Comprehensive Overview of McCune-Albright Syndrome in Endocrinology

Comprehensive Overview of McCune-Albright Syndrome in Endocrinology

• 1.
  E N DO C R I N O L O G Í A - M E D I C I N A I N T E R N A SÍNDROME DE McCUNE-ALBRIGHT Displasia fibrosa poliostótica, pigmentación cutánea y pubertad precoz por mutación somática mosaico del gen GNAS1 · OMIM #174800 Dr. LUIS MORE SALDAÑA PROFESOR DE MEDICINA UNIVERSIDAD DE PIURA UNIVERSIDAD SAN MARTIN DE PORRES UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS
• 2.
  AG E NDA Índice de contenidos 1 Introducción y epidemiología 2 Reseña histórica 3 Base genética: el gen GNAS1 4 Fisiopatología y mosaicismo somático 5 La tríada clínica clásica 6 Manifestaciones óseas, cutáneas y endocrinas 7 Diagnóstico diferencial y confirmación molecular 8 Manejo terapéutico y seguimiento Fuente: McKusick V.A. et al., OMIM Entry #174800, actualizado 09/2022 2
• 3.
  I N TR O D U C C I Ó N ¿Qué es el síndrome de McCune-Albright? ▪ Enfermedad genética rara y no hereditaria, causada por una mutación somática postcigótica activadora del gen GNAS1 (cromosoma 20q13). ▪ También llamado “síndrome de Albright”; no debe confundirse con el pseudohipoparatiroidismo tipo 1A (osteodistrofia hereditaria de Albright). ▪ Se caracteriza clínicamente por la tríada clásica: displasia fibrosa poliostótica, manchas café con leche y pubertad precoz periférica. ▪ Su expresión es clínicamente heterogénea: puede incluir tirotoxicosis, gigantismo hipofisario y síndrome de Cushing. GNAS1 Locus 20q13.3 Mutación activadora de Gsα Fuente: Lumbroso, Paris & Sultan, 2004; Weinstein et al., 1991 3
• 4.
  E P ID E M I O LO G Í A Aspectos generales de la enfermedad 1:1 Frecuencia similar en ambos sexos Esporádica Sin patrón de herencia mendeliana Postcigótica Mutación somática temprana Variable Expresividad clínica ampliamente heterogénea ▪ Se han descrito escasos casos familiares convincentes de displasia fibrosa poliostótica; la mayoría de los casos son esporádicos. ▪ Estudios en gemelos monocigóticos discordantes respaldan el origen por mosaicismo somático (Endo et al., 1991; Lemli, 1977). ▪ El estado no mosaico (mutación presente en el 100 % de las células) se presume letal para el embrión (hipótesis de Happle, 1986). Fuente: Happle, 1986; Endo et al., 1991; Lemli, 1977 4
• 5.
  CO N TE X TO H I S TÓ R I CO Reseña histórica del síndrome 1937 McCune & Bruch, y Albright et al., publican los primeros casos descritos. 1938 Lichtenstein introduce el término “displasia fibrosa poliostótica”. 1942 Lichtenstein & Jaffe describen el espectro óseo completo de la enfermedad. 1986 Happle propone la hipótesis del mosaicismo somático como mecanismo causal. 1991 Weinstein et al. identifican la mutación activadora en el gen GNAS1. 1992 Schwindinger et al. confirman el defecto molecular a nivel bioquímico. Fuente: McCune & Bruch, 1937; Albright et al., 1937; Weinstein et al., 1991 5
• 6.
  G E NÉ T I C A M O L EC U L A R Base genética: el gen GNAS1 ▪ El gen GNAS1 (OMIM 139320) codifica la subunidad alfa de la proteína G estimuladora (Gsα), en el cromosoma 20q13. ▪ Las mutaciones activadoras — con mayor frecuencia Arg201→His o Arg201→Cys — dejan a Gsα constitutivamente activa, independiente del receptor. ▪ Mutaciones análogas se identifican en adenomas hipofisarios secretores de GH y en algunos tumores tiroideos (“oncogén gsp”). ▪ El estado no mosaico, con la mutación presente en el 100 % de las células, se presume letal para el embrión. Fuente: Weinstein et al., 1991; Schwindinger et al., 1992; Candeliere et al., 1995 6
• 7.
  F I SI O PATO LO G Í A Mecanismo: mosaicismo somático postcigótico Cigoto normal mutación postcigótica Distribución en mosaico (células mutadas y normales mezcladas) Hueso proporción variable de células mutadas Piel proporción variable de células mutadas Glándulas endocrinas proporción variable de células mutadas ▪ Solo los tejidos que contienen el clon mutado expresan las manifestaciones de la enfermedad; la extensión y gravedad dependen de qué tejidos y en qué proporción están afectados. ▪ El estado no mosaico —mutación presente en el 100 % de las células— se presume letal para el embrión (hipótesis de Happle, 1986). Fuente: Happle, 1986; Bianco et al., 1998 7
• 8.
