamiento con
temozolomida.
Datos del INEN:
Methylation MGMT test
was performed in 50
cases and 55.7% showed
un- methylated, 28.8%
partial methylated and
15.38% methylated
Carolina Belmar Lopez PhD
Se estudiaron los patrones de
expresión de OLIG2 e IDH1 en
167 glioblastomas no
convencionales, incluyendo 45
glioblastomas de células
pequeñas, 45 gliosarcomas,
34 glioblastomas con focos
primitivos tipo tumor
neuroectodérmico (focos
similares a PNET), 23 con un
componente oligodendroglial,
11 células granulares
Glioblastomas y 9
glioblastomas de células
gigantes
OLIG2 se expresó fuertemente en
todos los glioblastomas con
oligodendroglial, el 98% de
glioblastomas de células pequeñas,
y todos los glioblastomas de células
granulares, este último es
particularmente útil para descartar
las lesiones ricas en macrófagos. En
el 74% de los glioblastomas con
focos similares a PNET, la expresión
de OLIG2 se mantuvo en los focos
tipo PNET, proporcionando una
distinción útil de PNETs del sistema
nervioso central
El componente glial de los
gliosarcomas fue OLIG2 positivo en
el 93% de los casos, pero sólo el
14% conservó la expresión focal en
el componente sarcomatoso; Como
tal, este marcador no podría
distinguir con fiabilidad estos del
sarcoma puro en la mayoría de los
casos. OLIG2 se expresó en el 67%
de glioblastomas de células
gigantes. El IDH1 se expresó en el
55% de glioblastomas con
componente oligodendroglial, 15%
de glioblastomas con focos tipo
PNET, 7% de gliosarcomas y ninguno
de glioblastomas de células
pequeñas, granulares o de células
gigantes
Cada mutación H3F3A
define un subgrupo
epigenético de GBM con
un patrón de metilación
global distinto, y que son
mutuamente excluyentes
con mutaciones IDH1,
que caracterizan un tercer
subgrupo definido por
mutación
Mutaciones de H3F3A se han
encontrado recientemente en
hasta un tercio de los
glioblastomas pediátricos, el
más agresivo de HGGs. Los
tumores de la línea media
están asociados con una
mutación H3F3A que codifica
una sustitución p.Lys27Met, y
esta mutación es
particularmente prevalente en
los gliomas pontinos difusos
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Los principales descubrimientos en la biología de los
tumores del sistema nervioso han planteado la
cuestión de cómo los datos no histológicos como la
información molecular pueden ser incorporados en la
clasificación de los tumores del sistema nervioso
central Organización Mundial de la Salud (OMS). Antes
de la reunión, los participantes solicitaron aportes de
colegas clínicos en diversas especialidades neuro-
oncológicas. La incorporación de información
molecular en la siguiente clasificación de la OMS
debería seguir un conjunto de directrices "ISN-
Haarlem"
Guía para la clasificación y
graduación de tumores del sistema
nervioso central
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
1. Las entidades diagnosticas deben ser definidas de manera que sea
posible la optimización de la reproducibilidad interobservador,
predicción clinicopatologica y plan terapéutico
2. Los diagnosticos deben ser estratificados con la clasificación
histopatológica, grado oms e información molecular en un diagnostico
integrado
3. Se debe determinar cada entidad tumoral, asi como si la información
molecular es requerida, sugerida o no necesaria para la definición
4. Algunas entidades pediátricas deben ser separadas de su contraparte
adulta
5. Informacion para guiar las decisiones referentes a la clasificación
tumoral debe ser proporcionadas por expertos en disciplinas
complementarias de la neuro oncología
6. Pruebas moleculares especificas por entidad y formatos de reportes
deben ser adjuntados
1. ¿Cuál es la relación entre el pronostico y el grado?
¿Cuando el grado refleja la historia natural o
pronostico después de la terapia?
2. ¿Cuándo hacemos recomendaciones acerca del uso
de pruebas moleculares? ¿el test molecular es
requerido o opcional?
3. ¿Cómo debemos hacer el diagnostico si algunas
instituciones tienen acceso a pruebas moleculares
y otras no?
4. ¿debemos hacer recomendaciones acerca del uso
de la radiología y parámetros clínicos para grado y
tipificación?
1. LAS ENTIDADES DEBEN SER DEFINIDAS TAN
PRECISA Y OBJETIVAMENTE COMO SEA POSIBLE A
FIN DE ESTABLECER GRUPOS BIOLOGICOS Y
CLINICOS ALTAMENTE UNIFORMES
2. REFERENTE AL USO DE INFORMACION MOLECULAR
EN EL DIAGNOSTICO, ESTA DEBE SER
INCORPORADA EN LA DEFINICION DE ALGUNAS
ENTIDADES DIAGNOSTICAS
3. EL CONCEPTO CLAVE DEL DIAGNOSTICO DEBE SER
ESTRATIFICADO EN UN FORMATO QUE PERMITA
MULTIPLES TIPOS DE INFORMACION
1.Diagnostico integrado, incorpora toda la
información
2.Clasificacion histológica
3.Grado oms (refleja LA HISTORIA NATURAL)
4.INFORMACION MOLECULAR
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Astrocitoma difuso grado II OMS con IDH 1 mutado y degeneración
quística “protoplásmico”
Más de dos tercios de los ependimomas supratentoriales
contienen fusiones oncogénicas del gen RELA, el efector
principal (Driver) de la señalización de NF-κ B, y un gen no
caracterizado, C11orf95. En cada caso, las fusiones C11orf95-
RELA se translocaron espontáneamente al núcleo para activar
los genes diana NF-κB y transformaron rápidamente las células
madre neurales -la célula de origen del ependimoma- para
formar estos tumores en ratones. Nuestros datos identifican la
primera alteración genética altamente recurrente de RELA en el
cáncer humano y la proteína de fusión C11orf95-RELA como un
potencial objetivo terapéutico en el ependimoma supratentorial
Parker, M., Mohankumar, K. M., Punchihewa, C.,
Weinlich, R., Dalton, J. D., Li, Y., … Gilbertson, R. J. (2014).
C11orf95-RELA fusions drive oncogenic NF-κB signaling
in ependymoma, Nature, 506(7489), 451-455.
Puesto que RELA es conocido por
ser crítico en la señalización
canónica NF-kB,
Se examinó la evidencia de si la
fusión dio vuelta a esta vía. La RNA-
seq y expresión génica Affymetrix
de perfiles mostró que los casos
positivos a la fusión habían
aumentado la expresión de
C11orf95 y RELA. Además, la
expresión de la ciclina D1 (CCND1) -
una diana de transcripción directa
de la señalización de NF-kB- así
como la L1CAM se correlacionaron
con la presencia de la fusión.
Se evaluó la expresión de la ciclina D1
mediante un análisis
inmunohistoquímico de 149 muestras
de ependimomas, incluyendo algunas
recaídas, correspondientes a 121
pacientes. Un análisis estratificado
demostró que la expresión de la
proteína ciclina D1 era fuerte en
tumores con localización supratentorial,
independiente del grado histológico o (P
= 0,046), y se observó una correlación
con la supervivencia libre de progresión
en los casos con GTR (P = 0,002). La
ciclina D1 es un importante regulador
del ciclo celular Ya que promueve la
progresión de fase G1-S y actúa como
un sensor clave e integrador de la
señalización celular extracelular. La
ciclina D1 podría ser utilizado como un
marcador inmunohistoquímico para
guiar el seguimiento y el tratamiento en
estos caso
En comparación con los gliomas
adultos, se encontró que, con
excepción de un caso de
ependimoma mixopapilar, los
ependimomas pediátricos primarios
no expresaban significativamente
OLIG2. Esta expresión diferencial de
OLIG2 es coherente con las
diferentes firmas moleculares de
ependimomas adultos y pediátricos
y las características moleculares
únicas de ependimoma myxopapilar.