  F I SI O PATO LO G Í A Vía de señalización: proteína Gsα y AMPc Receptor de membrana Gsα mutada (GNAS1) — activación constitutiva Adenilato ciclasa ↑ AMPc intracelular ↑↑ Proliferación celular y diferenciación anómala Displasia fibrosa ósea · manchas cutáneas café con leche Secreción hormonal autónoma Pubertad precoz · hipertiroidismo · exceso de GH · Cushing Fuente: Weinstein et al., 1991; Akintoye et al., 2002; Bianco et al., 2000 8
• 9.
  C UA DR O C L Í N I CO La tríada clínica clásica Displasia fibrosa poliostótica Compromiso óseo asimétrico, con tendencia a la deformidad y fractura patológica. Manchas café con leche Pigmentación cutánea de bordes irregulares (“costa de Maine”), suele respetar la línea media. Pubertad precoz periférica GnRH-independiente; la endocrinopatía más frecuente, sobre todo en niñas. 24 %presenta la tríada completa · 33 %presenta 2 signos · 40 %presenta solo 1 signo aislado Fuente: Lumbroso, Paris & Sultan, 2004 (n = 113 pacientes) 9
• 10.
  M A NI F E S TAC I O N E S Ó S EA S · D I S P L A S I A F I B R O SA P O L I O S TÓT I C A Compromiso esquelético (I) Distribución asimétrica Ningún hueso está exento; existe marcada tendencia a la asimetría y afectación unilateral. Cráneo y macizo facial El compromiso craneofacial puede ser llamativo y también asimétrico. Fractura y pseudoartrosis La fractura patológica o la deformidad ósea pueden ser la manifestación inicial; la pseudoartrosis es frecuente. Compresión de forámenes El tejido displásico puede comprimir los forámenes craneales y producir sordera o ceguera. Fuente: Viljoen et al., 1988; Nager et al., 1982, 1984 10
• 11.
  M A NI F E S TAC I O N E S Ó S EA S · CO M P L I C AC I O N E S Compromiso esquelético (II) ▪ Deformidad “en cayado de pastor” del fémur proximal: hallazgo radiológico característico de la displasia poliostótica. ▪ Osteomalacia hipofosfatémica (“raquitismo”) por pérdida renal de fosfato, en un mecanismo comparable al “raquitismo tumoral”. ▪ La afectación craneofacial severa (hiperostosis) plantea diagnóstico diferencial con entidades aisladas de hiperostosis craneal. ▪ La transformación maligna (osteosarcoma) es infrecuente; se ha descrito incluso sin antecedente de radioterapia previa. Fuente: Taconis, 1988; McArthur et al., 1979; Kaplan et al., 1988 11
• 12.
  M A NI F E S TAC I O N E S C U TÁ N EA S Manchas café con leche: dos patrones a diferenciar “Costa de Maine” Síndrome de McCune-Albright ▪ Bordes irregulares y dentados. ▪ Suelen respetar la línea media corporal. ▪ Localización típica: nuca y región paravertebral. “Costa de California” Neurofibromatosis tipo 1 ▪ Bordes lisos y regulares. ▪ Distribución más uniforme en el cuerpo. ▪ Se acompaña de efélides axilares y neurofibromas. Fuente: Lichtenstein & Jaffe, 1942; McKusick, 1988 12
• 13.
  M A NI F E S TAC I O N E S E N D O C R I N A S Pubertad precoz periférica ▪ Es la endocrinopatía más frecuente del síndrome; ocurre en más de la mitad de los casos femeninos. ▪ Puede manifestarse como sangrado vaginal desde los primeros meses de vida; es GnRH-independiente (periférica). ▪ También se ha descrito en varones: biopsias testiculares muestran espermatogénesis completa desde los 6 años de edad. ▪ A diferencia de la pubertad precoz central, no responde a los agonistas de GnRH. Fuente: Comite et al., 1984; Benedict, 1966; Giovannelli et al., 1978 13
• 14.
  F I SI O PATO LO G Í A E N D O C R I N A Pubertad precoz independiente de gonadotropinas Eje hipotálamo–hipófiso–gonadal: SUPRIMIDO Hipotálamo (GnRH ↓) Hipófisis (LH / FSH ↓) Gónada Activación gonadal: AUTÓNOMA (Gsα mutada) Producción autónoma de estrógenos / testosterona sin estímulo hipofisario Fuente: Feuillan et al., 1986, 1991; Laven et al., 2001, 2004 14
• 15.