En un caso de ependimoma
recurrente, se observaron escasas
células inmunorreactivas de OLIG2,
un patrón que es más similar a sus
homólogos adultos
La mutación BRAF V600E se identificó
en 12 de los 20 PXA (60%). La edad
media de los pacientes con PXA BRAF
V600E-positivo fue de 26,2 años frente a
25,1 años en aquellos sin la mutación.
Los PXA son típicamente de crecimiento
lento en la presentación y como
resultado, los pacientes suelen
experimentar ataques de larga duración.
Si bien el pronóstico es relativamente
favorable, la tasa de recurrencia
después de la resección es del 30% en
cinco años y del 40% en diez años. La
tasa de supervivencia global es del 80%
a los cinco años y del 70% a los 10 años.
También de interés, es que un número
de mutaciones comunes encontradas en
algunas clases de tumores gliales
humanos están ausentes en nuestra
cohorte PXA, incluyendo mutaciones en
IDH1 y IDH2 [24, 44, 45] y que BRAF no
se duplica en PXA
BRAF V600E:
PXA: 66%
Ganglioglioma: 18%
Astrocitoma Pilocítico: 9%
OMS 2007
Meduloepitelioma
Ependimoblastoma
Meduloblastoma
Tumor neuroectodermal
primitivo (PNET)
Tumor Teratoide/Rabdoide
atípico
OMS 2016
Meduloblastoma genéticamente
definido
Meduloblastoma histológicamente
definido
Meduloblastoma NOS
Tumor embrionario con rosetas de
múltiples capas C19MC alterado
Tumor embrionario con rosetas de
múltiples capas NOS
Meduloepitelioma
Neuroblastoma del SNC
Ganglioneuroblastoma del SNC
Tumor embrionario NOS del SNC
Tumor teratoide/rabdoide atípico
Tumor embrionario del SNC con
cambios rabdoides
Tumor embrionario anaplásico de células
pequeñas del cerebelo
No relacionado con otros tumores
embrionarios
No relacionado con el PNET periférico
(sarcoma de Ewing)
TIENE UNA INCIDENCIA DE 0.5 POR
100000/año.
SE LOCALIZA EN CEREBELO
75% DE LOS MEDULOBLASTOMAS EN LA
INFANCIA SE ORIGINAN EN EL VERMIS
EL DEFECTO CROMOSOMICO ESTA EN EL
CROMOSOMA 17 EN LA MAYOR PARTE DE LOS
CASOS.
SON POSITIVOS PARA SINAPTOFISINA
Indice proliferativo (Ki67); >20%
EPIDEMIOLOGIA
1° década de la vida(15-20 % de todos los tumores
intracraneales infantiles y el más frecuente de los
tumores cerebrales malignos en edad pediátrica) .
Segundo pico entre los 20-30 años
Predominio masculino 2:1 con respecto a mujeres.
10 a 35 %  diseminación en el momento del
diagnóstico.
MACROSCOPIA
Tumor infiltrante, de aspecto encefaloideo
Vermis cerebeloso, en ápex del techo del 4° ventrículo
(niños), hemisferios cerebelosos (adultos)
Gran tendencia a metastatizar en eje craneoespinal,
por LCR, excepcionalmente fuera del SNC (huesos
largos).
MEDULOBLASTOMA
Gorlin: Tipo nodular / desmoplásico (raro)
Turcot tipo 2, APC: Clásico (no nodular) (raro)
Histología
Clásico: ~ 70%
Nodular / desmoplásico: ~ 15-20%
Células grandes / anaplásicas: grado de anaplasia
requerido y porcentaje de área de sección
transversal tumoral poco clara, pero generalmente
anaplasia severa y / o tipo de células grandes de
más del 50% o más del área tumoral
Variantes Histológicas
MB Clásico
MB Desmoplásico/Con
extensa nodularidad
MB de células grandes/
MB anaplásico
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
ICD-O 9471/3
OMS GRADO IV
Arquitectura expansiva,
lobular debido a que las
zonas libres de reticulina
llegan a ser inusualmente
grandes. Se presenta en
infantes y está íntimamente
relacionado con el
meduloblastoma
desmoplasico/nodular
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
ICD-O 9474/3
OMS GRADO IV
Se caracteriza por
marcado pleomorfismo y
amoldamiento nuclear,
“wrapping”, marcada
actividad mitótica
(mitosis atípicas).
Apoptosis
CRITERIOS DE ANAPLASIA
A. Incremento del tamaño nuclear
B. Abundantes mitosis
C. Numerosas apoptosis
D. Pleomorfismo con nucleolos prominentes y
amoldamiento nuclear.
Expresión de p53, c-myc y n-myc se asocian a mal
pronóstico.
TRKC (receptores afines a la neurofilina) SE ASOCIA A BUEN
PRONÓSTICO
Acta Neuropathol (2006) 112: 13-22
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
El meduloblastoma es heterogéneo, se caracteriza por subgrupos moleculares que demuestran
perfiles de expresión génica distintos. La activación de la vía de señalización de WNT o SHH
caracteriza a dos de estos subgrupos moleculares, el primero asociado con enfermedad de bajo
riesgo y el último potencialmente dirigido por nuevos inhibidores de la vía SHH. Se estudió a los
pacientes de 0,4-52 años para la expresión de cuatro marcadores inmunohistoquímicos: GAB1,
b-catenina, filamina A y YAP1. La inmunoreactividad (IR) para GAB1 sólo caracteriza tumores SHH
y IR nuclear para tumores WNT de b-catenina solamente. Los IR para la filamina A y YAP1
identifican los tumores SHH y WNT. SHH, WNT y no SHH / WNTtumors aportaron 31, 14 y 55% a
la serie. Todos los meduloblastomas desmoplásicos / nodulares (D / N) fueron tumores SHH,
mientras que la mayoría de los tumores WNT (94%) tenían un fenotipo clásico. Monosomía 6 se
asoció fuertemente con los tumores de la TGE, mientras que la pérdida de PTCH1 se produjo casi
exclusivamente entre los tumores SHH. MYC o MYCN amplificación y el cromosoma 17
desequilibrio se produjo predominantemente entre no SHH / WNT tumores.El método, que fue
validado por primera vez en un conjunto de tumores previamente subtipificados por la expresión
génica de perfiles, se aplicó a 235 meduloblastomas. La identificación de subgrupos moleculares
no sólo es importante para la comprensión de los orígenes del meduloblastoma, pero tiene el
potencial de relevancia clínica inmediata [18]. Los tumores de WNT tienen claramente un buen
resultado clínico con terapias estándar, y los inhibidores de molécula pequeña de la vía de SHH,
con potencial para tratar a este subgrupo de pacientes, han sido desarrollados con éxito [6, 10,
14, 39]. Estos hallazgos sugieren que la detección de tumores de WNT y SHH pronto se
convertirá en un elemento importante del proceso de diagnóstico para pacientes de
meduloblastoma, guiando la estratificación terapéutica y el uso de terapias dirigidas
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Ellison, D. W., Dalton, J., Kocak, M., Nicholson, S. L., Fraga, C., Neale, G., … Gilbertson, R. J.
(2011). Medulloblastoma: Clinicopathological correlates of SHH, WNT, and non-SHH/WNT
molecular subgroups. Acta Neuropathologica, 121(3), 381-396 (cont)
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Meduloblastoma, WNT activado
Meduloblastoma, SHH activado y TP53-
mutado
Meduloblastoma, SHH activado y TP53-
nativo
Meduloblastoma, no WNT/no SHH
Meduloblastoma grupo 3 (MYC)
Meduloblastoma grupo 4 (i17q)
Células precursoras de las neuronas de la
granular externa (tipo nodular / desmoplásico):
Activación de la vía de Sonic hedgehog (Shh)
Derivados de la zona de la matriz ventricular:
Tipo clásico: Activación de la vía Winless (WNT)
de meduloblastoma
La mayoría de los subtipos de vía WNT de
meduloblastoma son meduloblastomas clásicos,
pero la mayoría de los meduloblastomas
clásicos no son vía WNT ya que los tumores de
vía WNT son raros
Paciente varón de 2
meses, procedente de
Lima. Con TE 20 días,
con vómitos y dolor.
@Sandro_CZ
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
En general favorable con la terapia, pero
depende de la etapa y el subtipo
Muy favorable, (80% de supervivencia), para la
vía WNT / tipos clásicos y desmoplásicos
nodulares en niños, ambos con resección total
Favorable (~ 70% de supervivencia global) para
tipo Sonic hedgehog desmoplásico nodular
Menos favorable para la enfermedad
parcialmente resecada o metastásica
Desfavorable para tipos de células grandes /
anaplásicos
Especialmente desfavorable cuando se asocia
con la amplificación MYC
En general, el tipo más favorable es el subtipo
WNT, que es reconocido por la beta catenina
nuclear y la monosomía 6
La mayoría de los subtipos de vía WNT del
meduloblastoma son meduloblastomas clásicos,
pero no todos los meduloblastomas clásicos son
la vía WNT
La identificación de vías moleculares (por
ejemplo, WNT, Shh) se utiliza cada vez más en la
clasificación
La separación de los grupos 3 y 4 (agrupados
bajo no Shh / no WNT) no es tan importante
para propósitos prácticos, actualmente difícil de
hacer con inmunohistoquímica
Tumor embrionario con rosetas de múltiples
capas C19MC alterado
Tumor embrionario con rosetas de múltiples
capas NOS
Otros Tumores embrionarios del SNC
Meduloepitelioma
Neuroblastoma del SNC
Ganglioneuroblastoma del SNC
Tumor embrionario NOS del SNC
Tumor teratoide/rabdoide atípico
Tumor embrionario del SNC con cambios
rabdoides
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
MEDULOEPITELIOMA
EPENDIMOBLASTOMA
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Cualquier tumor embrionario del SNC con
amplificación o fusión de C19MC ha sido
designado ETMR, incluyendo aquellos sin
rasgos histopatológicos distintivos (tales
como rosetas verdaderas)
Generalmente <3 años
Intracraneal, supratentorial más común que en el
cerebelo, tronco encefálico
Diseminación leptomeníngea, incluso metástasis
extraneurales observadas en fases posteriores de la
enfermedad
Mal pronóstico; muy agresivo
Áreas primitivas no estructuradas altamente celulares
Neuropil finamente fibrilar paucicelular
Rosetas verdaderas
Diferenciación focal, en áreas neuropilares, a
neurocitos y células ganglionares en algunos casos
Rosetas delineadas por zona compuesta de uniones
célula-célula
Características de la anaplasia similar al
meduloblastoma anaplásico en algunos casos
Diagnóstico:
La sinaptofisina (+), especialmente las áreas
neuropilares
Amplificación 19q13.42
LIN28A (+)
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Abundante neuropil altamente sugestivo de la
entidad
Los rosetones pueden ser discretos
Rosetas poseen luz verdadera, no del tipo
Homer Wright
Neoplasia del SNC altamente maligna
similar a tumores renales y
extrarrenales que ocurren en lactantes
y niños pequeños
Raros: 1-2% de los tumores primarios
pediátricos del SNC
Generalmente los primeros 2 años de vida
Casi todos los intracraneales; intraspinal raro
Pronóstico pobre
Distintivo, sin embargo, indefinido, grandes
células pálidas
Células de aspecto rabdoide
Células indiferenciadas, simulando a veces el
meduloblastoma
Glándulas, rosetas o matriz condroidea (poco
común)
Varon de 4 años, procedente de Piura, con tumoración en región
pineal, llega a emergencia con vómitos explosivos, cefalea e
irritabilidad
Puede ocurrir esporádicamente o como parte
del Síndrome de predisposición a tumores
rabdoides
Mutación o pérdida del locus del SMARCB1
(22q11.2)
Diferenciación multilinaje, con positividad
variable, a menudo en células individuales o
grupos pequeños
EMA, citoqueratinas, GFAP, proteína S100,
sinaptofisina, neurofilamento, cromogranina,
actina del músculo liso, desmina
La pérdida de inmunoreactividad nuclear para
INI1 / BAF47 esencialmente diagnóstica y
requerida
Las deleciones, mutaciones en el gen INI1 /
hSNF5 / SMARCB1 / BAF47 en casi todos los
casos
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Considerar la posibilidad de AT / RT en cualquier tumor
hipercelular, mal diferenciado en los lactantes, incluyendo
embrionarios (anteriormente PNETs), meduloblastomas,
carcinomas de plexo coroideo
Muchos AT / RT muestran escasez de células rabdoides
AT / RT muestran pérdida difusa de INI1 inmunoticción en todas
las células tumorales
Los vasos sanguíneos atrapados con INI1 nuclear positivo en las
células endoteliales son control interno
Un pequeño subconjunto de AT / RT no muestran pérdida de
INI1 nuclear debido a la mutación en el gen SMARCA4 / BRG1
La mayoría de los pacientes han heredado, mutaciones en la
línea germinal
Peor pronóstico que con la pérdida / mutación INI1 en el gen
INI1 / hSNF5 / SMARCB1 / BAF47
No todos los tumores con pérdida / mutación INI1 en el gen INI1 / hSNF5 / SMARCB1
/ BAF47 son automáticamente tumores teratoides / rabdoides atípicos
Otros tumores raros del SNC tienen pérdida difusa de inmunotinción INI1: Tumor
neuroepitelial cribriforme del ventrículo
Los tumores raros pueden desarrollar un subconjunto de células con pérdida de INI1
Astrocitomas pleomórficos
Gangliogliomas
Gliomas difusos / glioblastomas
Los clones probables de células tumorales con mutaciones SMARCB1 evolucionan
como evento mutacional tardío
Numerosos tumores no corrientes se reconocen ahora que tienen mutaciones INI1, es
decir, tumores SMARCB1 mutados
Cordomas poco diferenciados; Los típicos cordomas mantienen una fuerte
inmunoreactividad nuclear INI1
subconjuntos de
Sarcomas epitelióides
Condrosarcomas mixoides extraesqueléticos
Tumores epitelióides malignos del sistema nervioso periférico
No todos los tumores no AT / RT con mutaciones INI1 siguen un
curso clínico altamente agresivo
Los análisis transcripcionales han identificado subtipos atípicos
teratoides de tumor rabdoide
Diferentes patrones de expresión génica
Participación de ASCL1, regulador de señalización NOTCH
La expresión de ASCL1, correlacionada con factores pronósticos
clínicos, muestra diferencias en la supervivencia entre
subgrupos
Ejemplos raros de AT / RT sin pérdida o mutación de la proteína