  M A NI F E S TAC I O N E S E N D O C R I N A S Otras endocrinopatías asociadas Hipertiroidismo Bocio multinodular tóxico; segunda endocrinopatía más frecuente del síndrome. Gigantismo / acromegalia Exceso de GH, con o sin adenoma hipofisario visible; hiperprolactinemia asociada frecuente. Síndrome de Cushing Por hiperplasia adrenal nodular; puede presentarse desde el periodo neonatal o infantil temprano. Ginecomastia y otras Alteraciones gonadales autónomas adicionales, incluyendo macroorquidismo prepuberal. Fuente: Mastorakos et al., 1997; Akintoye et al., 2002; Kirk et al., 1999 15
• 16.
  E S PEC T RO C L Í N I CO Variabilidad y espectro fenotípico ▪ Las formas monostóticas aisladas y la displasia fibrosa “panostótica” (compromiso esquelético extremo) representan extremos del mismo espectro. ▪ Existen casos atípicos que cursan sin pigmentación cutánea evidente o sin lesiones óseas manifiestas. ▪ Un mismo defecto molecular — la mutación del codón Arg201 de GNAS1 — subyace a presentaciones monostóticas, precocidad aislada y a la tríada completa. ▪ La proporción de células mutadas (grado de mosaicismo) varía entre tejidos y explica gran parte de esta heterogeneidad. Fuente: Cole et al., 1983; Bianco et al., 2000; Malchoff et al., 1994 16
• 17.
  M A NI F E S TAC I O N E S A D I C I O N A L E S Otras manifestaciones sistémicas Pólipos gastrointestinales Hamartomatosos, gástricos y/o duodenales; en ocasiones con freckling perioral asociado. Siringomielia / Arnold-Chiari Asociadas a compromiso extenso de la base del cráneo en casos severos. Macroorquidismo prepuberal Por hiperfunción autónoma de células de Sertoli, sin virilización asociada. Carcinoma tiroideo Descrito en casos aislados, con mutación de GNAS1 confirmada en el tejido tumoral. Fuente: Zacharin et al., 2011; McKusick, 1988; Coutant et al., 2001; Collins et al., 2003 17
• 18.
  H E RE N C I A Y M O SA I C I S M O Patrón de herencia: la hipótesis de Happle ▪ No es un trastorno hereditario clásico: la inmensa mayoría de los casos son esporádicos, por mutación postcigótica. ▪ Happle (1986) propuso que se trata de un gen letal dominante que sobrevive únicamente en estado de mosaicismo somático. ▪ Gemelos monocigóticos discordantes apoyan esta hipótesis: solo el gemelo portador del mosaico expresa el síndrome. ▪ Los escasos casos “familiares” descritos probablemente reflejan mosaicismo gonadal, y no una herencia mendeliana verdadera. Fuente: Happle, 1986; Endo et al., 1991; Lemli, 1977 18
• 19.
  D I AGN Ó S T I CO D I F E R E N C I A L Dos entidades a no confundir con el MAS Neurofibromatosis tipo 1 ▪ Manchas café con leche “costa de California”, de bordes regulares. ▪ Efélides axilares/inguinales y neurofibromas cutáneos. ▪ Compromiso óseo generalmente menos extenso que en el MAS. Pseudohipoparatiroidismo 1A ▪ Nombre similar (osteodistrofia hereditaria de Albright), pero fisiopatología distinta: resistencia hormonal, no hiperfunción. ▪ Talla baja, braquidactilia, obesidad y calcificaciones subcutáneas. ▪ No cursa con la tríada clásica del síndrome de McCune- Albright. Fuente: Di George, 1975 19
• 20.
  D I AGN Ó S T I CO Enfoque diagnóstico: clínica y confirmación molecular ▪ El diagnóstico es fundamentalmente clínico: presencia de al menos 2 componentes de la tríada clásica. ▪ La confirmación molecular se realiza mediante la detección de la mutación de GNAS1 (codón Arg201) en el tejido afectado. ▪ La sensibilidad en sangre periférica es baja (≈43 %) por el mosaicismo; aumenta al analizar directamente el tejido lesional. ▪ Los estudios de imagen muestran, en el hueso afectado, el patrón radiográfico característico “en vidrio esmerilado”. Fuente: Lumbroso, Paris & Sultan, 2004 20
• 21.