INI1 en el gen SMARCA4 / BRG1
Nueva clasificación molecular
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Tumores que se originan fuera del Sistema
Nervioso Central y se diseminan
secundariamente a este, vía hematógena o por
invasión directa de tejidos adyacentes
CANCER DE PULMON, COLON Y RIÑON 80% EN
HOMBRES
CANCER DE MAMA, PULMON, COLON Y MELANOMA,
80% EN MUJERES
CEREBRO 80%
CEREBELO 13 A 16%
TALLO CEREBRAL 3%
CANCER DE PULMON, MAMA Y MELANOMA, 50%
METASTASIS MULTIPLES
CANCER RENAL Y DE COLON, TUMORES UNICOS
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
La mayoría de Cánceres metastatisan a los
pulmones antes de llegar al cerebro
También puede haber metástasis directas sin
compromiso pulmonar, sobretodo en aquellas
que comprometen fosa posterior
Siendo la vía hematógena la más común, la
arteria cerebral media tiene el acceso más
directo, por lo que su territorio es el más
afectado
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
CK7
Mamoglobina
Metástasis de cáncer
de mama
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
CK20
CDX2
METASTASIS DE
CARCINOMA PRIMARIO
DE COLON
CD10
RCC
Metástasis de cáncer
renal
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METASTASIS DE
CARCINOMA MEDULAR
DE LA TIROIDES
CARCINOMATOSIS
MENINGIA
Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales
Tumores del Sistema Nervioso Central
Meninges (C70) Encéfalo (C71)
Médula espinal, nervios
craneales y otras partes
del SNC (C72)
Astrocitoma pilocítico 0 43 2
Astrocitoma difuso 0 126 1
Astrocitoma anaplásico 0 100 0
Glioblastoma 0 360 3
Oligodendroglioma 0 151 0
Oligodendroglioma anaplásico 0 66 1
Oligodendroglioma - oligoastrocitoma
anaplásico 0 96 0
Meduloblastoma 0 174 0
T. neuroectod.primitivo central 0 16 3
Tumor teratoide rabdoide atípico 0 9 0
Ependimoma 0 54 25
Meningioma 248 0 2
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Linfoma primario del sistema nervioso
central 1 30 3
Schwannoma 0 7 8
Schwannoma maligno 0 0 1
Ganglioma 0 3 0
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Central
(2005 - 2014)
24%
16%
11%10%
8%
6%
6%
5%
4%
3%
2% 1%
Tumores del Sistema Nervioso Central - INEN
(2005 - 2014)
Glioblastoma
Meningioma maligno
Meduloblastoma
Oligodendroglioma
Astrocitoma difuso
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Oligodendroglioma - oligoastrocitoma anaplásico
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T. neuroectod.primitivo central
Schwannoma maligno
Tumor teratoide rabdoide atípico
Tumor de células germinales
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de tejidos Tumorales
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Clasificación y biomarcadores en tumores cerebrales

  • 1. MC, MSc. Sandro Casavilca Zambrano Profesor de la Facultad de Medicina de San Fernando UNMSM Patólogo Oncólogo. Jefe de Banco de Tejidos Tumorales Consultor de Tumores del SNC Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas
  • 2. Se hacían a los guerreros que sufrieron golpes de honda o maza, u otros que tenían tumores o males en la cabeza. Procedimiento: 1° Se le adormecía al paciente con chicha o coca. 2° Se le rapaba todo el cabello de la cabeza. 3° Se hacían trazos para demarcar la herida. 4° Se raspaba con el cuchillo de piedra de obsidiana hasta destapar el cráneo. 5° Con los dientes de cachalote extraían los huesos astillados o tumores. 6° Sellaban el agujero con una lámina de oro, logrando formarse el “callo óseo”.
  • 3. "Buscamos que la medicina sea un campo ordenado de conocimiento y procedimiento. Pero no lo es. Es una ciencia imperfecta, una empresa de conocimiento en constante cambio, información incierta, individuos falibles, y al mismo tiempo vive en la línea. Hay ciencia en lo que hacemos, sí, pero también hábito, intuición y a veces, adivinanzas" . Gawande A. Complications: a surgeon’s notes on an imperfect science. London: Profile Books, 2003.
  • 4. Una característica que es objetivamente mesurable y evaluada como un indicador de procesos normales biológicos, procesos patogénicos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica ¿Qué es un biomarcador? 4
  • 5. Los marcadores tumorales son sustancias que se encuentran en el cuerpo que pueden detectarse en una persona con cáncer Un marcador tumoral clásico se conforma de una proteína que puede estar presente en niveles elevados en la sangre ante la existencia de cierto tipo de cáncer, pero no todos los marcadores tumorales se manifiestan así Algunos se encuentren en la orina u otros fluidos corporales, mientras que otros pueden estar presentes en los tumores y otros tejidos Pueden ser productos de las mismas células cancerosas, o ser producidos por el cuerpo en respuesta al cáncer, entre otras afecciones La mayoría de los marcadores tumorales son proteínas, pero algunos más recientes consisten de genes u otras sustancias ¿Qué son los marcadores tumorales? 5
  • 6. Los biomarcadores en oncología son básicamente clasificados en tres categorias Biomarcadores predictivos (respuesta al tratamiento) Biomarcadores pronósticos (supervivencia global) Biomarcadores diagnósticos Se han sugerido múltiples biomarcadores genéticos y moleculares para la detección de diferentes enfermedades, aunque la mayoría de ellos no tienen la sensibilidad y/o especificidad requeridas, siendo un reto su validación Biomarcadores en Oncología 6
  • 7. La inmunohistoquímica está desempeñando un papel cada vez más importante en el suministro de información genética para tumores. Los tipos de alteraciones moleculares en tumores que pueden ser detectables potencialmente por inmunohistoquímica incluyen: (1) translocaciones cromosómicas específicas, (2) mutaciones específicas, (3) deleción o pérdida genética (4) amplificación génica y (5) virus asociados con tumores
  • 8. La inmunohistoquímica es una técnica que requiere, por parte del histotecnólogo, conocimiento profundo del procedimiento, así como del Patólogo la interpretación adecuada con correlación morfológica estricta. Es necesario que el Patólogo conozca las características biológicas generales de los anticuerpos utilizados, así como los antígenos con los cuales reaccionan, la localización celular donde la inmunorreacción debe encontrarse, tener en mente las posibles reacciones inespecíficas y los artefactos. Por lo tanto, la inmunohistoquímica (o sea la morfología molecular) se pone como un puente entre la Histopatología y la Patología Molecular para prestar servicio al Oncólogo en el manejo del paciente con cáncer
  • 9. Algunas mutaciones pueden detectarse por (1) localización aberrante del producto proteico (tal como β-catenina), (2) acumulación anormal del producto proteico como resultado de la estabilización de la proteína (tal como p53) y (3) anticuerpos específicos de la mutación dirigidos contra la proteína mutante (tales como la mutación del gen R132H del isocitrato deshidrogenas y la mutación del gen BRAF V600E).
  • 11. Glioma difuso Mutación de IDH1 Oligodendroglioma Codeleción 1p/19q Astrocitoma pilocítico KIAA 1549-BRAF AT/RT INI1 Mut/Del TGNFR de 4toV Mutación PIK3CA
  • 12. Mutaciones del gen de IDH1 se han propuesto como un marcador para distinguir GBM primario de GBM secundario. Evento temprano en la formación de glioma difuso, que puede afectar a una población común de células precursoras gliales de tumores oligodendrogliales y astrocíticos. Las implicaciones pronósticas de las mutaciones de IDH, muestran un mejor pronóstico
  • 13. Aunque el 70% al 80% de los gliomas de grado II y III y glioblastomas secundarios albergan mutaciones del gen IDH1 o IDH2, son raros en los glioblastomas primarios y los astrocitomas pilocíticos. La familia IDH abarca 3 enzimas distintas que están implicadas en la Descarboxilación oxidativa de isocitrato a a- cetoglutarato. IDH1 (citoplasmático y peroxisomal) e IDH2 (mitocondrial) son enzimas homodiméricas, que utilizan NADP1 como cofactor en esta reacción reversible. Por otra parte, IDH3 es una enzima mitocondrial, que utiliza NAD1 como cofactor en Una reacción de descarboxilación irreversible
  • 14. 90% de los casos, la mutación IDH1 toma la forma de sustitución de guanina por adenina en el nucleótido 395 (c.395G> A), dando como resultado la sustitución del aminoácido arginina por la histidina en la posición 132 (R132H). 1) distinguir entre el glioma (si es positivo) de la gliosis reactiva (negativa) y (2) el diagnóstico de afección focal o sutil por el glioma, como las biopsias del borde del tumor o la muestra de postterapia
  • 15. La inmunohistoquímica mIDH1R132H diferencia fiablemente entre células gliales reactivas y neoplásicas originadas de gliomas astrocíticos u oligodendrogliales grado II y III con mutación IDH1R132H. Ambos p53 y WT1 muestran menor especificidad, pero pueden ser de utilidad en el diagnóstico de glioblastoma primario
  • 18. En este estudio desarrollan un análisis de microsatélites para la detección de 1p y 19q LOH en secciones de parafina. Los datos sobre 19 gliomas sugieren que la LOH puede ser detectada por este método incluso cuando no hay tejido normal disponible para la comparación. En los ensayos tradicionales de LOH basados en microsatélites, LOH se define como la pérdida relativa de un alelo en el tumor en comparación con el tejido normal o la sangre del mismo paciente. En nuestro enfoque, los datos de varios loci microsatélites altamente polimórficos se combinan para concluir que existe una alta probabilidad de LOH cuando todos los loci de microsatélites en un tumor muestran la presencia de un solo alelo (patrón de alelo único) en el tejido tumoral
  • 19. 70% de tumores con IDH mutante y 1p / 19q intacto tienen mutaciones de ATRX. La pérdida de ATRX evaluada por inmunohistoquímica ha sido reportada en 73% en 44 astrocitomas anaplásicos. La pérdida de la expresión de ATRX está altamente asociada con la mutación de IDH y casi mutuamente excluyente con la co-deleción 1p / 19q
  • 20. La pérdida de la expresión de ATRX es más frecuente en los tumores astrocíticos que en los tumores gliales mixtos y rara en oligodendrogliomas puros
  • 21. Analiza 363 gliomas donde el ATRX estuvo mutado frecuentemente en astrocitomas de grado II-III (71%), oligoastrocitomas (68%) y glioblastomas secundarios (57%). Las mutaciones ATRX están asociadas con mutaciones IDH1 y con un alargamiento alternativo del fenotipo de los telómeros. Este análisis permitió definir dos firmas genéticas altamente recurrentes en gliomas: IDH1 / ATRX (I-A) e IDH1 / CIC / FUBP1 (I-CF). Los pacientes con gliomas I-CF tuvieron una supervivencia global medianamente mayor (96 meses) que los pacientes con gliomas I-A (51 meses) y pacientes con gliomas que no presentaron signos (13 meses). Las firmas genéticas distinguió a los grupos clínicamente distintos de pacientes con oligoastrocitoma, que por lo general presentan un desafío diagnóstico
  • 23. Los astrocitomas pediátricos de alto grado (astrocitomas anaplásicos, glioblastomas) carecen de la mutación IDH1 / 2 y en su mayoría carecen de alteraciones de EGFR y PTEN La mayoría de los gliomas pontinos intrínsecos difusos se comportan adversamente, independientemente del grado histológico; Muchos tienen mutaciones en los genes que codifican proteínas histonas (H3F3A, HIST1H3B, otros) H3K27M se identifica cada vez más en los gliomas de la línea media, especialmente el tálamo y el tronco encefálico, así como en la médula espinal, tanto en niños como en adultos; Puede ser probado por IHC
  • 26. Describen una clasificación molecular basada en la expresión genética de GBM en subtipos proneuronales, neuronales, clásicos y mesenquimales e integran datos genómicos multidimensionales para establecer patrones de mutaciones somáticas y número de copias de ADN. Las aberraciones y la expresión génica de EGFR, NF1 y PDGFRA / IDH1 definen cada uno de los subtipos Clásico, Mesenquimal y Proneural, respectivamente. La cohorte de GBM contiene 206 muestras de pacientes. Se utilizaron datos de secuencias de 91 pacientes y 601 genes para describir el espectro mutacional de GBM, confirmando las mutaciones de TP53 y RB1 previamente descritas e identificando mutaciones asociadas a GBM en genes tales como PIK3R1, NF1 y ERBB2. La proyección del número de copias y los datos de mutación en las vías de tirosina quinasa TP53, RB y demostró que la mayoría de los tumores GBM albergan anormalidades en todas estas vías, lo que sugiere que este es un requisito básico para la patogénesis GBM.
  • 27. Actualmente, sólo unos pocos factores moleculares son prometedores para el pronóstico o la predicción de la respuesta al tratamiento. Un factor pronóstico emergente es el estado de metilación del promotor MGMT. El estudio TCGA GBM (Cancer Genome Atlas Research Network, 2008) sugirió que la metilación MGMT cambia el espectro de mutación GBM en el contexto del tratamiento de alquilación, un hallazgo con implicaciones clínicas potenciales. La incapacidad de definir los diferentes resultados del paciente sobre la base de las características histopatológicas ilustra un problema mayor en nuestra comprensión de la clasificación de GBM
  • 28. La incorporación de los datos de las proteínas c- MET y MGMT mejora la clasificación pronóstica de los pacientes con glioblastoma por encima de las variables clínicas y la metilación de la MGMT y proporciona una mayor comprensión de la resistencia subyacente a la radiación y el tratamiento con temozolomida. Datos del INEN: Methylation MGMT test was performed in 50 cases and 55.7% showed un- methylated, 28.8% partial methylated and 15.38% methylated Carolina Belmar Lopez PhD
  • 29. Se estudiaron los patrones de expresión de OLIG2 e IDH1 en 167 glioblastomas no convencionales, incluyendo 45 glioblastomas de células pequeñas, 45 gliosarcomas, 34 glioblastomas con focos primitivos tipo tumor neuroectodérmico (focos similares a PNET), 23 con un componente oligodendroglial, 11 células granulares Glioblastomas y 9 glioblastomas de células gigantes
  • 30. OLIG2 se expresó fuertemente en todos los glioblastomas con oligodendroglial, el 98% de glioblastomas de células pequeñas, y todos los glioblastomas de células granulares, este último es particularmente útil para descartar las lesiones ricas en macrófagos. En el 74% de los glioblastomas con focos similares a PNET, la expresión de OLIG2 se mantuvo en los focos tipo PNET, proporcionando una distinción útil de PNETs del sistema nervioso central
  • 31. El componente glial de los gliosarcomas fue OLIG2 positivo en el 93% de los casos, pero sólo el 14% conservó la expresión focal en el componente sarcomatoso; Como tal, este marcador no podría distinguir con fiabilidad estos del sarcoma puro en la mayoría de los casos. OLIG2 se expresó en el 67% de glioblastomas de células gigantes. El IDH1 se expresó en el 55% de glioblastomas con componente oligodendroglial, 15% de glioblastomas con focos tipo PNET, 7% de gliosarcomas y ninguno de glioblastomas de células pequeñas, granulares o de células gigantes
  • 32. Cada mutación H3F3A define un subgrupo epigenético de GBM con un patrón de metilación global distinto, y que son mutuamente excluyentes con mutaciones IDH1, que caracterizan un tercer subgrupo definido por mutación
  • 33. Mutaciones de H3F3A se han encontrado recientemente en hasta un tercio de los glioblastomas pediátricos, el más agresivo de HGGs. Los tumores de la línea media están asociados con una mutación H3F3A que codifica una sustitución p.Lys27Met, y esta mutación es particularmente prevalente en los gliomas pontinos difusos
  • 37. Los principales descubrimientos en la biología de los tumores del sistema nervioso han planteado la cuestión de cómo los datos no histológicos como la información molecular pueden ser incorporados en la clasificación de los tumores del sistema nervioso central Organización Mundial de la Salud (OMS). Antes de la reunión, los participantes solicitaron aportes de colegas clínicos en diversas especialidades neuro- oncológicas. La incorporación de información molecular en la siguiente clasificación de la OMS debería seguir un conjunto de directrices "ISN- Haarlem"
  • 38. Guía para la clasificación y graduación de tumores del sistema nervioso central
  • 40. 1. Las entidades diagnosticas deben ser definidas de manera que sea posible la optimización de la reproducibilidad interobservador, predicción clinicopatologica y plan terapéutico 2. Los diagnosticos deben ser estratificados con la clasificación histopatológica, grado oms e información molecular en un diagnostico integrado 3. Se debe determinar cada entidad tumoral, asi como si la información molecular es requerida, sugerida o no necesaria para la definición 4. Algunas entidades pediátricas deben ser separadas de su contraparte adulta 5. Informacion para guiar las decisiones referentes a la clasificación tumoral debe ser proporcionadas por expertos en disciplinas complementarias de la neuro oncología 6. Pruebas moleculares especificas por entidad y formatos de reportes deben ser adjuntados
  • 41. 1. ¿Cuál es la relación entre el pronostico y el grado? ¿Cuando el grado refleja la historia natural o pronostico después de la terapia? 2. ¿Cuándo hacemos recomendaciones acerca del uso de pruebas moleculares? ¿el test molecular es requerido o opcional? 3. ¿Cómo debemos hacer el diagnostico si algunas instituciones tienen acceso a pruebas moleculares y otras no? 4. ¿debemos hacer recomendaciones acerca del uso de la radiología y parámetros clínicos para grado y tipificación?