  M A NE J O T E R A P É U T I CO Manejo terapéutico (I): displasia ósea Bifosfonatos intravenosos El pamidronato reduce el dolor óseo, sin evidencia radiográfica de relleno de las lesiones líticas. Manejo ortopédico Tratamiento de fracturas patológicas y deformidades progresivas, como el cayado de pastor femoral. Vigilancia de compresiones Seguimiento de complicaciones compresivas craneofaciales sobre la visión y la audición. Sin tratamiento curativo El objetivo del manejo es preventivo y sintomático, no existe terapia etiológica disponible. Fuente: Plotkin et al., 2003 21
• 22.
  M A NE J O T E R A P É U T I CO Manejo terapéutico (II): pubertad precoz y endocrinopatías ▪ Inhibidores de aromatasa para la pubertad precoz: testolactona (uso histórico), letrozol (eficacia parcial) y anastrozol (inefectivo en estudios controlados). ▪ Manejo específico de cada endocrinopatía asociada: antitiroideos, análogos de somatostatina o cirugía adrenal, según el caso. ▪ El objetivo es enlentecer la maduración ósea y controlar el hiperfuncionamiento glandular autónomo. ▪ La respuesta terapéutica es variable y con frecuencia parcial; requiere ajuste individualizado y seguimiento estrecho. Fuente: Feuillan et al., 1986, 2007; Mieszczak et al., 2008 22
• 23.
  S EG UI M I E N TO Seguimiento multidisciplinario Endocrinología Monitoreo de crecimiento, maduración ósea y función glandular a lo largo del tiempo. Ortopedia Seguimiento radiológico periódico y manejo de fracturas o deformidades progresivas. Oftalmología y ORL Vigilancia de la compresión de forámenes craneales sobre la visión y la audición. Gastroenterología y genética Tamizaje de pólipos digestivos y orientación genética cuando corresponda. Fuente: Akintoye et al., 2002; De Sanctis et al., 1999 23
• 24.
  CO N CLU S I O N E S Puntos clave 1 El síndrome de McCune-Albright es causado por una mutación somática postcigótica activadora del gen GNAS1, presente en mosaicismo. 2 Su expresión clínica constituye un espectro continuo: la tríada clásica completa está presente en solo ≈24 % de los casos. 3 El diagnóstico es principalmente clínico y se apoya en la confirmación molecular en tejido afectado. 4 El manejo es multidisciplinario y sintomático; a la fecha no existe una terapia curativa dirigida al defecto molecular. Fuente: Síntesis de McKusick V.A. et al., OMIM Entry #174800 24
• 25.
  R E FE R E N CI A S B I B L I O G R Á F I C A S Bibliografía seleccionada • Albright, F., Butler, A.M., Hampton, A.O., Smith, P. Syndrome characterized by osteitis fibrosa disseminata... N Engl J Med 216: 727-746, 1937. • Weinstein, L.S., Shenker, A., Gejman, P.V., et al. Activating mutations of the stimulatory G protein in the McCune-Albright syndrome. N Engl J Med 325: 1688-1695, 1991. • Schwindinger, W.F., Francomano, C.A., Levine, M.A. Identification of a mutation in the gene encoding the alpha subunit of Gs. Proc Natl Acad Sci 89: 5152-5156, 1992. • Happle, R. The McCune-Albright syndrome: a lethal gene surviving by mosaicism. Clin Genet 29: 321-324, 1986. • Lumbroso, S., Paris, F., Sultan, C. Activating Gs-alpha mutations: analysis of 113 patients with signs of MAS. J Clin Endocrinol Metab 89: 2107-2113, 2004. • Bianco, P., Kuznetsov, S.A., Riminucci, M., et al. Reproduction of human fibrous dysplasia of bone... J Clin Invest 101: 1737-1744, 1998. • Feuillan, P.P., Foster, C.M., Pescovitz, O.H., et al. Treatment of precocious puberty in MAS with testolactone. N Engl J Med 315: 1115-1119, 1986. • Plotkin, H., Rauch, F., Zeitlin, L., et al. Effect of pamidronate treatment in children with polyostotic fibrous dysplasia. J Clin Endocrinol Metab 88: 4569-4575, 2003. • Lichtenstein, L., Jaffe, H.L. Fibrous dysplasia of the bone. Arch Path 33: 777-816, 1942. • Di George, A.M. Albright syndrome: is it coming of age? (Editorial) J Pediatr 87: 1018-1020, 1975. • Zacharin, M., Bajpai, A., Chow, C.W., et al. Gastrointestinal polyps in McCune-Albright syndrome. J Med Genet 48: 458-461, 2011. • McKusick, V.A. et al. McCune-Albright Syndrome. OMIM Entry #174800. Online Mendelian Inheritance in Man. Actualizado 09/2022. Fuente: Lista completa de 71 referencias disponible en la entrada OMIM original 25