  • 42. 1. LAS ENTIDADES DEBEN SER DEFINIDAS TAN PRECISA Y OBJETIVAMENTE COMO SEA POSIBLE A FIN DE ESTABLECER GRUPOS BIOLOGICOS Y CLINICOS ALTAMENTE UNIFORMES 2. REFERENTE AL USO DE INFORMACION MOLECULAR EN EL DIAGNOSTICO, ESTA DEBE SER INCORPORADA EN LA DEFINICION DE ALGUNAS ENTIDADES DIAGNOSTICAS 3. EL CONCEPTO CLAVE DEL DIAGNOSTICO DEBE SER ESTRATIFICADO EN UN FORMATO QUE PERMITA MULTIPLES TIPOS DE INFORMACION
  • 43. 1.Diagnostico integrado, incorpora toda la información 2.Clasificacion histológica 3.Grado oms (refleja LA HISTORIA NATURAL) 4.INFORMACION MOLECULAR
  • 55. Astrocitoma difuso grado II OMS con IDH 1 mutado y degeneración quística “protoplásmico”
  • 56. Más de dos tercios de los ependimomas supratentoriales contienen fusiones oncogénicas del gen RELA, el efector principal (Driver) de la señalización de NF-κ B, y un gen no caracterizado, C11orf95. En cada caso, las fusiones C11orf95- RELA se translocaron espontáneamente al núcleo para activar los genes diana NF-κB y transformaron rápidamente las células madre neurales -la célula de origen del ependimoma- para formar estos tumores en ratones. Nuestros datos identifican la primera alteración genética altamente recurrente de RELA en el cáncer humano y la proteína de fusión C11orf95-RELA como un potencial objetivo terapéutico en el ependimoma supratentorial Parker, M., Mohankumar, K. M., Punchihewa, C., Weinlich, R., Dalton, J. D., Li, Y., … Gilbertson, R. J. (2014). C11orf95-RELA fusions drive oncogenic NF-κB signaling in ependymoma, Nature, 506(7489), 451-455.
  • 57. Puesto que RELA es conocido por ser crítico en la señalización canónica NF-kB, Se examinó la evidencia de si la fusión dio vuelta a esta vía. La RNA- seq y expresión génica Affymetrix de perfiles mostró que los casos positivos a la fusión habían aumentado la expresión de C11orf95 y RELA. Además, la expresión de la ciclina D1 (CCND1) - una diana de transcripción directa de la señalización de NF-kB- así como la L1CAM se correlacionaron con la presencia de la fusión.
  • 58. Se evaluó la expresión de la ciclina D1 mediante un análisis inmunohistoquímico de 149 muestras de ependimomas, incluyendo algunas recaídas, correspondientes a 121 pacientes. Un análisis estratificado demostró que la expresión de la proteína ciclina D1 era fuerte en tumores con localización supratentorial, independiente del grado histológico o (P = 0,046), y se observó una correlación con la supervivencia libre de progresión en los casos con GTR (P = 0,002). La ciclina D1 es un importante regulador del ciclo celular Ya que promueve la progresión de fase G1-S y actúa como un sensor clave e integrador de la señalización celular extracelular. La ciclina D1 podría ser utilizado como un marcador inmunohistoquímico para guiar el seguimiento y el tratamiento en estos caso
  • 59. En comparación con los gliomas adultos, se encontró que, con excepción de un caso de ependimoma mixopapilar, los ependimomas pediátricos primarios no expresaban significativamente OLIG2. Esta expresión diferencial de OLIG2 es coherente con las diferentes firmas moleculares de ependimomas adultos y pediátricos y las características moleculares únicas de ependimoma myxopapilar. En un caso de ependimoma recurrente, se observaron escasas células inmunorreactivas de OLIG2, un patrón que es más similar a sus homólogos adultos
  • 60. La mutación BRAF V600E se identificó en 12 de los 20 PXA (60%). La edad media de los pacientes con PXA BRAF V600E-positivo fue de 26,2 años frente a 25,1 años en aquellos sin la mutación. Los PXA son típicamente de crecimiento lento en la presentación y como resultado, los pacientes suelen experimentar ataques de larga duración. Si bien el pronóstico es relativamente favorable, la tasa de recurrencia después de la resección es del 30% en cinco años y del 40% en diez años. La tasa de supervivencia global es del 80% a los cinco años y del 70% a los 10 años. También de interés, es que un número de mutaciones comunes encontradas en algunas clases de tumores gliales humanos están ausentes en nuestra cohorte PXA, incluyendo mutaciones en IDH1 y IDH2 [24, 44, 45] y que BRAF no se duplica en PXA BRAF V600E: PXA: 66% Ganglioglioma: 18% Astrocitoma Pilocítico: 9%
  • 61. OMS 2007 Meduloepitelioma Ependimoblastoma Meduloblastoma Tumor neuroectodermal primitivo (PNET) Tumor Teratoide/Rabdoide atípico OMS 2016 Meduloblastoma genéticamente definido Meduloblastoma histológicamente definido Meduloblastoma NOS Tumor embrionario con rosetas de múltiples capas C19MC alterado Tumor embrionario con rosetas de múltiples capas NOS Meduloepitelioma Neuroblastoma del SNC Ganglioneuroblastoma del SNC Tumor embrionario NOS del SNC Tumor teratoide/rabdoide atípico Tumor embrionario del SNC con cambios rabdoides
  • 62. Tumor embrionario anaplásico de células pequeñas del cerebelo No relacionado con otros tumores embrionarios No relacionado con el PNET periférico (sarcoma de Ewing)
  • 63. TIENE UNA INCIDENCIA DE 0.5 POR 100000/año. SE LOCALIZA EN CEREBELO 75% DE LOS MEDULOBLASTOMAS EN LA INFANCIA SE ORIGINAN EN EL VERMIS EL DEFECTO CROMOSOMICO ESTA EN EL CROMOSOMA 17 EN LA MAYOR PARTE DE LOS CASOS. SON POSITIVOS PARA SINAPTOFISINA Indice proliferativo (Ki67); >20%
  • 64. EPIDEMIOLOGIA 1° década de la vida(15-20 % de todos los tumores intracraneales infantiles y el más frecuente de los tumores cerebrales malignos en edad pediátrica) . Segundo pico entre los 20-30 años Predominio masculino 2:1 con respecto a mujeres. 10 a 35 %  diseminación en el momento del diagnóstico.
  • 65. MACROSCOPIA Tumor infiltrante, de aspecto encefaloideo Vermis cerebeloso, en ápex del techo del 4° ventrículo (niños), hemisferios cerebelosos (adultos) Gran tendencia a metastatizar en eje craneoespinal, por LCR, excepcionalmente fuera del SNC (huesos largos).
  • 67. Gorlin: Tipo nodular / desmoplásico (raro) Turcot tipo 2, APC: Clásico (no nodular) (raro) Histología Clásico: ~ 70% Nodular / desmoplásico: ~ 15-20% Células grandes / anaplásicas: grado de anaplasia requerido y porcentaje de área de sección transversal tumoral poco clara, pero generalmente anaplasia severa y / o tipo de células grandes de más del 50% o más del área tumoral
  • 68. Variantes Histológicas MB Clásico MB Desmoplásico/Con extensa nodularidad MB de células grandes/ MB anaplásico
  • 71. ICD-O 9471/3 OMS GRADO IV Arquitectura expansiva, lobular debido a que las zonas libres de reticulina llegan a ser inusualmente grandes. Se presenta en infantes y está íntimamente relacionado con el meduloblastoma desmoplasico/nodular
  • 74. ICD-O 9474/3 OMS GRADO IV Se caracteriza por marcado pleomorfismo y amoldamiento nuclear, “wrapping”, marcada actividad mitótica (mitosis atípicas). Apoptosis
  • 75. CRITERIOS DE ANAPLASIA A. Incremento del tamaño nuclear B. Abundantes mitosis C. Numerosas apoptosis D. Pleomorfismo con nucleolos prominentes y amoldamiento nuclear. Expresión de p53, c-myc y n-myc se asocian a mal pronóstico. TRKC (receptores afines a la neurofilina) SE ASOCIA A BUEN PRONÓSTICO Acta Neuropathol (2006) 112: 13-22
  • 77. El meduloblastoma es heterogéneo, se caracteriza por subgrupos moleculares que demuestran perfiles de expresión génica distintos. La activación de la vía de señalización de WNT o SHH caracteriza a dos de estos subgrupos moleculares, el primero asociado con enfermedad de bajo riesgo y el último potencialmente dirigido por nuevos inhibidores de la vía SHH. Se estudió a los pacientes de 0,4-52 años para la expresión de cuatro marcadores inmunohistoquímicos: GAB1, b-catenina, filamina A y YAP1. La inmunoreactividad (IR) para GAB1 sólo caracteriza tumores SHH y IR nuclear para tumores WNT de b-catenina solamente. Los IR para la filamina A y YAP1 identifican los tumores SHH y WNT. SHH, WNT y no SHH / WNTtumors aportaron 31, 14 y 55% a la serie. Todos los meduloblastomas desmoplásicos / nodulares (D / N) fueron tumores SHH, mientras que la mayoría de los tumores WNT (94%) tenían un fenotipo clásico. Monosomía 6 se asoció fuertemente con los tumores de la TGE, mientras que la pérdida de PTCH1 se produjo casi exclusivamente entre los tumores SHH. MYC o MYCN amplificación y el cromosoma 17 desequilibrio se produjo predominantemente entre no SHH / WNT tumores.El método, que fue validado por primera vez en un conjunto de tumores previamente subtipificados por la expresión génica de perfiles, se aplicó a 235 meduloblastomas. La identificación de subgrupos moleculares no sólo es importante para la comprensión de los orígenes del meduloblastoma, pero tiene el potencial de relevancia clínica inmediata [18]. Los tumores de WNT tienen claramente un buen resultado clínico con terapias estándar, y los inhibidores de molécula pequeña de la vía de SHH, con potencial para tratar a este subgrupo de pacientes, han sido desarrollados con éxito [6, 10, 14, 39]. Estos hallazgos sugieren que la detección de tumores de WNT y SHH pronto se convertirá en un elemento importante del proceso de diagnóstico para pacientes de meduloblastoma, guiando la estratificación terapéutica y el uso de terapias dirigidas
  • 79. Ellison, D. W., Dalton, J., Kocak, M., Nicholson, S. L., Fraga, C., Neale, G., … Gilbertson, R. J. (2011). Medulloblastoma: Clinicopathological correlates of SHH, WNT, and non-SHH/WNT molecular subgroups. Acta Neuropathologica, 121(3), 381-396 (cont)
  • 82. Meduloblastoma, WNT activado Meduloblastoma, SHH activado y TP53- mutado Meduloblastoma, SHH activado y TP53- nativo Meduloblastoma, no WNT/no SHH Meduloblastoma grupo 3 (MYC) Meduloblastoma grupo 4 (i17q)
  • 83. Células precursoras de las neuronas de la granular externa (tipo nodular / desmoplásico): Activación de la vía de Sonic hedgehog (Shh) Derivados de la zona de la matriz ventricular: Tipo clásico: Activación de la vía Winless (WNT) de meduloblastoma La mayoría de los subtipos de vía WNT de meduloblastoma son meduloblastomas clásicos, pero la mayoría de los meduloblastomas clásicos no son vía WNT ya que los tumores de vía WNT son raros
  • 84. Paciente varón de 2 meses, procedente de Lima. Con TE 20 días, con vómitos y dolor. @Sandro_CZ
  • 87. En general favorable con la terapia, pero depende de la etapa y el subtipo Muy favorable, (80% de supervivencia), para la vía WNT / tipos clásicos y desmoplásicos nodulares en niños, ambos con resección total Favorable (~ 70% de supervivencia global) para tipo Sonic hedgehog desmoplásico nodular
  • 88. Menos favorable para la enfermedad parcialmente resecada o metastásica Desfavorable para tipos de células grandes / anaplásicos Especialmente desfavorable cuando se asocia con la amplificación MYC
  • 89. En general, el tipo más favorable es el subtipo WNT, que es reconocido por la beta catenina nuclear y la monosomía 6 La mayoría de los subtipos de vía WNT del meduloblastoma son meduloblastomas clásicos, pero no todos los meduloblastomas clásicos son la vía WNT
  • 90. La identificación de vías moleculares (por ejemplo, WNT, Shh) se utiliza cada vez más en la clasificación La separación de los grupos 3 y 4 (agrupados bajo no Shh / no WNT) no es tan importante para propósitos prácticos, actualmente difícil de hacer con inmunohistoquímica
  • 91. Tumor embrionario con rosetas de múltiples capas C19MC alterado Tumor embrionario con rosetas de múltiples capas NOS Otros Tumores embrionarios del SNC Meduloepitelioma Neuroblastoma del SNC Ganglioneuroblastoma del SNC Tumor embrionario NOS del SNC Tumor teratoide/rabdoide atípico Tumor embrionario del SNC con cambios rabdoides
  • 97. Cualquier tumor embrionario del SNC con amplificación o fusión de C19MC ha sido designado ETMR, incluyendo aquellos sin rasgos histopatológicos distintivos (tales como rosetas verdaderas)
  • 98. Generalmente <3 años Intracraneal, supratentorial más común que en el cerebelo, tronco encefálico Diseminación leptomeníngea, incluso metástasis extraneurales observadas en fases posteriores de la enfermedad Mal pronóstico; muy agresivo
  • 99. Áreas primitivas no estructuradas altamente celulares Neuropil finamente fibrilar paucicelular Rosetas verdaderas Diferenciación focal, en áreas neuropilares, a neurocitos y células ganglionares en algunos casos Rosetas delineadas por zona compuesta de uniones célula-célula Características de la anaplasia similar al meduloblastoma anaplásico en algunos casos
  • 100. Diagnóstico: La sinaptofisina (+), especialmente las áreas neuropilares Amplificación 19q13.42 LIN28A (+)
  • 102. Abundante neuropil altamente sugestivo de la entidad Los rosetones pueden ser discretos Rosetas poseen luz verdadera, no del tipo Homer Wright
  • 103. Neoplasia del SNC altamente maligna similar a tumores renales y extrarrenales que ocurren en lactantes y niños pequeños
  • 104. Raros: 1-2% de los tumores primarios pediátricos del SNC Generalmente los primeros 2 años de vida Casi todos los intracraneales; intraspinal raro Pronóstico pobre
  • 105. Distintivo, sin embargo, indefinido, grandes células pálidas Células de aspecto rabdoide Células indiferenciadas, simulando a veces el meduloblastoma Glándulas, rosetas o matriz condroidea (poco común)
  • 106. Varon de 4 años, procedente de Piura, con tumoración en región pineal, llega a emergencia con vómitos explosivos, cefalea e irritabilidad
  • 107. Puede ocurrir esporádicamente o como parte del Síndrome de predisposición a tumores rabdoides Mutación o pérdida del locus del SMARCB1 (22q11.2)
  • 108. Diferenciación multilinaje, con positividad variable, a menudo en células individuales o grupos pequeños EMA, citoqueratinas, GFAP, proteína S100, sinaptofisina, neurofilamento, cromogranina, actina del músculo liso, desmina La pérdida de inmunoreactividad nuclear para INI1 / BAF47 esencialmente diagnóstica y requerida Las deleciones, mutaciones en el gen INI1 / hSNF5 / SMARCB1 / BAF47 en casi todos los casos
  • 113. Considerar la posibilidad de AT / RT en cualquier tumor hipercelular, mal diferenciado en los lactantes, incluyendo embrionarios (anteriormente PNETs), meduloblastomas, carcinomas de plexo coroideo Muchos AT / RT muestran escasez de células rabdoides AT / RT muestran pérdida difusa de INI1 inmunoticción en todas las células tumorales Los vasos sanguíneos atrapados con INI1 nuclear positivo en las células endoteliales son control interno Un pequeño subconjunto de AT / RT no muestran pérdida de INI1 nuclear debido a la mutación en el gen SMARCA4 / BRG1 La mayoría de los pacientes han heredado, mutaciones en la línea germinal Peor pronóstico que con la pérdida / mutación INI1 en el gen INI1 / hSNF5 / SMARCB1 / BAF47
  • 114. No todos los tumores con pérdida / mutación INI1 en el gen INI1 / hSNF5 / SMARCB1 / BAF47 son automáticamente tumores teratoides / rabdoides atípicos Otros tumores raros del SNC tienen pérdida difusa de inmunotinción INI1: Tumor neuroepitelial cribriforme del ventrículo Los tumores raros pueden desarrollar un subconjunto de células con pérdida de INI1 Astrocitomas pleomórficos Gangliogliomas Gliomas difusos / glioblastomas Los clones probables de células tumorales con mutaciones SMARCB1 evolucionan como evento mutacional tardío Numerosos tumores no corrientes se reconocen ahora que tienen mutaciones INI1, es decir, tumores SMARCB1 mutados Cordomas poco diferenciados; Los típicos cordomas mantienen una fuerte inmunoreactividad nuclear INI1 subconjuntos de Sarcomas epitelióides Condrosarcomas mixoides extraesqueléticos Tumores epitelióides malignos del sistema nervioso periférico
  • 115. No todos los tumores no AT / RT con mutaciones INI1 siguen un curso clínico altamente agresivo Los análisis transcripcionales han identificado subtipos atípicos teratoides de tumor rabdoide Diferentes patrones de expresión génica Participación de ASCL1, regulador de señalización NOTCH La expresión de ASCL1, correlacionada con factores pronósticos clínicos, muestra diferencias en la supervivencia entre subgrupos Ejemplos raros de AT / RT sin pérdida o mutación de la proteína INI1 en el gen SMARCA4 / BRG1
  • 118. Tumores que se originan fuera del Sistema Nervioso Central y se diseminan secundariamente a este, vía hematógena o por invasión directa de tejidos adyacentes
  • 119. CANCER DE PULMON, COLON Y RIÑON 80% EN HOMBRES CANCER DE MAMA, PULMON, COLON Y MELANOMA, 80% EN MUJERES CEREBRO 80% CEREBELO 13 A 16% TALLO CEREBRAL 3% CANCER DE PULMON, MAMA Y MELANOMA, 50% METASTASIS MULTIPLES CANCER RENAL Y DE COLON, TUMORES UNICOS
  • 121. La mayoría de Cánceres metastatisan a los pulmones antes de llegar al cerebro También puede haber metástasis directas sin compromiso pulmonar, sobretodo en aquellas que comprometen fosa posterior Siendo la vía hematógena la más común, la arteria cerebral media tiene el acceso más directo, por lo que su territorio es el más afectado
  • 125. CK7
  • 129. CK20
  • 130. CDX2
  • 132. CD10
  • 133. RCC
  • 139. Tumores del Sistema Nervioso Central Meninges (C70) Encéfalo (C71) Médula espinal, nervios craneales y otras partes del SNC (C72) Astrocitoma pilocítico 0 43 2 Astrocitoma difuso 0 126 1 Astrocitoma anaplásico 0 100 0 Glioblastoma 0 360 3 Oligodendroglioma 0 151 0 Oligodendroglioma anaplásico 0 66 1 Oligodendroglioma - oligoastrocitoma anaplásico 0 96 0 Meduloblastoma 0 174 0 T. neuroectod.primitivo central 0 16 3 Tumor teratoide rabdoide atípico 0 9 0 Ependimoma 0 54 25 Meningioma 248 0 2 Tumor de células germinales 0 8 0 Linfoma primario del sistema nervioso central 1 30 3 Schwannoma 0 7 8 Schwannoma maligno 0 0 1 Ganglioma 0 3 0 Tumores del Sistema Nervioso Central (2005 - 2014)
  • 140. 24% 16% 11%10% 8% 6% 6% 5% 4% 3% 2% 1% Tumores del Sistema Nervioso Central - INEN (2005 - 2014) Glioblastoma Meningioma maligno Meduloblastoma Oligodendroglioma Astrocitoma difuso Astrocitoma anaplásico Oligodendroglioma - oligoastrocitoma anaplásico Ependimoma Oligodendroglioma anaplásico Astrocitoma pilocítico Linfoma primario del sistema nervioso central T. neuroectod.primitivo central Schwannoma maligno Tumor teratoide rabdoide atípico Tumor de células germinales Ganglioma anaplásico Schwannoma
  • 141. Dirección Ejecutiva de Investigación del INEN Residentes de Anatomía Patológica y Equipo de Banco de tejidos Tumorales IRD (Institut de recherche pour le développement)